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Pain Management current concepts - Updated May 2010

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  • 03/06/10
  • INFLAMACION y DOLOR : principal causa de consulta médica. ENFERMEDADES REUMATICAS: 2a causa de incapacidad total por enfermedades crónicas En diferentes grados el DOLOR y la INFLAMACIÓN también están presentes en otras lesiones músculo esqueléticas (traumáticas / quirúrgicas). Tratamiento actual es INSATISFACTORIO por falta de EFICACIA y/o TOLERABILIDAD.
  • Celebrex (Celecoxib): Vida media de 11,2 horas. Dosis de 100 a 200 mg / dia o Bid. Comienzo de la accion en 1 hora. Teratogenico. Metabolismo P 450. Quimicamente es una sulfonamida. Dosis equivalentes Vioxx Vs Celebra: 12.5 mg Vs 200. Dosis equipotentes 25 mg Vs 200 mg/bid. el acetaminofen, que a pesar de tener propiedades analgesicas y antipireticas similares a la de la aspirina no tiene propiedades antiinflamatorias importantes por lo que actualmente no se le considera como un AINE.
  • Porque el dolor
  • La mayoría de los estudios sobre eficacia no han demostrado mayores diferencias entre los AINES. Sin embargo se han notado diferencias substanciales en la eficacia en pacientes individuales ocasionando un exceso de pruebas y errores por parte de los medicos. Si un pte no responde a un AINE administrado a la maxima dosis recomendada, debera ser suspendido e intentarlo nuevamente con otro.
  • 1936: MYOCHRYSINE (sales de oro) para el tratamiento de la Artritis Reumatoide. 1949: MSD desarrolla el primer corticoesteroide ( CORTONE ). 1952: Desarrollo de HYDROCORTONE , un sucesor más potente de Cortone. 1958: DECADRON (dexametasona). 1965: INDOCIN (indometacina), el más potente antiinflamatorio no esteroide. 1978: CLINORIL (sulindac) nuevo AINE con menos efectros colaterales. 1982: DOLOBID (diflunisal) nuevo AINE. 1992: Inicia el desarrollo de los COXIBS. 1998: Lanzamiento de VIOXX , el primer inhibidor específico de la COX-2. 2002: Lanzamiento de ARCOXIA , nueva generación de Coxibs con eficacia superior a AINEs.
  • Modelos de analgesia aguda 120 mg una vez al día y dosis única. Incluyeron hombres y mujeres mayores de 16 y 18 años, potextracción de 2 o más terceros molares. DOLOR MODERADO A SEVERO. Estudios de rango de dosis: 120 mg. Comparado contra placebo e Ibuprofeno 400 mg. N= 398 pacientes.
  • Protocol 039, estudio fase III, Dolor dental POP, Arcoxia 120 mg,Naproxeno 550 mg acetaminofen-codeína 600/60. N= 201 pacientes. CONCLUSION: Efecto similar con naproxeno en las primeras 8 horas y superior al acetaminofén/codeina. Arcoxia superior a placebo en todas las mediciones de analgesia, incluyendo el efecto general, inicio, pico, duración y efecto analgésico. El efecto de Arcoxia se extendio por 24 horas.
  • Éstudios fase III, Dolor POP de remplazo de rodilla y de cadera. Dos fases: I dolor primeras 24 horas y Fase II: días 2 a 7 días. Protocolo 038: n 264 paciente frente a naproxeno 1 gm. CONCLUSION: Eficacia similar al naproxeno en el efecto del primer día. EN fase II (días 2 a 7): Mayor eficacia analgésica frente al naproxeno, menor analgesia complementaria y mejor desempeño en la evaluación global del dolor realizada por el paciente. Estudio fase III, protocolo 059. Arcoxia 120 frente a naproxeno 1 gm. N= 228 pacientes. Fase 1 del estudio (24 horas). Fase II del estudio (2 a 7 día). CONCLUSION: Arcoxia 120 tuvo un efecto general, incluyendo el inicio, pico y duración del efecto analgésico superior al placebo. Similar a 1 gm de naproxen. En estudios post-artroscopia subacromial, 30 pacientes recibieron anestesia general. La mitad de los pacientes recibieron Arcoxia 120 mg. El grupo con arcoxia tuvo puntajes mejores en la VAS, requirieron menor rescate postoperatorio con fentanyl, menor requerimiento de acetaminofen mas codeina en el día posterior a la artroscopia.
  • Protocolo 055, fase III, N=225 pacientes. COCNLUSIONES: Arcoxia 120 superior a placebo en todas la mediciones de analgesia, incluyendo el efecto analgésico generalinicio, pico y duración del efecto analgésico. Al compara con oxicodona/acetaminofén, Arcoxia tiene un efecto superior y mayor duración del efecto.
