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Clasificación OMS de Inmunodeficiencias Primarias
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  • 1. INMUNODEFICIENCIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASPRIMARIAS Marcelo Castillo Navarrete, TM MsC (c)Marcelo Castillo Navarrete, TM MsC (c) Facultad de MedicinaFacultad de Medicina Dpto. Especialidades MédicasDpto. Especialidades Médicas Carrera Tecnología MédicaCarrera Tecnología Médica 26 de Mayo de 200526 de Mayo de 2005
  • 2. Clasificación OMS de InmunodeficienciasClasificación OMS de Inmunodeficiencias PrimariasPrimarias • Inmunodeficiencias CombinadasInmunodeficiencias Combinadas • Inmunodeficiencias predominantementeInmunodeficiencias predominantemente de Anticuerposde Anticuerpos • Inmunodeficiencias asociadas a otrosInmunodeficiencias asociadas a otros defectosdefectos • Deficiencias de ComplementoDeficiencias de Complemento • Deficiencias de función fagocíticaDeficiencias de función fagocítica • Otras Inmunodeficiencias primariasOtras Inmunodeficiencias primarias
  • 3. Aspectos Genéticos de lasAspectos Genéticos de las Inmunodeficiencias PrimariasInmunodeficiencias Primarias • La mayoría son de carácter recesivo.La mayoría son de carácter recesivo. – Ligados al cromosoma XLigados al cromosoma X – Ligados a cromosomas autosómicos.Ligados a cromosomas autosómicos. • Se puede detectar portadores de laSe puede detectar portadores de la enfermedadenfermedad • Se puede realizar el diagnóstico prenatalSe puede realizar el diagnóstico prenatal por biología molecular (DNA chips)por biología molecular (DNA chips)
  • 4. Defectos predominantemente de anticuerposDefectos predominantemente de anticuerpos
  • 5. Defectos predominantemente deDefectos predominantemente de anticuerposanticuerpos • Fueron las primeras en conocerseFueron las primeras en conocerse • Reducción o ausencia de uno o más isotipos oReducción o ausencia de uno o más isotipos o subclases de inmunoglobulinasubclases de inmunoglobulina • Bloqueo en la maduración de los linfocitos BBloqueo en la maduración de los linfocitos B • Respuesta defectuosa de los Linfocitos B a lasRespuesta defectuosa de los Linfocitos B a las señales de los linfocitos T.señales de los linfocitos T. • Clínicamente se presentan como enfermedadesClínicamente se presentan como enfermedades piógenas recurrentes.piógenas recurrentes.
  • 6. AgaAgammmaglobulinemia ligada al Sexomaglobulinemia ligada al Sexo (Aspectos Clínicos)(Aspectos Clínicos) • Representa el prototipo del déficit puroRepresenta el prototipo del déficit puro de células B.de células B. • Se hereda ligado al cromosoma XSe hereda ligado al cromosoma X • Los niños no presentan síntoma losLos niños no presentan síntoma los primeros 9 a 12 meses de vidaprimeros 9 a 12 meses de vida – Por IgG transplacentaria de la madrePor IgG transplacentaria de la madre – Leche MaternaLeche Materna
  • 7. AgaAgammmaglobulinemia ligada al Sexomaglobulinemia ligada al Sexo (Aspectos Clínicos)(Aspectos Clínicos) • Sufren de infeccionesSufren de infecciones piógenaspiógenas – Otitis mediaOtitis media – SinusitisSinusitis – ConjuntivitisConjuntivitis – NeumoníaNeumonía – PiodermitisPiodermitis • Patógenos más frecuentesPatógenos más frecuentes – Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae – Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus – Streptococcus pyogenesStreptococcus pyogenes ControladosControlados porpor AntibióticosAntibióticos Producen destrucciónProducen destrucción anatómicaanatómica
  • 8. AgaAgammmaglobulinemia ligada al Sexomaglobulinemia ligada al Sexo (Aspectos Clínicos)(Aspectos Clínicos) • Viremia persistenteViremia persistente • Adquirir poliomielitis paralítica (VacunaAdquirir poliomielitis paralítica (Vacuna con agente vivo)con agente vivo) • Afectados por Enterovirus yAfectados por Enterovirus y GiardiaGiardia lamblialamblia • Artritis (35 %) debido a micoplasmaArtritis (35 %) debido a micoplasma
  • 9. AgaAgammmaglobulinemia ligada al Sexomaglobulinemia ligada al Sexo (Aspectos de Laboratorio)(Aspectos de Laboratorio) • Cuantificación de Inmunoglobulinas <Cuantificación de Inmunoglobulinas < 100 mg/dl100 mg/dl • IgA secretora no detectableIgA secretora no detectable • Células B AusentesCélulas B Ausentes • Relación A/G aumentadaRelación A/G aumentada • Inmunidad celular Normal.Inmunidad celular Normal. • Patrón electroforético alteradoPatrón electroforético alterado
  • 10. AgaAgammmaglobulinemia ligada al Sexomaglobulinemia ligada al Sexo (Aspectos Moleculares)(Aspectos Moleculares) • Brazo Largo delBrazo Largo del Cromosoma X (q21.3 –Cromosoma X (q21.3 – 22)22) • Afecta al gen de laAfecta al gen de la tirosina quinasa (Btk) detirosina quinasa (Btk) de células B (maduracióncélulas B (maduración de las células B)de las células B) • Sería la señal para preBSería la señal para preB reordene sus cadenasreordene sus cadenas livianas una vez que hanlivianas una vez que han aparcido las pesadas.aparcido las pesadas.
