Medio Siglo De Evolución De Tromboprofilaxis en  Cirugia Ortopédica Carlos Leal MD Director de Investigación en Ortopedia ...
La Tromboprofilaxis en Cirugia Ortopedica es un tópico controversial, con muchas visiones y permanentes cambios
Hay quienes incluso cuestionan su necesidad. <ul><li>Baja incidencia de eventos tromboembolicos sintomáticos </li></ul><ul...
El Riesgo Existe…
La Enfermedad Tromboembolica es una complicación potencial seria y eventualmente mortal en la cirugía ortopédica mayor El ...
La incidencia de TEP Fatal sin profilaxis en RTC & RTR esta cerca de los 0.5% Puede ser poco relevante como enfermedad  fa...
 
TEV: Gran Población en Riesgo 19% de los pacientes hospitalizados tienen al menos 3 factores de riesgo Prevalencia de TEV ...
TEV en Cirugía Ortopédica:  ¿Por qué se necesita Profilaxis ? Cirugía Mayor de Miembros Inferiores:  Altísimo riesgo de TE...
TEV Enemigo Silencioso Leal CA Congreso Nacional SCCOT Cartagena, Oct 2005 <ul><li>Profilaxis Farmacológica en Cirugía Ort...
Por mas de medio siglo,  la Heparina y los Antagonistas de la VK han definido la terapia de Anticoagulacion corta y larga ...
1922 Annual Meeting  of the American Physiological Society Extraction Protocol for Isolating Heparin Preparations. William...
1933 Karl Paul Link  University of Wisconsin Dicoumarol: A Bacterial Antagonist  of Vitamin K  Un  derivado bacteriano que...
Pasaron  décadas   antes de  que la Heparina y la Warfarina  se utilizaran clínicamente Incluso hoy en dia  la compleja fa...
Los farmacos antitromboticos redujeron dramaticamente el riesgo de enfermedad tromboembólica Porcentaje 1. Freedman KB et ...
ATIII + Xa Inhibidores Xa Indirectos  Parenteral Trombina Inhibidores Directos de Trombina Parenteral 1990s Clase Blanco R...
Antitrombóticos Específicos: Una alternativa Post-Op para… <ul><li>Mejorar la seguridad peri-operatoria </li></ul><ul><li>...
Terapias de avanzada en TEV:  Hacia los Agentes Ultraselectivos <ul><li>Los agentes actuales afectan varios sitios de la c...
Los tratamientos actuales para TEV afectan varios puntos de la cascada de coagulación Samama CM et al.  Thromb Haemost Jul...
La Búsqueda de la Selectividad <ul><li>Inhibidores de Trombina : </li></ul><ul><li>  Hirudin, bivalirudin, argatroban,  </...
Factor Xa:  El corazón de la cascada La inhibición de una molécula de factor Xa puede inhibir la generación de 50 molécula...
Factor Xa Gran papel en la formación y ampliación del trombo Petitou M, Herbert JM.  Pour la Science 2000;274:2–8. Rosenbe...
Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Eficacia </li></ul><ul><li>La inhibicion del Fxa previene la generacion de tr...
Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>Los inhibidores FXa bloquean indirectamente la ac...
Medicamentos que Inhiben el Factor Xa UFH AT ORAL Directo PARENTERAL Indirecto Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrina...
La Lógica de Usar  Inhibidores Especificos del Factor  Xa  <ul><li>El factor Xa (FXa) y la trombina son blancos muy atract...
<ul><li>La inhibición de la actividad de la FXa inhibe la generación de trombina, mientras que las funciones de la trombin...
Factor Xa: Blanco Específico <ul><li>El factor Xa tiene funciones especificas en la cascada de la coagulacion  </li></ul><...
Pentasacaridos Ultraselectivos FXa  Nueva generación de antitrombóticos selectivos sintéticos Fondaparinux Elemento químic...