  • Estudio 057: Estudio fase III, N= 320 pacientes. CONCLUSIONES: Arcoxia 120 efecto general superior a oxicodona/acetaminofén 10/650 Mayor duración del efecto, efecto analgésico pico similar, efecto analgésico superior.
  • Absorción completa independiente de alimentos u otros medicamentos (antiácidos, prednisona, etc.). Una comida alta en grasas, reduce la velocidad sin afectar el grado de absorción. En las pruebas clínicas se administró independiente de los alimentos. La concentración plasmática es proporcional a la dosis y es máxima en 1 hora en adultos cuando se administra en ayunas. Cinética lineal. Tmax muy temprana (~1 hora) con Cmax elevada Vida media de eliminación de 22 horas Farmacocinética similar: Hombres vs. mujeres Ancianos vs. jóvenes
  • Metabolismo compartido entre varias sub-familias de CYP. No depende de una sola como otros medicamentos. Unión a proteínas 91.9%
  • Warfarina: Aumenta 13% el tiempo de protrombina. Rifampicina: Disminuyo 65% C de Arcoxia. Metotrexate: ↑ 28% C (dosis > 120 mg de Arcoxia). IECAS: AINES disminuyen efecto antihipertensivo. Litio: AINES aumentan los niveles plasmáticos de Litio. Anticonceptivos orales: Arcoxia 120 mg aumentó los niveles de etinilestradiol de 37% al 60% posiblemente al inhibirir con una enzima sulfotransferasa comprometida en la sulfatación de los estrogenos (sangrados vaginales, turgencia mamaria), en preparados con más de 35 mcg de EE y 0.5 a 1 mg de norethindrona. Al pensarse en una terapia de remplazo hormonal, debe tenerse en cuenta este incremento de la concentración estrogénica.
  • Estos efectos secundarios son del programa general (no Medal): Otros efectos secundarios son sabor metálico y aftas bucales, infección de vías urinarias,, cuadro similar a la gripe(0.9-2.2%), pirosis (0.3-5.8%), dispepsia (1.7-4.8%), malestar epigástrico (1.3-5.9%, bronquitis, mareo(1.2-2.4%), astenia/fatiga (0.9-1.9%), rash (0.9-2.2%), dolor de espalda (0.6-2%), tos, dolor abdominal (1.3-3%), faringitis y edema de MMIIs (1.3-3.1%). Estreñimiento (0.3-2.4%). Descontinuaron Tx por evento adverso: 4.1% placebo, Etoricoxib 60 mg 6.5%, 90 mg 4.8%, 120 mg 5.8%, Naproxeno 1 gm 7.5%Ibuprofeno 2400 mg 8.5%. EA Postcomercialización: Se ha encontrado: T. Stma Inmunológico:hipersensibilidad, anafilaxia. T Siquiátricos: ansiedad, insomnio, confusión, alucinaciones. T Stma. Nervioso: disgeusia, somnolencia. T. Cardíacos: ICC, palpitaciones. T. Vasculares: Crisis Hipertensiva. T. Respiratorios: Broncoespasmo. T. Gastrointestinales: Dolor abdominal, úlceras orales, úlcera péptica incluyendo perforación y sangrado (pp/ancianos), vómitos, diarrea. T. Hepatobiliar: hepatitis. T. Piel y tejido subcutáneo: angioedema, prurito, rash, S. Stevens-Johnson, Urticaria. T Renales y Urinarios: Nefropatía, incluye insuficiencia renal reversible con el retiro.
  • Estos efectos secundarios son del programa general (no Medal): Otros efectos secundarios son sabor metálico y aftas bucales, infección de vías urinarias,, cuadro similar a la gripe(0.9-2.2%), pirosis (0.3-5.8%), dispepsia (1.7-4.8%), malestar epigástrico (1.3-5.9%, bronquitis, mareo(1.2-2.4%), astenia/fatiga (0.9-1.9%), rash (0.9-2.2%), dolor de espalda (0.6-2%), tos, dolor abdominal (1.3-3%), faringitis y edema de MMIIs (1.3-3.1%). Estreñimiento (0.3-2.4%). Descontinuaron Tx por evento adverso: 4.1% placebo, Etoricoxib 60 mg 6.5%, 90 mg 4.8%, 120 mg 5.8%, Naproxeno 1 gm 7.5%Ibuprofeno 2400 mg 8.5%. EA Postcomercialización: Se ha encontrado: T. Stma Inmunológico:hipersensibilidad, anafilaxia. T Siquiátricos: ansiedad, insomnio, confusión, alucinaciones. T Stma. Nervioso: disgeusia, somnolencia. T. Cardíacos: ICC, palpitaciones. T. Vasculares: Crisis Hipertensiva. T. Respiratorios: Broncoespasmo. T. Gastrointestinales: Dolor abdominal, úlceras orales, úlcera péptica incluyendo perforación y sangrado (pp/ancianos), vómitos, diarrea. T. Hepatobiliar: hepatitis. T. Piel y tejido subcutáneo: angioedema, prurito, rash, S. Stevens-Johnson, Urticaria. T Renales y Urinarios: Nefropatía, incluye insuficiencia renal reversible con el retiro.