  • 11. AgaAgammmaglobulinemia ligada al Sexomaglobulinemia ligada al Sexo (Aspectos Epidemiológico)(Aspectos Epidemiológico) • Las mujeres portadoras sonLas mujeres portadoras son inmunológicamente normalesinmunológicamente normales • Las células B con el gen Btk mutado noLas células B con el gen Btk mutado no maduranmaduran • Las células B con el gen activo maduranLas células B con el gen activo maduran
  • 12. Síndrome Hiper IgMSíndrome Hiper IgM • Se describió en 1961 en 2 varonesSe describió en 1961 en 2 varones • Similar a la agammaglobulinemiaSimilar a la agammaglobulinemia ligada a Xligada a X • 70% patrón hereditario recesivo ligado70% patrón hereditario recesivo ligado a Xa X • Se ha descrito en mujeres sin patrónSe ha descrito en mujeres sin patrón hereditario conocidohereditario conocido
  • 13. Síndrome Hiper IgMSíndrome Hiper IgM (Aspectos Clínicos)(Aspectos Clínicos) • Presentan infecciones piógenas recurrentes.Presentan infecciones piógenas recurrentes. • Infecciones oportunistas (Infecciones oportunistas (Pneumocistis carinii)Pneumocistis carinii) • Problemas autoinmune (neutropeniaProblemas autoinmune (neutropenia recurrente)recurrente) • Pacientes >20 añosPacientes >20 años – Mayor riesgo de cancerMayor riesgo de cancer • Tracto gastrointestinalTracto gastrointestinal • HígadoHígado • Vesícula.Vesícula.
  • 14. Síndrome Hiper IgMSíndrome Hiper IgM (Aspectos de Laboratorio)(Aspectos de Laboratorio) • IgM Muy elevadaIgM Muy elevada • IgG e IgA muy baja (< 150 mg/dl)IgG e IgA muy baja (< 150 mg/dl) • Recuento de Linfocitos B NormalRecuento de Linfocitos B Normal • Sólo se detecta IgM e IgD de MembranaSólo se detecta IgM e IgD de Membrana • Recuento de Linfocitos T NormalRecuento de Linfocitos T Normal – No expresan ligando CD40 (Interacción conNo expresan ligando CD40 (Interacción con LB y cambio de clase)LB y cambio de clase)
  • 15. Síndrome Hiper IgMSíndrome Hiper IgM (Aspectos de Moleculares y(Aspectos de Moleculares y epidemiológicos)epidemiológicos) • Ligado al brazo largo delLigado al brazo largo del cromosoma X (q26)cromosoma X (q26) • En 1993 se descubrieronEn 1993 se descubrieron mutaciones para elmutaciones para el CD40LCD40L • En 1997 la OMS laEn 1997 la OMS la considera unaconsidera una inmunodeficienciainmunodeficiencia combinadacombinada • Se puede realizarSe puede realizar diagnóstico prenataldiagnóstico prenatal
  • 16. Inmunodeficiencia Común VariableInmunodeficiencia Común Variable • Se usa para designar síndromes no bienSe usa para designar síndromes no bien definidos.definidos. • Formación defectuosa de anticuerpos.Formación defectuosa de anticuerpos. • Sin otros defectos humoralesSin otros defectos humorales • Patrón hereditario variadoPatrón hereditario variado
  • 17. Inmunodeficiencia Común VariableInmunodeficiencia Común Variable (Aspectos Clínicos)(Aspectos Clínicos) • Infeccions piógenas sinopulmonaresInfeccions piógenas sinopulmonares recurrentes.recurrentes. • Altamente susceptibles aAltamente susceptibles a – Giardia lambliaGiardia lamblia – Herpes simplexHerpes simplex – Herpes zosterHerpes zoster • Infecciones por patógenos inusualesInfecciones por patógenos inusuales – Pneumocistis cariniiPneumocistis carinii – MicobacteriasMicobacterias – HongosHongos – EnterovirusEnterovirus
  • 18. Inmunodeficiencia Común VariableInmunodeficiencia Común Variable (Aspectos Clínicos)(Aspectos Clínicos) • Cárcinoma gástrico 50 veces más frecuente.Cárcinoma gástrico 50 veces más frecuente. • Linfomas 300 veces más frecuente en mujeres que enLinfomas 300 veces más frecuente en mujeres que en hombres.hombres. • Linfoadenopatía y esplenomegaliaLinfoadenopatía y esplenomegalia • Hiperplasia nodular linfoide (tracto gastrointestinal)Hiperplasia nodular linfoide (tracto gastrointestinal) • Mala absorción (enf. Celiaca)Mala absorción (enf. Celiaca) • Desordenes autoinmunesDesordenes autoinmunes – Anemia perniciosaAnemia perniciosa – Anemia hemolíticaAnemia hemolítica – Neutropenia.Neutropenia. • Familiares presentan mayor incidenciaFamiliares presentan mayor incidencia – Déficit de IgADéficit de IgA – Enfermedades autoinmunesEnfermedades autoinmunes – Condiciones malignasCondiciones malignas