Fondaparinux vs Enoxaparina en Cirugía Ortopédica Hip replacement n=3411 Hip fracture n=1250 Knee replacement n=724 Overal...
Rivaroxaban  Inhibidor Xa Directo Oral <ul><li>Inhibidor Directo Especifico Competitivo del FXa </li></ul><ul><li>Inhibe l...
Eriksson  et al .  Circulation  2006;114:2374–2381 <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>El margen seguridad-eficacia es mas...
Estudios clinicos fase III con los nuevos anticoagulantes orales RECORD3: rivaroxaban* vs enoxaparin RE-MODEL: dabigatran ...
Un anticoagulante ideal  debe ser … <ul><li>Predecible </li></ul>Regulación de la coagulación segura y efectiva desde la p...
Conclusion <ul><li>El futuro proximo apunta  </li></ul><ul><li>a los especificos FXa ... </li></ul><ul><li>Los estudios  C...
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Evolucion De La Tromboprofilaxis May 09

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  • Evolucion De La Tromboprofilaxis May 09

    1. 1. Medio Siglo De Evolución De Tromboprofilaxis en Cirugia Ortopédica Carlos Leal MD Director de Investigación en Ortopedia - Postgrado de Ortopedia y Traumatología Director Fellow Artroscopia & Traumatología del Deporte Universidad el Bosque - Bogotá
    2. 2. La Tromboprofilaxis en Cirugia Ortopedica es un tópico controversial, con muchas visiones y permanentes cambios
    3. 3. Hay quienes incluso cuestionan su necesidad. <ul><li>Baja incidencia de eventos tromboembolicos sintomáticos </li></ul><ul><li>Riesgo de sangrado </li></ul><ul><li>Posibilidad de infección asociada </li></ul><ul><li>Evidencia basada en evaluaciones no sintomáticas: venografias </li></ul><ul><li>No evidencia de efecto cuando el error beta ha sido mal interpretado como “evidencia de no efecto” </li></ul>
    4. 4. El Riesgo Existe…
    5. 5. La Enfermedad Tromboembolica es una complicación potencial seria y eventualmente mortal en la cirugía ortopédica mayor El peso de la evidencia científica soporta sólidamente tres conceptos En un balance de probabilidades, el riesgo de Enfermedad Tromboembólica puede ser disminuido No existe evidencia de que la profilaxis cause sangrado mayor de las heridas, infeccion, aflojamiento de implantes o muerte.
    6. 6. La incidencia de TEP Fatal sin profilaxis en RTC & RTR esta cerca de los 0.5% Puede ser poco relevante como enfermedad fatal ?? En Europa se hacen 1.25 millones de reemplazos articulares al año, o sea 5000 potenciales muertes anuales… Cerca de 4% de los pacientes hacen TVP sintomática después de una artroplastia Es la complicación mas común, mas que la luxación y la infección combinadas.