  • El programa de seguridad de Arcoxia se diseñó para mostrar que tiene un perfil de seguridad similar al de los AINES no selectivos pero superior en relación al TGI. Arcoxia 120 mg produjo un nivel inferior de pérdida de sangre oculta en materia fecal frente a Ibuprofeno 800 mg 3 v/días (p<0.001). Se ha demostrado menos EA sobre la mucosa gástrica. Básicamente estos hallazgos se dan en estudios de indicación crónica (OA y AR). La población que recibió Arcoxia tenía una gran morbilidad y condiciones pre-existentes. Arcoxia tiene un buen perfil de seguridad y tolerabilidad. En comparación con el placebo tiene una incidencia de EA similar. En los pacientes que recibieron Arcoxia por más de un año, se comprobó que no existen eventos de aparición tardía.
  • Una ventaja fundamental de los Coxibs sobre los AINEs convencionales es el menor potencial de producir eventos adversos GI, incluyendo úlceras gastroduodenales. Dos estudios multicéntricos, aleatorizados, de grupos paralelos, doble ciego, han demostrado que el perfil de seguridad de etoricoxib es significativamente superior a los AINEs convencionales y equivalente al de otros Coxibs. 2 El primer estudio comparó la incidencia de úlceras gastroduodenales, por endoscopía, en pacientes mujeres y hombres con OA (edad  50 años) o AR (edad  18 años) quienes se trataron durante 12 semanas con etoricoxib (120 mg una vez al día, n=251), naproxeno (500 mg dos veces al día, n=244), o placebo (n=247). El punto final primario fue la incidencia de úlceras de al menos 3 mm en su diámetro mayor. Al final de las 12 semanas, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales fue 7.42% con etoricoxib (p<0.001 para etoricoxib y placebo vs. naproxeno). Los pacientes tratados con naproxeno utilizaron significativamente más medicamentos de rescate que los que recibieron placebo (0.93 vs. 0.63) (p=0.004); etoricoxib y placebo (0.83 vs. 0.63) no tuvieron diferencia significativa en esta medida (p=0.057).
  • En teoría un inhibidor selectivo de la COX2, puede alterar el equilibrio prostaciclina-tromboxano, favoreciendo la actividad de ese último y la aparición de eventos trombóticos (los coxibs disminuyen la sisntesis de prostaciclina, un potente vasodilatador y antiagregante, sin afectar el tromboxano). Para este análisis de incluyeron 10 estudios en OR, AR y lumbalgia crónica. Naproxeno menor incidencia de eventos. CONCLUSIONES: No diferencias en la presentación de edema de Arcoxia frente a placebo o Naproxeno. No diferencias en la incidencia de ICC, edema pulmonar o insuficiencia ventricular izquierda. La incidencia de Hta de Arcoxia es ligeramente superior al placebo y similar a los AINES no selectivos. No hay una relación dosis respuesta de este efecto, y no aumentaron en magnitud ni frecuencia con el uso prolongado. Cerca del 50% de los pacientes tenían antecedente de HTA y el 59% TA alta al ingreso al estudio. El 50% de estos pacientes requirieron cambio en su tratamiento antiHTA.
  • El riesgo cardiovascular de los “coxibs” es dosis dependiente y relativo al tiempo, por tanto se deben de usar a dosis mínimas efectivas y por el menor tiempo posible en pacientes en riesgo cardiovascular….. En pacientes con insuficiencia hepática leve no debe excederse la dosis de 60 mg/día. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, se aumento AUC 16% a dosis de 60 mg interdiaria. La función renal se avlúo etoricoxib 90 mg, 200 mg celecoxib bid,naproxeno 500 mg bid, con efectos similares en la excresión de sodio. No hay diferencia en la farmacocninética del etoricoxib en pacientes con IRC en diálisis. El etoricoxib no es dializable. Cualquier condición que disminuyan la perfusión renal, tienen rieso como en ICC, cirrosis hepática, deshidratación y daño renal previo. Arcoxia puede elevar 3 veces las transaminasas en el 1%, similar a lo que ocurre con naproxeno y menos con diclofenaco. En el embarazo Arcoxia está contraindicado en el 3 trimestre porque puede producir cierre prematuro del ductus arterioso. Arcoxia no se conoce si se excreta en la leche materna (si en ratas), lo cual dejaría dos posibilidades, suspender lactancia no darlo en mujeres lactantes.