  • 19. Inmunodeficiencia Común VariableInmunodeficiencia Común Variable (Aspectos de Laboratorio)(Aspectos de Laboratorio) • Concentración de IgG disminuidaConcentración de IgG disminuida • IgA e IgM generalmente disminuidaIgA e IgM generalmente disminuida • Recuento de L. B puede estar reducidoRecuento de L. B puede estar reducido • 60% de los pacientes respuesta60% de los pacientes respuesta linfoproliferativa disminuida (activarlinfoproliferativa disminuida (activar TCR)TCR) • Se piensa en un defecto de transducciónSe piensa en un defecto de transducción de señales.de señales.
  • 20. Deficiencia de Isotipos deDeficiencia de Isotipos de InmunoglobulinasInmunoglobulinas • Déficit de IgA la más frecuenteDéficit de IgA la más frecuente – 1:700 en caucásicos1:700 en caucásicos – 1:18.500 japoneses1:18.500 japoneses – Parón hereditario variable (asociado a haplotipos deParón hereditario variable (asociado a haplotipos de HLA)HLA) – Pacientes normales o con infeccionesPacientes normales o con infecciones sinopulmonaressinopulmonares – IgA ausente o muy disminuída; IgG e IgM NormalIgA ausente o muy disminuída; IgG e IgM Normal – Se supone defecto en la diferecnciación de células B.Se supone defecto en la diferecnciación de células B. – Células T Normales.Células T Normales.
  • 21. Deficiencia Selectiva de Subclases deDeficiencia Selectiva de Subclases de InmunoglobulinasInmunoglobulinas • IgG Total normal,IgG Total normal, • Alguna subclase de IgG disminuidaAlguna subclase de IgG disminuida • Puede asociarse a niveles bajos de IgAPuede asociarse a niveles bajos de IgA • Déficit de IgG3 más común en adultoDéficit de IgG3 más común en adulto • Déficit de IgG2 en niños.Déficit de IgG2 en niños.
  • 22. Defectos Primarios de Células TDefectos Primarios de Células T • Infecciones porInfecciones por – HongosHongos – VirusVirus – Bacterias intracelularesBacterias intracelulares – ProtozoosProtozoos • Diagnóstico porDiagnóstico por – Disminución de linfocitos T periféricosDisminución de linfocitos T periféricos – Respuesta proinflamatoria anormalRespuesta proinflamatoria anormal (fitohematoaglutinina)(fitohematoaglutinina) – Hipersensibilidad cutánea retardada (PPD,Hipersensibilidad cutánea retardada (PPD, Cándida) negativasCándida) negativas
  • 23. Síndrome de DiGeorgeSíndrome de DiGeorge • Desarrollo embriogénico defectuoso del 3° y 4° arcosDesarrollo embriogénico defectuoso del 3° y 4° arcos faríngeosfaríngeos – Timo y paratiroides (6 – 8 semana)Timo y paratiroides (6 – 8 semana) – Arco aórtico y porciones de labios y orejas (12 semana)Arco aórtico y porciones de labios y orejas (12 semana) • Delecciones en el Cromosoma 22q11 (CATCH-22)Delecciones en el Cromosoma 22q11 (CATCH-22) – CardiacasCardiacas – Facie anormal (dismórfica con micrognatia)Facie anormal (dismórfica con micrognatia) – Hipoplasia o aplasia tímicaHipoplasia o aplasia tímica – Paladar Hendido (Cleft)Paladar Hendido (Cleft) – Hipocalcemia (ausencia de paratiroides)Hipocalcemia (ausencia de paratiroides) • Se le asociado el consumo de alcohol y la diabetesSe le asociado el consumo de alcohol y la diabetes maternamaterna