    7. 8. TEV: Gran Población en Riesgo 19% de los pacientes hospitalizados tienen al menos 3 factores de riesgo Prevalencia de TEV en una población hospitalaria típica: Porcentaje de pacientes con al menos 3 factores de Riesgo Pacientes con al menos tres factores de riesgo (%) Anderson FA, et al. Arch Intern Med 1992;152(8):1660–4. Esto llega al 70% en algunos centros 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tot. Hospitalizados Cirugía Ortopédica Cirugía Abdominal Cirugía Vascular Neurocirugía Urología Cirugía Cardiaca
    8. 9. TEV en Cirugía Ortopédica: ¿Por qué se necesita Profilaxis ? Cirugía Mayor de Miembros Inferiores: Altísimo riesgo de TEV, independiente del número de factores de riesgo asiociados 1,2 1. Geerts WH, et al. Chest 2008; 2. Gallus AS. Blood Coagulation Fibrinolysis 1999;10 Suppl 2:S53–61. Reemplazo Total de Cadera Reemplazo Total de Rodilla Fracturas de Cadera 45–57 40–84 36–60 % TVP % TEP Cualquiera Fatal 0.7–30 1.8–7.0 4.3–24 0.1–0.4 0.2–0.7 3.6–12.9 Incidencia de TEV sin profilaxis
    9. 10. TEV Enemigo Silencioso Leal CA Congreso Nacional SCCOT Cartagena, Oct 2005 <ul><li>Profilaxis Farmacológica en Cirugía Ortopédica Mayor </li></ul><ul><li>Absolutamente Necesaria </li></ul><ul><li>Sorprendentemente controvertida </li></ul><ul><li>Sin una solución ideal en el momento </li></ul>1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiol 1997;45(7-8):369–375. 2. Girard P, et al. Chest 1999;116(4):903–908. Émbolos Migración Trombos <ul><li>Cápsula via oral </li></ul><ul><li>Una dosis </li></ul><ul><li>Bloqueo de la formación de trombos >99% </li></ul><ul><li>Bloqueo de la Embolización > 99% </li></ul><ul><li>Riesgo de Sangrado < 1% </li></ul><ul><li>Sin efectos adversos </li></ul><ul><li>Barata… </li></ul>La Super Profilaxis
    10. 11. Por mas de medio siglo, la Heparina y los Antagonistas de la VK han definido la terapia de Anticoagulacion corta y larga en las enfermedades tromboembólicas del sistema venoso
    11. 12. 1922 Annual Meeting of the American Physiological Society Extraction Protocol for Isolating Heparin Preparations. William H. Howell Johns Hopkins Medical School
    12. 13. 1933 Karl Paul Link University of Wisconsin Dicoumarol: A Bacterial Antagonist of Vitamin K Un derivado bacteriano que evitaba una enfermedad hemorragica del ganado… Wisconsin Alumni Research Foundation WARF WARFARIN
    13. 14. Pasaron décadas antes de que la Heparina y la Warfarina se utilizaran clínicamente Incluso hoy en dia la compleja farmacocinetica, farmacodinamica y el uso optimo de estos anticoagulantes causa confusion en la comunidad medica
    14. 15. Los farmacos antitromboticos redujeron dramaticamente el riesgo de enfermedad tromboembólica Porcentaje 1. Freedman KB et al. J Bone Joint Surg Am 2000 ; 82(7):929 – 38. 2. Lovenox® US package insert. April 2001. 3. Leyvraz PF, et al. BMJ 1991;303(6802):543–8. 4. Fragmin® US package insert. April 2001. 5. Geerts WH, et al. Chest 2001 ; 119 Suppl 1:132–74S. 0 5 10 15 20 25 30 35 Bajas Dosis Heparina W arfarina E noxaparina 1 40 mg o.d. E noxaparina 2 30 mg b.i.d. N adroparina 3 38 a 57 IU/kg/d D alteparina 4 5,000 IU o.d. % de TVP % de Sangrado Mayor o.d. = Una Vez al Día b.i.d. = Dos Veces al Día