  • Cuatro tipos de modelo de analgesia aguda: Dolor dental, dismenorrea primaria y pop Qx ortopédica. Total pacientes incluidos 1168 pacientes. Se evalúo: Efecto analgésico general: alivio total del dolor en 8 horas (TOPAR8, escala de 0 a 32), Suma de la diferencia de la intensidad del dolor en 8 horas SPID 8 escala de -8 a 24, y la Evaluación global del paciente a las 8 y 24 horas. Inicio del efecto analgésico: tiempo en el que se presenta alivio perceptible del dolor, PID mayor o igual a 1. Efecto analgésico máximo PID máximo (escala de -1 a 3) Duración del efecto analgésico: Tiempo para uso de medicación de rescate, % de pates con medicamento de rescate
  • El programa incluyó2824 pacientes, de los cuales 1346 recibieron Arcoxia. Estudio 010: Fase IIB, estudio de determinación de rango de dosis. Parte I: 8 semanas contra placebo. N= 580 pacientes. Parte II: n=432, información de seguridad y tolerabilidad. Conclusión dosis 90 mg (120 mg muy ligera ventaja). Duración total 174 semanas (con 2 extensiones), con desenlaces de eficacia y seguridad: Evaluación dolor por el pte, evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente, evaluación global de la enfermedad por el MD, Cuestionario de evaluación de salud de stanford. A partir de la segunda fase se comparo contra diclofenaco 150 mg día Conclusiones: La mejoría de arcoxia se mantuvo constante durante el periódo de 122 semanas (prueba de consistencia).
  • Total pacientes estudiados en esta indicación, 2476, de los cuales 1336 recibieron Arcoxia. Estudio 010: Fase IIB, estudio de determinación de rango de dosis. Parte I: 8 semanas contra placebo. N= 580 pacientes. Parte II: n=432, información de seguridad y tolerabilidad. Conclusión dosis 90 mg (120 mg muy ligera ventaja). Duración total 174 semanas (con 2 extensiones), con desenlaces de eficacia y seguridad: Evaluación dolor por el pte, evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente, evaluación global de la enfermedad por el MD, Cuestionario de evaluación de salud de stanford. A partir de la segunda fase se comparo contra diclofenaco 150 mg día Conclusiones: La mejoría de arcoxia se mantuvo constante durante el periódo de 122 semanas (prueba de consistencia).
  • Los estudios en patologías crónicas, además de la eficacia y seguridad, buscan evaluar la persistencia del efecto terapéutico en el tiempo.

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  • Carlos Leal M.D. Director Orthopedic Research Laboratory Director of Knee Surgery & Sports Medicine Fellowship Bosque University Orthopedic Department Bogotá DC, Colombia Current Management of Postoperative Pain
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    • Pain is an unpleasent sensorial and emotional experience associated to a real or potential tissue damage
    International Association for the study of Pain
    • The goals of effective and appropriate pain management are to…
    • Improve quality of life for the patient
    • Facilitate rapid recovery and return to full function
    • Reduce morbidity
    • Allow early discharge from hospital
  • Effective postoperative pain management has a humanitarian role, But there are additional medical and economic benefits for rapid recovery and discharge from hospital.
    • Effective pain management
    • is now an integral part of modern surgical practice
      • Postoperative pain management
        • - minimizes patient suffering
        • - can reduce morbidity
        • - facilitates rapid recovery and early discharge from hospital
        • - can reduce hospital costs
  • Pain Theories.