  • 24. Síndrome de DiGeorgeSíndrome de DiGeorge • Tetanía y/o falla cardíaca neonatalTetanía y/o falla cardíaca neonatal • 20% recuento o función de Linfocitos T20% recuento o función de Linfocitos T disminuidadisminuida • Los niños que sobreviven pueden adquirirLos niños que sobreviven pueden adquirir células T funcionales.células T funcionales. – Presencia de tejido tímicoPresencia de tejido tímico – Sitio extratímico (anatómicamente noSitio extratímico (anatómicamente no identificadoidentificado
  • 25. Síndrome de DiGeorgeSíndrome de DiGeorge
  • 26. Defectos de Activación y Función deDefectos de Activación y Función de Células TCélulas T • Se comenzaron a detectar a fines de los 80Se comenzaron a detectar a fines de los 80 • Linfocitos T fenotípicamente normalesLinfocitos T fenotípicamente normales • Incapaces de proliferar o producirIncapaces de proliferar o producir citoquinascitoquinas – MitógenosMitógenos – AntígenosAntígenos – Otras señales de activación del TCR.Otras señales de activación del TCR.
  • 27. Defectos de Activación y Función deDefectos de Activación y Función de Células TCélulas T • Expresión defectuosa del complejoExpresión defectuosa del complejo TCR/CD3TCR/CD3 – Deficiencia selectiva de CD3Deficiencia selectiva de CD3 γγ.. – Mutación en gen CD3Mutación en gen CD3 • Síntesis anormal de CD3Síntesis anormal de CD3 • Transducción defectuosa de señales intracelularesTransducción defectuosa de señales intracelulares • Síntomatología clínica similar aSíntomatología clínica similar a – déficit de células Tdéficit de células T – Déficit de células T y B combindasDéficit de células T y B combindas – Menos severasMenos severas
  • 28. Defectos Combinados de Células T y BDefectos Combinados de Células T y B
  • 29. Defectos Combinados de Células T y BDefectos Combinados de Células T y B • Defectos tanto en células B y TDefectos tanto en células B y T • Infecciones severas (potencialmente fatales)Infecciones severas (potencialmente fatales) • Graves anormalidades de la inmunidad mediada porGraves anormalidades de la inmunidad mediada por célulascélulas • Deficiencia de anticuerposDeficiencia de anticuerpos • Linfopenia (a expensas de linfocitos T)Linfopenia (a expensas de linfocitos T) • Retardo en el crecimientoRetardo en el crecimiento • Infeciones persistentesInfeciones persistentes – CándidaCándida – CitomegalovirusCitomegalovirus – Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii • Descartar VIHDescartar VIH • Transplante de médula óseaTransplante de médula ósea
  • 30. Inmunodeficiencia Combinada SeveraInmunodeficiencia Combinada Severa • Primera vez descrita en 1950 en SuizaPrimera vez descrita en 1950 en Suiza • TransmisiónTransmisión – Ligada a X (50 – 60 %)Ligada a X (50 – 60 %) – Autosómica recesivaAutosómica recesiva
  • 31. Inmunodeficiencia Combinada SeveraInmunodeficiencia Combinada Severa • Primera vez descrita en 1950 en SuizaPrimera vez descrita en 1950 en Suiza • TransmisiónTransmisión – Ligada a X (50 – 60 %) (Xq13)Ligada a X (50 – 60 %) (Xq13) • Mutación de la cadenaMutación de la cadena γγ del receptor de IL-2, IL-4, IL-7,del receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-11 y IL-15IL-11 y IL-15 • No pueden ser estimuladosNo pueden ser estimulados – Diferenciación de células TDiferenciación de células T – Fases tardías del desarrollo de células BFases tardías del desarrollo de células B
  • 32. Inmunodeficiencia Combinada SeveraInmunodeficiencia Combinada Severa