    15. 16. ATIII + Xa Inhibidores Xa Indirectos Parenteral Trombina Inhibidores Directos de Trombina Parenteral 1990s Clase Blanco Ruta Xa Inhibidores Xa Directos Oral <ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Estrecha Ventana Terapéutica </li></ul><ul><li>Farmacologia Impredecible </li></ul><ul><li>Requiere Monitoreo </li></ul><ul><li>Riesgo de HIT </li></ul><ul><li>Alto riesgo de sangrado </li></ul><ul><li>Estrecha Ventana Terapéutica </li></ul><ul><li>Farmacologia Impredecible </li></ul><ul><li>Requiere Monitoreo </li></ul><ul><li>Alto riesgo de sangrado </li></ul><ul><li>Interacciones con Drogas y </li></ul><ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Riesgo de HIT </li></ul><ul><li>Requiere pasar a Warfarina en tratamientos cronicos </li></ul><ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Requiere pasar a Warfarina en tratamientos cronicos </li></ul><ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Efecto rebote de Trombina al suspender </li></ul><ul><li>Uso Actual Limitado a Enfermedad Cardiovascular </li></ul>Heparina Parenteral ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 1930s II, VII, IX, X (Proteina C,S) VKAs Oral 1940s ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) HBPM Parenteral 1980s
    16. 17. Antitrombóticos Específicos: Una alternativa Post-Op para… <ul><li>Mejorar la seguridad peri-operatoria </li></ul><ul><li>Mejorar la seguridad en anestesia regional </li></ul><ul><li>Disminuir las probabilidades de una emergencia por sangrado </li></ul><ul><li>Mantener o mejorar la eficacia </li></ul><ul><ul><li>Cuidadosa selección de dosis y tiempo de administración </li></ul></ul>
    17. 18. Terapias de avanzada en TEV: Hacia los Agentes Ultraselectivos <ul><li>Los agentes actuales afectan varios sitios de la cascada de la coagulación concomitantemente </li></ul><ul><li>La investigación básica apunta a mejorar esta selectividad </li></ul><ul><li>Factor Xa: Un papel fundamental en la cascada de la coagulación </li></ul><ul><li>Actividad antitrombótica más predecible </li></ul>1. Rosenberg RD, et al. N Engl J Med 1999;340(20):1555–64. 2. Hirsh J et al. Chest 1995;108 Suppl 4:258–75S. 3. Hirsh J, Fuster V. Circulation 1994;89(3):1449–68. 4. Hirsh J, Fuster V. Circulation 1994;89(3):1469–80. 5. Weitz JI, Hirsh J. Chest 2001;119 Suppl 1:95–107S. 6. Wessler S, Yin ET. Thromb Diath Haemorrh 1974;32(1):71–8. 7. Herbert JM, et al. Cardiovasc Drug Rev 1997;15(1): 1–26. 8. Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost 1995;74(6):1474–7.
    18. 19. Los tratamientos actuales para TEV afectan varios puntos de la cascada de coagulación Samama CM et al. Thromb Haemost July 2001 ISTH Abstract OC2343. TF: tissue factor PL: phospholipid TFPI: tissue factor pathway inhibitor PS: protein S PC: protein C PCa: activated protein C TM: thrombomodulin ATIII: antithrombin III Clot Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway TM TF Ca 2+ Xa TFPI PCa PC PS X II IX XI XII XIIa Fibrin Fibrinogen IIa ATIII XIa VIIa Legend Xa Va PL Ca 2+ VII Inhibition by heparins Inhibition by Vitamin K antagonists Coagulation mechanisms Xa Endogenous anticoagulant ATIII VIIIa Ca 2+ PL IXa
    19. 20. La Búsqueda de la Selectividad <ul><li>Inhibidores de Trombina : </li></ul><ul><li> Hirudin, bivalirudin, argatroban, </li></ul><ul><li>melagatran </li></ul><ul><li>Inhibidores del Factor IXa : </li></ul><ul><li> IXa inhibitors, IXa antibody </li></ul><ul><li>Activadores de la Proteina C: </li></ul><ul><li>APC, thrombomodulin </li></ul><ul><li>Inhibidores del Factor Xa : </li></ul><ul><li>Fondaparinux, Inhibidores Xa Directos </li></ul>Vía de Coagulación Últimos Avances en investigación <ul><li>Inhibidores del Factor Tisular : </li></ul><ul><li> TFPI, NAPc2 </li></ul>Iniciación Generación De Trombina Actividad De Trombina Weitz J, Hirsh J. Chest 2001 ; 119 Suppl 1:95–107S. TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitors NAPc2 = Nematode Anticoagulant Protein C2 APC = Activated Protein C AT III = Antithrombin III TF/VIIa IIa II Xa IXa IX X VIIIa Va