    • Pattern theory
    • Gate control theory
    • Specificity theory
  • INJURY GATE Various factors: physical, emotional, cognitive or behavioural open or close the gate PAIN experienced depending on how far gate open or closed
  • INJURY GATE Various factors: physical, emotional, cognitive or behavioural open or close the gate PAIN experienced depending on how far gate open or closed
  • Conditions that Open the Gate
    • Physical conditions
    • Extent of injury
    • Nature of injury
    • Emotional states
    • Anxiety
    • Worry
    • Tension
    • Depression
    • Cognitive states
    • Focusing on the pain
  • Conditions that Open the Gate
    • Physical conditions
    • Extent of injury
    • Nature of injury
    • Emotional states
    • Anxiety
    • Worry
    • Tension
    • Depression
    • Cognitive states
    • Focusing on the pain
  • Conditions that Open the Gate
    • Physical conditions
    • Extent of injury
    • Nature of injury
    • Emotional states
    • Anxiety
    • Worry
    • Tension
    • Depression
    • Cognitive states
    • Focusing on the pain
    • Physical
    • Medication
    • Counterstimulation (e.g. heat, massage)
    • Emotional state
    • Positive emotions (e.g., happiness, optimism)
    • Relaxation
    • Rest
    • Mental state
    • Intense concentration or distraction
    • Involvement and interest in activities
    Conditions that Close the Gate
    • Providing a warning of tissue damage
    • Inducing immobilization to allow appropriate healing
    GOOD PAIN… Acute pain plays a useful "positive" physiological role
    • BAD PAIN….
    • Short term
    • negative effects of acute pain
      • Emotional and physical suffering for the patient
      • Sleep disturbance
        • with negative impact on mood and mobilization
      • Cardiovascular side effects
          • such as hypertension and tachycardia
  •  
  • Pain as a Health Problem
  • MOST FREQUENT SCENARIOS
    • Reumathoid Arthritis
    • Osteoarthrosis
    • Chronic Back Pain
    • Postoperative Pain
    Pain Inflammation Inflammation Pain
    • Accute Gout
    MOST FREQUENT SCENARIOS Pain Inflammation
  • Pain Treatment Goals
    • Reduce discapacity
    • Improve quality of life
    • Use safe medications that reduce toxic effects
    Less Time
  • Our most frequent problems Chronic Musculoskeletal Pain
  • Our most frequent problems
    • Postraumatic Pain
    Postoperative Pain
    • National Institute of Health
    • In a two year period adults age 25 and over sustained nearly 2.3 million sports and recreational injuries
    • - 370,000 recreational sports
    • 331,000 exercising
    • 276,000 playing basketball
    • 231,000 bike riding
    • 205,000 baseball/softball.
    • SOCCER ???
  • The use of analgesics to mask the pain caused by sports injuries is not recommended for long term health. Masking the pain may enable an athlete to continue playing their sport in the short term, but in the longer term, removing the body’s sensory receptors of pain can leave the athlete worse off. .
  • It may also have the effect of significantly impairing their performance.
  • Pain or sports injuries are often the main reasons athletes end up consulting physicians. Instead of merely treating the pain, athletes should be encouraged to treat the cause of the pain
  • Postoperative Pain
    • Pain generates emotional, physiological and psicological responses that affect the final recovery
    • Intensity of pain depends on the operated area:
      • Thorax – Thoracoabdominal
      • Abdomen – Hip & Knee – OBGYN
      • Lower Abdomen
      • Osteoarticular
      • Skin
  • Postoperative Pain
    • Adverse Effects
    • Respiratory
    • Cardiovascular
    • Gastrointestinal
    • Urinary
    • Neuroendocrine
    • Metabolic
    • Psicological
  • Pain Evaluation
    • Measurement of self evaluation
        • VAS – Visual Analogue Scale
        • Numeric verbal score
        • Graphic scales score
    • Observational Measurements
        • Pain Observational Scale
        • Toddlers Pain Scale
  • Pain Assessment
  • Pain Treatment
    • Opioids
          • Systemic
          • Subaracnoid
          • Epidural
    • Non Opioid Analgesics
          • NSAIDS
          • Local Anesthetics
    • Psicological Methods
  • IASP Postop Pain Protocols International Association for the Study of Pain
  • Ablation surgery IV Morphine Tens Nerve/Spinal Block Opioid derivates NSAIDS + Codein NSAIDS Aspirin Acetaminophen Pain Intensity Scale Treatment International Association for the study of Pain
  • Opioids
    • Obtained from Opium – Poppy flower (natural)
    • Also Synthetic or semi-synthetic
    • Semi-synthetic are based on morphin or tebain
  • Opioids