  • 33. Inmunodeficiencia Combinada SeveraInmunodeficiencia Combinada Severa • Primera vez descrita en 1950 en SuizaPrimera vez descrita en 1950 en Suiza • TransmisiónTransmisión – Autosómica recesivaAutosómica recesiva • Déficit de ADA (50 % de casos)Déficit de ADA (50 % de casos) – Mutaciones y delecciones en el cromosma 20q13Mutaciones y delecciones en el cromosma 20q13 – Acumulación de metabolitos tóxicos (bloquean síntesis deAcumulación de metabolitos tóxicos (bloquean síntesis de ADN) de las vías de las purinas (desoxiadenosintrifosfato) yADN) de las vías de las purinas (desoxiadenosintrifosfato) y de la metilación (S-adenosil-homocisteína)de la metilación (S-adenosil-homocisteína) – Defectos en función de Linfocitos T y BDefectos en función de Linfocitos T y B • Déficit de PNPDéficit de PNP – Localizado en el cromosoma 14q13.1Localizado en el cromosoma 14q13.1 – Acumulación de D-GTP (afecta principalmente a L.T)Acumulación de D-GTP (afecta principalmente a L.T)
  • 34. Inmunodeficiencia Combinada SeveraInmunodeficiencia Combinada Severa
  • 35. Inmunodefciencias Asociadas a OtrosInmunodefciencias Asociadas a Otros DefectosDefectos • Síndrome de Wiskott-AldrichSíndrome de Wiskott-Aldrich – Ligada al cromosoma X (p11.23 = gen WASP)Ligada al cromosoma X (p11.23 = gen WASP) – EccemaEccema – Trombocitopenia y plaquetas pequeñasTrombocitopenia y plaquetas pequeñas – Suceptibilidad a infecciones bacterianasSuceptibilidad a infecciones bacterianas – Respuesta proliferativa de L.T ausente o disminuidaRespuesta proliferativa de L.T ausente o disminuida – Déficit de produción de inmunoglobulinas frente aDéficit de produción de inmunoglobulinas frente a antígenos polisacáridosantígenos polisacáridos
  • 36. Síndrome de Wiskott-AldrichSíndrome de Wiskott-Aldrich
  • 37. Inmunodefciencias Asociadas a OtrosInmunodefciencias Asociadas a Otros DefectosDefectos • Ataxia telangiectasiaAtaxia telangiectasia – Autosómico recesivo (afecta varios loscis deIgs yAutosómico recesivo (afecta varios loscis deIgs y TCR)TCR) – Ataxia cerebralAtaxia cerebral – Telangectasias (lóbulos de la oreja y conjuntiva)Telangectasias (lóbulos de la oreja y conjuntiva) – Infecciones sinopulmonares recurrentesInfecciones sinopulmonares recurrentes – Alta incidencia de tumoresAlta incidencia de tumores – Alfa-fetoproteína elevadaAlfa-fetoproteína elevada – Alteraciones variablesAlteraciones variables • Disminución de IgsDisminución de Igs • Respuesta a anticuerpos específicos deficientesRespuesta a anticuerpos específicos deficientes • LT disminuidoLT disminuido
  • 38. Ataxia TelangiectasiaAtaxia Telangiectasia
  • 39. Deficiencia del ComplementoDeficiencia del Complemento • Se han decrito deficiencias de todos losSe han decrito deficiencias de todos los componentes del complementocomponentes del complemento • Autosómicos recesivosAutosómicos recesivos • Heterocigotos presentan la mitad del nivelHeterocigotos presentan la mitad del nivel normal del componentenormal del componente • Deficiencia de C1, C4 o C2Deficiencia de C1, C4 o C2 – enfermedades autoinmunesenfermedades autoinmunes – Complejos inmunesComplejos inmunes • Deficiencia de C3 Infecciones recurrentes porDeficiencia de C3 Infecciones recurrentes por bacterias Gram (-) y (+)bacterias Gram (-) y (+)
  • 40. GRANULOCITOS, FAGOCITOSIS Y ESTRESS OXIDATIVO: Evaluación por Citometría de Flujo. Marcelo Castillo N. MsC (c) Juan Luis Castillo MsC Centro de Diagnóstico Onco-inmunológicoLtda. Laboratorio de Citometría de Flujo Hospital del Trabajador, Concepción, Chile. www.oncoinmun.co.cl
  • 41. INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVAINFLAMACION
  • 42. SISTEMA INMUNE INFLAMACION FAGOCITOSIS
  • 43. Hematopoiesis PLURIPOTENT STEM CELL COMMITTED PROGENITOR CELL RECOGNIZABLE BONE MARROW PRECURSOR CELL MATURE BLOOD CELL myeloblast monoblast pronormoblast red cell neutrophil monocyte basophil platelet CFU-Baso CFU-Eos CFU-GM BFU-E/CFU-E eosinophil pre-T pre-B myeloid progenitor cell lymphoid progenitor cell lymphoblast lymphoblast T-cell B-cell & plasma cell MIXED PROGENITOR CELL CFU-Meg megakaryocyte pluripotent stem cell
  • 44. M.C.N.M.C.N.
  • 45. M.C.N.M.C.N.