    20. 21. Factor Xa: El corazón de la cascada La inhibición de una molécula de factor Xa puede inhibir la generación de 50 moléculas de Trombina Vía Intrinseca Vía Extrínseca Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999;340(20):1555–64. Wessler S, Yin ET. Thrombo Diath Haemorrh 1974;32(1):71–8. 1 50 Xa X II Fibrina Fibrinógeno Coágulo IIa Xa Va PL Ca 2+ VIIIa Ca 2+ PL IXa
    21. 22. Factor Xa Gran papel en la formación y ampliación del trombo Petitou M, Herbert JM. Pour la Science 2000;274:2–8. Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999 ; 340(20):1555–64. Generación de Trombina Fase Fluida Iniciación del trombo: Estimula la formación de la fase fluida Ampliación del trombo: Crecimiento de la superficie del coágulo AMPLIACIÓN INICIACIÓN Xa Fibrinógeno Fibrina Xa Va IIa VIIIa
    22. 23. Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Eficacia </li></ul><ul><li>La inhibicion del Fxa previene la generacion de trombina, </li></ul><ul><li>No Bloquea directamente la Trombina </li></ul><ul><li>Atenuacion y no Bloqueo de la actividad Trombínica </li></ul>1. Furugohri et al ., Eur J Pharmacol 2005; 514:35–37; 2. Morishima et al , Blood 2006;108: Abstract 914; 3. Merlini et al ., AVTB , 1997; 17:1725–30
    23. 24. Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>Los inhibidores FXa bloquean indirectamente la activacion plaquetaria derivada de Factores de Crecimiento Tisulares TGF, sin comprometer la hemostasis primaria </li></ul>
    24. 25. Medicamentos que Inhiben el Factor Xa UFH AT ORAL Directo PARENTERAL Indirecto Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrina Fibrinogeno LMWH AT Fondaparinux AT Weitz et al ., AT, antithrombin; J Thromb Haemost 2005 Rivaroxaban
    25. 26. La Lógica de Usar Inhibidores Especificos del Factor Xa <ul><li>El factor Xa (FXa) y la trombina son blancos muy atractivos en la cascada de coagulación </li></ul><ul><li>Mantener un rango de dosis es mas fácil </li></ul><ul><ul><li>Ventana terapéutica mas amplia </li></ul></ul><ul><ul><li>Mejor margen Seguridad - Eficacia </li></ul></ul><ul><li>La Trombina tiene mas funciones además de la coagulación... </li></ul><ul><ul><li>El FXa tiene mínimas funciones además de la coagulación ... </li></ul></ul>Turpie, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007
    26. 27. <ul><li>La inhibición de la actividad de la FXa inhibe la generación de trombina, mientras que las funciones de la trombina pre-existente se mantiene </li></ul><ul><ul><li>Los inhibidores de Trombina producen mas efecto rebote de generación trombínica al suspender el tratamiento </li></ul></ul><ul><li>Los inhibidores directos del FXa pueden inhibir la activacion de protrombinasa </li></ul><ul><ul><li>Los inhibidores indirectos de FXa no… </li></ul></ul>La Inhibición directa del FXa puede ser el mecanismo ideal de un anticoagulante Turpie, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007 La Lógica de Usar Inhibidores Especificos del Factor Xa
    27. 28. Factor Xa: Blanco Específico <ul><li>El factor Xa tiene funciones especificas en la cascada de la coagulacion </li></ul><ul><li>La Trombina tiene Multiples efectos por fuera de su funcion de coagulacion </li></ul>Eriksson et al , J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):Abstract P-M-659 Eriksson  et al , Lancet 2007 15;370(9591):949-56 THROMBIN PROCOAGULANT CELLULAR PROLIFERATION INFLAMMATION ANTICOAGULANT Fibrin clot and platelet plug Feedback activation of coagulation Protein C activation Prostacyclin formation EC P-selectin expression Neutrophil–monocyte adhesion Chemotactic for PMNS Endothelial PAF formation Direct mitogen for fibroblasts PDGF and TGF- β from platelets PDGF formation in endothelium