    • Synthetic
          • Levorfanol
          • Metadone
          • Pentazocine
          • Phenilpiperidines
            • Phentanil
            • Sufentanil
            • Meperidine
    • Semisynthetic
          • Heroín
          • Dehidromorfin
          • Buprenorfin
    • Natural
            • Morphine
            • Codein
            • Papaverin
            • Tebain
  • Opioid Effects
    • CNS: Powerful analesic action
      • Efective pain control
      • Eliminates emotional side
    • Respiratory: depression
      • Dose dependent
      • Decreases ventilatory response to CO 2
    • Muscle:
      • Increase of muscle tone, dose dependent
    • Cardiovascular
      • low miocardial depresion
      • reduces peripheral vascular resistance
      • increases venous capacity
      • causes bradichardia
    Opioid Effects
    • Sphincter contracture
      • Abdominal pain
      • Urinary retention
    • Nausea & vomit
    • Increase of GI secretions
    • Myosis
    Opioid Effects
  • Don’t Forget…
    • Patients must have permanent medical suport
    • Clearly specify dose and schedule
    • Keep record of adverse effects and complications
    • Monitor frequency and depth of respiratory movements
  • Non Opioid Analgesics
    • NSAIDS
    Paraaminofenols Salicilates
  • Salicilates
    • Sir John Robert Vane
    • 1982 Nobel Prize
    • Effects of Aspirin in Pain
  • Salicilates
    • Ciclooxigenase non reversible inhibition , interfering with prostaglandin synthesis
    • Aspirin is the prototype molecule
    • Effects: control of pain, fever and inflammation
    • Most significative side effect: erosive gastritis and GI bleeding
    • Inhibits platelet function for 7 days
    • Common hypersensitivity and alergic reactions
  • Para-Amino- Phenols
    • Good pain and fever control
    • No anti-inflammatory effects
    • No peripheral ciclooxigenase inhibition
    • Most widely used analgesic in the world
    • High doses or long lasting treatments may cause liver toxicity
  • NSAIDS
    • Non Steroidal Pharmacologic Agents
    • that act on Pain
    • and Inflammation Pathways
  • Inflammation
    • Represents the first step in tissue repair, when the chemical mediators produce increased blood flow, capillary permeability, coagulation, edema, and cell migration
    • These effects stimulate
    • pain nociceptors permanently
  • Pain and Inflammation Pathways Tissue Damage Pro-Inflammatory Response COX Araquidonic Acid Prostaglandins Pain Fever Inflammation
  • NSAID Actions Most NSAIDs act as non-selective inhibitors of the ciclooxygenase, inhibiting both the cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2) isoenzymes Cyclooxygenase catalyzes the formation of prostaglandins and thromboxane from arachidonic acid Prostaglandins act (among other things) as messenger molecules in the process of inflammation.
  • NSAID Facts
    • - Most NSAIDs are weak acids, with a pKa of 3-5
    • They are absorbed well from the stomach and intestinal mucosa.
    • They are highly protein-bound in plasma (>95%)
  • NSAID Facts
    • Most NSAIDs are metabolized in the liver by oxidation and conjugation to inactive metabolites which are typically excreted in the urine, although some drugs are partially excreted in bile.
            • Metabolism may be abnormal in certain disease states, and accumulation may occur even with normal dosage.
  • NSAID Facts
    • - Ibuprofen and Diclofenac have short half-lives (2–3 hours)
    • Coxibs have an average half-life of 24 hours
    • - Oxicams have very long half-lives (20–60 hours)
  • NSAIDS by chemical family
    • Propionic acids
      • Ibuprofen
      • Phenoprofen
      • Ketoprofen
      • Phlurbiprofen
      • Naproxen
      • Oxaprozin
    • Pirazolones
      • Phenilbutazone
    • Heteroaril- Acetic Acids
      • Tolmentin
      • Ketorolac
    • Phenilacetics
      • Diclofenac
    • Indolacetic Acids
      • Indomethacin
      • Sulindac
      • Etodolac
  • The widespread use of NSAIDs has meant that the adverse effects of these relatively safe drugs have become increasingly prevalent. Gastrointestinal Renal Cardiovascular Other… NSAIDS Adverse Effects
  • NSAIDS Adverse GI Effects
    • These effects are dose-dependent
    • In many cases severe enough to pose
    • the risk of
      • ulcer perforation / upper GI bleeding / death
    • An estimated 10-20% of NSAID patients experience dyspepsia
  • NSAIDS Adverse GI Effects
    • 2008 FDA DATA
      • Estimated to result in 103,000 hospitalizations and 16,500 deaths per year in the US
      • Represents 43% of drug-related emergency visits
      • Many of these events are avoidable:
        • Unnecessary prescriptions for NSAIDs were written in 42% of visits.