  • 46. COMPONENTES PRINCIPALES DE LOS GRANULOS PRIMARIOS DE LOS NEUTROFILOS •Agentes microbicidas (lisosima, mieloperoxidasa, defensina, proteínas catiónicas, agente microbicida permeabilizante) • Proteasas (elastasa, catepsina G, otras) • Hidrolasas Acidas (N-acetilglucuronidasa, catepsina B y D, β- glucuronidasa, β-glicerofosfatasa) • Otras (enzima generadora de kininas, factor inactivador de C5a)
  • 47. •SECUNDARIOS •Agentes microbicidas (Lisosima) •Proteasas (Colagenasa) •Otras (Lactoferrina, proteína ligante de vitamina B12, activador del plasminógeno, citocromo b558, complejo CD11/CD18, receptor fMLP, histaminasa, receptor de C3bi) COMPONENTES PRINCIPALES DE LOS GRANULOS SECUNDARIOS Y TERCIARIOSDE LOS NEUTROFILOS •TERCIARIOS •Proteasas (gelatinasa)
  • 48. Fisiología de la Fagocitosis • Proteínas de fase aguda • Migración leucocitaria • Proceso fagocítico
  • 49. Fisiología de la Fagocitosis • Proteínas de fase aguda. – Actúan • Como factores quimiotácticos • Algunos como opsoninas (factores del complemento) • Uno de los mas útiles por su aumento considerable es la proteína C reactiva (CPR) • Actúa como opsonina mediando la fagocitosis en monocitos, • Activa la vía clásica de complemento a través del C3, • Activa la actividad tumoricida de macrófagos, • Protege contra las proteínas de shock séptico y • Aumenta la producción de citoquinas por monocitos. Journal of Leukocyte Biology, vol 67 Abril 2000
  • 50. PROTEINA C REACTIVA COMPLEMENTO OPSONIZACION Ca2+
  • 51. Fisiología de la Fagocitosis • Migración leucocitaria • Adhesión Leuco-endotelial • Migración Tisular • Quimiotaxis Intra-vascular • Migración Tisular
  • 52. Fisiología de la Fagocitosis • Proceso Fagocítico • Reconocimiento Receptor-Opsonina • Formación de Fagosoma – Liberación de gránulos Primarios • Mecanismo No Oxidativo – Enzimas Líticas • Mecanismo Oxidativo – Estallido Respiratorio – Formación de Haluros
  • 53. Fisiología de la Fagocitosis • La NADPH Oxidasa, es un sistema multicomponente de membrana • Contiene dos subunidades en la membrana, – gp91phox, – p22phox. Seminars in Hematology, Vol 34, 1997
  • 54. Fisiología de la Fagocitosis • Para la actividad de la NADPH oxidasa es necesario componentes citoplasmáticos imprescindibles – p47 phox, – p67 phox – p21 rac • Se ha descrito un cuarto componente citoplasmático la p40 phox – Debe estar fosforilada (por PKC) – Sería fundamental en el proceso de translocación de los componentes citosólicos hacia la membrana M.C.N.Journal of Leukocyte Biology, vol 66 Nov 1999
  • 55. Σ1O2 ∆1O2 O2 O2 - H2O2 OH• H2O L-Argininina Xantina NO• ONOO- HNO3 NO2• NO3 - OH• GSH GSSG NADP NADPH HOCl Glutation Peroxidasa Glutation Reductasa NOS H+ -H + XO NADPH OXidasa Superoxido Dismutasa M PO + H aluro e- e- e- e- Fe2+ Fe3+ Catalasa REDUCCION DEL OXIGENO VIA NADPH OXIDASA Phagocyte function, 1998, Wiley-Liss
  • 56. Σ1O2 ∆1O2 O2 O2 - H2O2 OH• H2O L-Argininina Xantina NO• ONOO- HNO3 NO2• NO3 - OH• GSH GSSG NADP NADPH HOCl Glutation Peroxidasa Glutation Reductasa NOS H+ -H + XO NADPH OXidasa Superoxido Dismutasa M PO + H aluro e- e- e- e- Fe2+ Fe3+ Catalasa REDUCCION DEL OXIGENO VIA NADPH OXIDASA Phagocyte function, 1998, Wiley-Liss
  • 57. Disfunción Fagocítica • Extrínsecas • Intrínsecas - primarias - secundarias
  • 58. Disfunción Fagocítica • Extrínseca • Opsonización defectuosa – Deficiencias anticuerpos – Deficiencias complemento • Supresión fagocítica – Medicamentosa – Autoanticuerpos • Quimiotaxis alterada – Deficiencia complemento
  • 59. Disfunción Fagocítica • Intrínsecas primarias – Enfermedad Granulomatosa crónica – Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-P deshidrogenasa) – Defecto de adhesión Leucocitaria tipo-1 (LAD-1) – Defecto de adhesión Leucocitaria tipo-2 (LAD-2) – Síndrome Chédiak-Higashi – Deficiencia de Mieloperoxidasa – Síndrome Hiper-IgE (síndrome de Job) – Síndrome de Shachman – Síndrome de Periodontitis recurrente – Deficiencia de Tapsina – Otros