    28. 29. Pentasacaridos Ultraselectivos FXa Nueva generación de antitrombóticos selectivos sintéticos Fondaparinux Elemento químico simple y único Alta selectividad blanco No riesgos de contaminación por patógenos Consistencia clínica
    29. 30. Fondaparinux vs Enoxaparina en Cirugía Ortopédica Hip replacement n=3411 Hip fracture n=1250 Knee replacement n=724 Overall odds reduction % odds reduction – 100 Turpie et al ., Arch Intern Med 2002 Exact 95% CI 100 [59.0, 27.6] [73.4, 45.0] [75.5, 44.8] [63.2, 45.8] Fondaparinux better Enoxaparin better – 80 – 60 – 40 – 20 20 0 40 60 80 45.4% 63.1% 55.3% 61.6% p ≤0.001
    30. 31. Rivaroxaban Inhibidor Xa Directo Oral <ul><li>Inhibidor Directo Especifico Competitivo del FXa </li></ul><ul><li>Inhibe la actividad libre y ligada a fibrina del Fxa, así como de la protrombinasa </li></ul><ul><li>Afectivo Anticoagulante </li></ul><ul><li>Inhibe la generación de trombina </li></ul><ul><ul><li>Actúa Tempranamente en la cascada de la coagulación </li></ul></ul><ul><li>No efecto directo en agregación plaquetaria </li></ul><ul><li>Antídoto: Factor VIIa Recombinante </li></ul>Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004 Depasse et al., J Thromb Hameost 2005 Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007 Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006
    31. 32. Eriksson et al . Circulation 2006;114:2374–2381 <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>El margen seguridad-eficacia es mas amplio en medicamentos con curvas bajas dosis-respuesta </li></ul>Me sirve un Inhibidor directo Fxa ??
    32. 33. Estudios clinicos fase III con los nuevos anticoagulantes orales RECORD3: rivaroxaban* vs enoxaparin RE-MODEL: dabigatran ‡ vs enoxaparin Eriksson et al , J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):Abstract P-M-659 Eriksson  et al , Lancet 2007 15;370(9591):949-56 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 37.7% 3.5% 40.5% 3.8% 36.4% 2.6% Dabigatran 150 mg od Enoxaparin 40 mg od Dabigatran 220 mg od Total VTE Major VTE Incidence (%) Total VTE Major VTE 18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 0 5 10 15 20 Enoxaparin 40 mg od Rivaroxaban 10 mg od Incidence (%)
    33. 34. Un anticoagulante ideal debe ser … <ul><li>Predecible </li></ul>Regulación de la coagulación segura y efectiva desde la primera hasta la última dosis <ul><li>Bajo Riesgo de Interacciones con medicamentos o alimentos </li></ul>Uso sin preocuparse por otras medicaciones o alimentos <ul><li>Libre de Monitoria </li></ul>Sin monitoria de laboratorios se ahorran recursos y tiempo. <ul><li>Dosis Fija </li></ul>Dosis fijas para la mayoria de los pacientes proporciona resultados solidos sin la necesidad de ajustes de dosificación <ul><li>Amplia Ventana Terapéutica </li></ul>Amplio margen de seguridad con las diferentes dosis <ul><li>Administración Oral </li></ul>Facilmente utilizable dentro y fuera del Hospital
    34. 35. Conclusion <ul><li>El futuro proximo apunta </li></ul><ul><li>a los especificos FXa ... </li></ul><ul><li>Los estudios Clinicos de Rivaroxaban </li></ul><ul><li>demostraron: </li></ul><ul><li>Eficacia superior en desenlace primarios en todos los estudios comparativos </li></ul><ul><li>Eficacia superior para TVP Mayor </li></ul><ul><li>Buen perfil de seguridad </li></ul><ul><ul><li>Bien tolerada </li></ul></ul><ul><ul><li>No evidencia de compromiso hepático </li></ul></ul>
    35. 36. Conclusion
    36. 37. Gracias !

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