  • NSAIDS Cardiovascular Adverse Effects Kearney et al., BMJ 2006;332:1302–1308 A recent meta-analysis of all trials comparing NSAIDs found an 80% increase in the risk of myocardial infarction with both newer COX-2 antagonists and high dose traditional anti-inflammatories compared with placebo All NSAIDs are associated with a doubled risk of symptomatic heart failure in patients without a history of cardiac disease
  • NSAIDS Cardiovascular Adverse Effects In patients with such a history, use of NSAIDs was associated with more than 10-fold increase in heart failure If this link is found to be causal NSAIDs are estimated to be responsible for up to 20% of hospital admissions for congestive heart failure
    • NSAIDS Renal Adverse Effects
    • Changes in renal haemodynamics (blood flow), ordinarily mediated by Prostaglandins
    • Prostaglandins normally cause vasodilation of the afferent arterioles of the glomeruli
    • This helps maintain normal glomerular perfusion and glomerular filtration rate (GFR), an indicator of renal function
  • NSAIDS Renal Adverse Effects In renal failure the kidney is trying to maintain renal perfusion pressure by elevated Angiotensin II levels Angiotensin II also constricts the afferent ateriole into the glomerulus in addition to the efferent arteriole it normally constricts
  •  
  • NSAIDS are good, but more research is needed to improve safety and increase efficacy
  • Discovery of COX-2 Selective inhibition of COX-2 results in anti-inflammatory action without disrupting gastroprotective prostaglandins. Daniel L. Simmons Brigham Young University
  • Discovery of COX-2 COX-1 is a constitutively expressed enzyme with a "house-keeping" role in regulating many normal physiological processes COX-2 is an enzyme expressed in inflammation and it is inhibition of COX-2 that produces the desirable effects of NSAIDs.
  • Discovery of COX-2 OXICAMS and COXIBS Proved Efficacy and Safety FDA and EMEA approval under revision due to validation of Cardiovascular Adverse Effects
  • Pain research history 1936 1949 1952 1958 1965 1978 1982 1998 2002 MYOCHRYSINE CORTONE HYDROCORTONE DECADRON INDOCID (Indometacina) DOLOBID (Diflunisal) CLINORIL (Sulindac) VIOXX (Rofecoxib) ARCOXIA (Etoricoxib)
  • Etoricoxib N N Cl S O 2 CH 3 C 3
  • Etoricoxib world clinical program
    • Accute Pain
      • Post dental surgery pain
      • Postoperative pain
      • Gout arthritis accute pain
    • Chronic Pain
      • Osteoarthritis
      • Chronic Low Back Pain
      • Rheumathoid Arthritis
  • Etoricoxib world clinical program Phase I / Pharmacology : 651 subjects Phase II / Clinical: OA, RA : 4888 patients. EDGE: GI tolerance: 2 studies OA: 3953 patients, 90 mg RA: 2032 patients, 90 mg. MEDAL: CV safety OA: 8940 patients (6769:60mg; 2171: 90mg) RA: 2846 patients, 90 mg. >30.000
  • Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771-81
  • PostOp Pain Results Max Pain Relief Score 5 4 3 2 1 0 6 7 8 12 24 Time (hr) Cambio promedio con ± EE Initial Analgesic Effect with Etoricoxib 120 mg= 24 min Initial Analgesic Effect with Ibuprofen 400 mg.= 32 min Clin Therapeutics 2004;26:667-672. 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Placebo Ibuprofen 400 mg ETORICOXIB 60 mg ETORICOXIB 120 mg
  • PostOp Pain Results Average Pain Relief Score 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ETORICOXIB 120 mg Naproxen 550 mg Paracetamol 600mg /codeín 60 mg Placebo Time (Hours) Post-dose Puntuación promedio de AD ± EE 0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 20 24 Clin Therapeutics 2004;26:667-672.
  • Anesth Analg 2005;101:1104-11. Act Anaesthesiol Scand 2007;51:316-321.
    • TKR & THR
    • Post Arthroscopy pain
    • Accute Phase:
      • Symilar to Naproxen 1 gm.