  • 60. Disfunción Fagocítica • Intrínsecas secundarias – Alteración Quimioquinésica • Diabetes Mellitus • Malnutrición • Quemaduras (>15%) • Prematuros • Esplenectomizados • Otros
  • 61. Disfunción Fagocítica Post Trauma • En una primera etapa se produce una respuesta hiperinmune, que incluye – Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), – Síndrome de disfunción multiorgánica, – Que puede conllevar a una falla multiorgánica. Phagocyte Function, 1998,Wiley-Liss
  • 62. Disfunción Fagocítica Post Trauma • Durante este proceso se liberan – Sustancias como IL-4 que produce un aumento de respuesta tipo Th2 y – PGE2, que produce un decrecimiento en la producción de GM-CSF • Esta disminución de GM-CSF, se acompaña de – Alteraciones en las capacidades funcionales de los neutrófilos, • Incluyendo disminución en la respuesta fagocítica y • Estallido respiratorio Phagocyte Function, 1998, Wiley-Liss
  • 63. Disfunción Fagocítica Post Trauma • Por otra parte los neutrófilos inmaduros de la médula ósea – Permanecen por más días en ella sin diferenciarse normalmente, – Observación obtenida debido a que presentan una marcada disminución en la expresión de CD11b. Phagocyte Function, 1998, Wiley-Liss
  • 64. Disfunción Fagocítica Post Trauma • Todo esto conlleva – Un incremento en la tasa de infecciones en estos pacientes. – Lo que sugeriría que el GM-CSF y el G-CSF podrían ser utilizados para restablecer los mecanismos defensivos del paciente, especialmente en neutrófilos a un nivel normal. Phagocyte Function, 1998, Wiley-Liss
  • 65. M.C.N. - O.V.R.
  • 66. Medición de Fagocitosis • Permite determinar la capacidad de las células fagocíticas de responder frente a sustancias opsonizadas •Se requiere •Partícula opsonizada (beads con c3b), o bien •Bacterias opsonizadas (anticuerpos) •Además esta partícula o bacteria debe encontrarse marcada
  • 67. Medición de pH Intracelular • Las células activas mantienen el pH intracelular dentro de un rango estrecho. • Se presentan cambios en procesos biológicos importantes •División celular, •Respuesta a señales extracelulares Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 68. Medición de pH Intracelular •Requiere láser de Argón 488 nm. •Marcadores más utilizados: •SemiNaphthoRhodaFluor acetoxymethyl ester (SNARF-1) •2’,7’-bis(2-carboxyethil)-5-(and -6)- carboxyfluorescein acetoxymethyl ester (BCECF) Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 69. Opsono-Fagocitosis •Permite determinar la capacidad de un anticuerpo de actuar como opsonina •La partícula a fagocitar debe estar marcada con un fluorocromo •Tiene utilidad al evaluar la calidad de los anticuerpos producidos contra un antígeno •Permite evaluar la calidad de los anticuerpos producidos post vacunación
  • 70. Metabolismo Oxidativo •Permite determinar •El grado de activación celular, y •Si responden a la estimulación. • Los principales marcadores son: •Diclorofluoresceina diacetato (DCFH-DA) •Didrorodamina 123 (DHR 123) •Hidrohetidina •Acido Parinárico •Monobromobimano Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 71. Indicadores Fluorescentes de la Oxidación Intracelular • DICLOROFLUORESCEINA DIACETATO (DCFH-DA) • Se ha usado en la medición de H2O2 • Atraviesa libremente por la membrana celular (esterificada) • En el citoplasma es deacetilada a diclorofluoresceína (DCFH) no fluorescente • La DCFH es convertida a diclorofluoresceína fluorescente por oxidantes intracelulares • Tiende a salir de la célula y presenta menor sensibilidad que la DHR 123 • Requiere láser de argón (488 nm), emite a 520 nm Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 72. •DIHIDRORODAMINA 123 •Es la prueba más usada para la medición de H2O2 • DHR 123 es oxidada directamente a rodamina 123, fluorescente • Entra a la célula libremente y se oxida a rodamina 123, localizándose en la mitocondria • La rodamina 123 permanece esencialmente dentro de la célula • Mejor sensibilidad que