    • 2 - 7° day:
      • Better analgesic effect
      • Lower need for other analgesics
    120 mg/day PostOp Pain Results Orthopedic Surgery
  • PostOp Pain Results Oxicodone/paracetamol 10/650< mg (n=100) Time (Hours) Post-dose Clin Therapeutics 2004;26:667-672. 10 8 6 4 2 0 12 14 16 20 24 Puntuación ±EE 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Placebo (n=25) ETORICOXIB120 mg (n=100) 18 22
  • PostOp Pain Results Was “Rescue”medication needed ? % Patients that required rescue medication Clin Therapeutics 2004;26:667-672. *p<0.010 para Etoricoxib vs. oxicodona/paracetamol; p<0.001para Etoricoxib vs. placebo **p<0.010 para oxicodona/paracetamol vs. placebo Porcentaje ±SE 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Oxicodone/Paracetamol 10/650 mg (n=100) Etoricoxib 120 mg (n=100) Placebo (n=25) 41.0** 22.0* 72.0 100
  • Tolerance Profile Vs. Oxicodone Adverse effects results Oxicodone/ Etoricoxib paracetamol 120 mg 10/650 mg Placebo (%) patients (n=100) (n=100) (n=25) Any AE 32 (32.0)** 71 (71.0) 6 (24.0) AE related to treatment 9 (9.0)** 64 (64.0) 2 (8.0) Common AE Dizziness 2 (2.0) 38 (38.0) 1 (4.0) Nausea 4 (4.0)** 33 (33.0) 0 (0.0) Vomit 0 (0.0)** 20 (20.0) 0 (0.0) Drowsiness 0 (0.0) 19 (19.0) 1 (4.0) Post Op Alveolitis 15 (15.0) 15 (15.0) 2 (8.0) Headache 3 (3.0) 6 (6.0) 0 (0.0)
  • Etoricoxib Farmacokinetics Linear Kinetics Dose Dose Concentration Concentration Max. 1h Biodisponibility 100% Effects Lasts 24 hs (72%) Effect Starts at 24 Minutes (50%) Not affected by food intake Stable after 7 days
  • Etoricoxib Metabolism Metabolized by several P450 system enzymes: CYP3A4 (  60%) y CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19
    • Elimination :
      • - 70% renal
      • - 20% feces
      • - <2% unaltered
    Low interaction potential
  • Medication Interaction INR ↑ Dose Microdosis Monitor MTX Monitor BP
  • Safety Profile % Adverse effects Clin Therapeutics 2004;26:667-672.
  • Safety Profile % Adverse Effects Retired due to AE EA TGI. EA HTA Clin Therapeutics 2004;26:667-672.
  • GI Adverse Effects *p<0.001 para placebo y etoricoxib vs. naproxeno Incidencia (%) 0 Etoricoxib 120 mg (n=236) 10 20 30 40 70 100 80 22.7* 72.0 50 60 90 Naproxeno 1000 mg (n=235) Etoricoxib 120 mg (n=216) 17.4* 58.7 Ibuprofeno 2400 mg (n=218) Incidencia (%) 0 10 20 30 40 70 100 80 50 60 90 AR - OA OA Placebo (n=229) 23.2* Placebo (n=221) 19.7* Patients with gastric ulcers or erosions diagnosed with endoscopy 12 weeks treatment Clin Therapeutics 2004;26:667-672.
  • Endoscopy studies comparing Etoricoxib in OA & RA *p<0.001 vs. naproxeno; **p<0.001 vs. ibuprofeno; ***p=0.007 vs. ibuprofeno Datos en Archivo, MSD. Incidence of GI Ulcers  3 mm - 12 weeks 25 Incidencia Acumulada, porcentaje (± IC 95%) Incidencia Acumulada, porcentaje (± IC 95%) 0 OA o AR 5 10 15 20 25 35 30 Etoricoxib 120 mg (n=251) 7.42* 25.27 Naproxeno 1000 mg (n=244) Placebo (n=247) 1.35* OA 0 5 10 15 20 8.12*** Etoricoxib 120 mg (n=221) 17.02 Ibuprofeno 2400 mg (n=226) 1.86** Placebo (n=233) Clin Therapeutics 2004;26:667-672.
  • Cardiovascular adverse effects Note: * p<0.05 vs. Pbo
  • Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771-81
  • Use with caution… Pregnancy: 6-9 month Alergies Severe renal Insufficiency Moderate liver insufficicency Hiperlipidemia, heavy smokers Dehidration
  • Contraindications
      • Specific Hypersensitivity or Allergy
      • Gastric Ulcer, GI Bleeding or acido-peptic disease history
      • Congestive Heart Insufficiency or ventricular disfunction
      • Uncontrolled HBP
      • Coronary syndromes – coronary surgeries
      • Severe liver disfunction
      • Pregnancy
      • Children
  • In accute pain 120 mg once a day Etoricoxib
  • In Rheumathoid Arthritis 90 mg once a day Etoricoxib
  • in Osteoarthrosis 60 mg once a day Etoricoxib
  • In chronic low back pain 60 mg once a day Etoricoxib
  • Conclusion
      • Powerful, quick and long lasting analgesic
      • Strong Anti - inflammatory
      • Safe medication
      • Well supported by basic and clinical research
      • Backed up by a well known researcher in the industry
      • Better than any other product I can prescribe
      • An excellent solution for many of my problems…
      • Etoricoxib because…
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  • “ In the new world there will be no pain…” Apc 7,17;21,4
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  • CURSO DE INSTRUCCIÓN EN MEDICINA DEL DEPORTE SANTA MARTA, COLOMBIA OCTUBRE 2 & 3 DE 2009 IROTAMA RESORT – GOLF - MARINA