la DCFH-DA (3 a 10 veces) • Requerimientos similares a la DCFH-DA Indicadores Fluorescentes de la Oxidación Intracelular Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 73. • HIDROETIDINA • Se ha propuesto para la medición del O2- • Ingresa libremente a la célula y es deshidrogenado a bromuro de etidio. • La ventaja es que distingue del O2- y el H2O2 • Emite fluorescencia a 600 nm. y requiere láser argón. Indicadores Fluorescentes de la Oxidación Intracelular Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 74. •ACIDO PARINARICO •Es un ácido graso fluorescente. • Pierde su fluorescencia, cuando 4 dobles enlaces conjugados son blanco de la peroxidación de lípidos • Su excitación es a 325 nm., por lo que se requiere espectrofluorometría o citómetros de flujo con láser de cadmio- helio (rango UV). Indicadores Fluorescentes de la Oxidación Intracelular Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 75. • MONOBROMOBIMANO •Puede usarse para medir niveles de glutation reducido. •Aún no se ha sido completamente aceptada por el alto background que presenta la técnica. •Su excitación es 325 nm., por lo que se requiere de espectrofluorometría o citómetros de flujo con láser de cadmio-helio. Indicadores Fluorescentes de la Oxidación Intracelular Current Protocols in Cytometry, 1998
  • 76. DCFH-DA DCFH DCFDCF Fluorescent Hydrolysis Oxidation 2’,7’-dichlorofluorescin 2’,7’-dichlorofluorescin diacetate 2’,7’-dichlorofluorescein Cellular Esterases H2O2 DCFH-DA DCFH-DADCFH-DA DCFHDCFH DCF H OH O2 22 2 Lymphocytes Monocytes Neutrophils log FITC Fluorescence .1 1000100101 0 20 40 60 counts PMA-stimulated PMNControl 80
  • 77. CYTOMETRY (CCC), 18(3):147-155, 1994 ESTALLIDO REPIRATORIO Citometría de Flujo Autofluorescencia celular (no estimul.) Patológico Estimulado: E.G.C. lig.-X Fisiológico Estimulado Patológico Estimulado: E.G.C. Autosm.Patológico Estimulado: E.G.C. Autosm. NúmerodeEventos 101 Canales 104103 102 100
  • 78. •Adulto normal •No estimulado : •Estimulado con PMA : 25.86 % 76.98 % Estallido respiratorio en Granulocitos No estimulado Estimulado
  • 79. • Paciente sexo femenino • 8 años • Infecciones dérmicas recurrentes por S. aureus • Granulomas fríos en cara y piernas • Déficit parcial de IgA Inicio de terapia antibiótica con claritromicina 250 mg/12 horas por 30 días Estallido Respiratorio en Granulocitos
  • 80. Mujer, 37 años Mastitis crónica por Stenotrophomona maltophilia Escala log de calidad de vida: 5 29 Enero 2004 Granulocitos Monocitos No estimulado 29.55 % 71.32 % Estimulado 50.25 % 77.32 % 3 meses con: Bion 3 (1/día), Imuran (50 mg/día), rofecoxib (25 mg(día)
  • 81. 17 de junio 2004 Granulocitos Monocitos No estimulado 42.59 % 81.03 % Estimulado 62.39 % 96.27 % Escala log de calidad de vida: 10 07 de Octubre 2004 Granulocitos Monocitos No estimulado 21.18 % 38.07 % Estimulado 80.89 % 86.12 %
  • 82. GRANULOCITOS, FAGOCITOSIS Y ESTRESS OXIDATIVO: Evaluación por Citometría de Flujo. • Neutrófilos • Fisiología de la Fagocitosis: • Proteínas de Fase Aguda • Migración Leucocitaria • Proceso Fagocítico • Disfunción Fagocítica extrínseca e intrínseca • Evaluación de: • Fagocitosis • pH intracelular • Opsono fagocitosis • Metabolismo oxidativo • Estallido respiratorio: • Casos clínicos
  • 83. GRANULOCITOS, FAGOCITOSIS Y ESTRESS OXIDATIVO: Evaluación por Citometría de Flujo. Marcelo Castillo N. MsC (c) Juan Luis Castillo MsC Centro de Diagnóstico Onco-inmunológicoLtda. Laboratorio de Citometría de Flujo Hospital del Trabajador, Concepción, Chile. www.oncoinmun.co.cl
  • 84. INMUNODEFICIENCIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASPRIMARIAS Marcelo Castillo Navarrete, TM MsC (c)Marcelo Castillo Navarrete, TM MsC (c) Facultad de MedicinaFacultad de Medicina Dpto. Especialidades MédicasDpto. Especialidades Médicas Carrera Tecnología MédicaCarrera Tecnología Médica 26 de Mayo de 200526 de Mayo de 2005

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