La Evolucion de la Tromboprofilaxis De las Sanguijuelas a la Medicacion Oral Carlos Leal MD Director de Investigación en O...
 
 
 
Universidad El Bosque Postgrado de Ortopedia  y Traumatologia Fundación Santa Fé de Bogotá Departamento de Ortopedia y Tra...
 
 
La Tromboprofilaxis en Cirugia Ortopedica es un tópico controversial, con muchas visiones y permanentes cambios
Hay quienes incluso cuestionan su necesidad. <ul><li>Baja incidencia de eventos tromboembolicos sintomáticos </li></ul><ul...
El Riesgo Existe…
La Enfermedad Tromboembolica es una complicación potencial seria y eventualmente mortal en la cirugía ortopédica mayor El ...
¿ Que mata o enferma a los pacientes con cirugía mayor de ortopedia?
La incidencia de TEP Fatal sin profilaxis en RTC & RTR esta cerca de los 0.5% Puede ser poco relevante como enfermedad  fa...
 
The 8 th  ACCP guidelines ACCP  Guidelines ISTF
32 countries  –  358 hospitals 68 183 patients enrolled Data from Cohen AT  et al .  Lancet  2008;371:387–94. ENDORSE: VTE...
% of surgical patients at risk of VTE % of at-risk surgical patients who receive  ACCP-recommended prophylaxis France Spai...
Australia USA Venezuela UAE Colombia Mexico Brazil Patients at risk of VTE may not receive effective thromboprophylaxis: o...
TEV: Gran Población en Riesgo 19% de los pacientes hospitalizados tienen al menos 3 factores de riesgo Prevalencia de TEV ...
TEV en Cirugía Ortopédica:  ¿Por qué se necesita Profilaxis ? Cirugía Mayor de Miembros Inferiores:  Altísimo riesgo de TE...
El reemplazo total de rodilla es una cirugía mayor que implica un alto riesgo de trombosis venosa profunda y tromboembolis...
Factores de riesgo para TEV <ul><li>Historia de TEV </li></ul><ul><li>Insuficiencia cardiaca crónica </li></ul><ul><li>Eda...
Mujer, 66 años Osteonecrosis del cóndilo interno Dr. A. Llinas FSF
 
 
 
 
 
Factor V Leiden and the prothrombin 20210 A gene mutation and osteonecrosis of the knee  Björkman et al, Arch Orthop Traum...
<ul><li>Trauma o cirugía </li></ul><ul><li>Enfermedad o prótesis valvular cardiaca </li></ul><ul><li>Ateroesclerosis </li>...
Los  Reemplazos Articulares  Afectan  Los Tres Componentes de la Tríada de Virchow   Daño endotelial Estasis circulatoria ...
La cirugía ortopédica mayor es un importante factor de riesgo para TVP Adaptado de Geerts  WH  et al .  Chest  2008;133:38...
Tasas de TEV después del RTR Datos de Geerts WH  et al .  Chest  2004;126:338–400S. Evento % Cualquier TVP 41–85 TVP proxi...
Incidencia acumulada de TEV sintomático después del RTC o RTR Adaptado de Warwick D  et al .  J Bone Joint Surg Br  2007;8...
Momento de presentación del TEV después del RTC o RTR Datos de Warwick D  et al .  J Bone Joint Surg Br  2007;89:799–807. ...
El curso temporal de la tromboprofilaxis  versus la incidencia acumulada de TEV   Adaptado de Warwick D  et al .  J Bone J...
Incidencia de TEV clínicamente sintomática después del RTR   Adaptado de White RH  et al.   Arch Intern Med  1998;158:1525...
Consecuencias del TEV en RTR <ul><li>EP súbita fatal  </li></ul><ul><li>Complicaciones serias a largo plazo </li></ul><ul>...
Síndrome post-trombótico después de una TVP en RTR   <ul><li>La frecuencia global después de una TVP sintomática es de 20–...
Incidencia de síndrome post-trombótico después del primer evento de TVP idiopática   Adaptado de  Prandoni P  et al .  Hae...
Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica después de una EP  <ul><li>Incidencia acumulada de hipertensión pulmonar sint...
La Prevencion de la Trombosis Venosa profunda y El Tromboembolismo Pulmonar en Reemplazos Articulares  de Miembros Inferio...
Metodos Actuales de Tromboprofilaxis <ul><ul><li>Mecánicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Agentes Farmacológicos </li></ul></ul>
Limitaciones de los Métodos Mecánicos <ul><li>Los métodos mecánicos reducen el riesgo de TEV en algunos grupos de paciente...
TEV Enemigo Silencioso Leal CA Congreso Nacional SCCOT Cartagena, Oct 2005 <ul><li>Profilaxis Farmacológica en Cirugía Ort...
Por mas de medio siglo,  la Heparina y los Antagonistas de la VK han definido la terapia de Anticoagulacion corta y larga ...
1922 Annual Meeting  of the American Physiological Society Extraction Protocol for Isolating Heparin Preparations. William...
1933 Karl Paul Link  University of Wisconsin Dicoumarol: A Bacterial Antagonist  of Vitamin K  Un  derivado bacteriano que...
Pasaron  décadas   antes de  que la Heparina y la Warfarina  se utilizaran clínicamente Incluso hoy en dia  la compleja fa...
Inhibidores directos de la  Trombina De Ayer  a  Hoy Succionando la enfermedad... Las sangijuelas chupasangre eran prescri...
Los farmacos antitromboticos redujeron dramaticamente el riesgo de enfermedad tromboembólica Porcentaje 1. Freedman KB et ...
ATIII + Xa Inhibidores Xa Indirectos  Parenteral Trombina Inhibidores Directos de Trombina Parenteral 1990s Clase Blanco R...
 
Monday 4 th  February 2008
Monday 4 th  February 2008
Antitrombóticos Específicos: Una alternativa Post-Op para… <ul><li>Mejorar la seguridad peri-operatoria </li></ul><ul><li>...
Terapias de avanzada en TEV:  Hacia los Agentes Ultraselectivos <ul><li>Los agentes actuales afectan varios sitios de la c...
Inhibidores Directos de la Trombina Initiation Propagation Clot formation Fibrinogen Fibrin Thrombin X IX Xa IXa II IIa VI...
Dabigatran:  Estudios fase III en Prevencion de TEV 0 10 20 30 40 50 RE-NOVATE Hip Total VTE and all-cause mortality (%) 1...
Dabigatran  para la prevención de TEV  después  de cirugía ortopédica mayor Analisis  Grupal (pooled analysis) <ul><li>Poo...
Conclusiones  Dabigatran <ul><li>El Dabigatran Oral fue tan efectivo como la Enoxaparina con un perfil de seguridad y sang...
Los tratamientos actuales para TEV afectan varios puntos de la cascada de coagulación Samama CM et al.  Thromb Haemost Jul...
La Búsqueda de la Selectividad <ul><li>Inhibidores de Trombina : </li></ul><ul><li>  Hirudin, bivalirudin, argatroban,  </...
Factor Xa:  El corazón de la cascada La inhibición de una molécula de factor Xa puede inhibir la generación de 50 molécula...
Factor Xa Gran papel en la formación y ampliación del trombo Petitou M, Herbert JM.  Pour la Science 2000;274:2–8. Rosenbe...
Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Eficacia </li></ul><ul><li>La inhibicion del Fxa previene la generacion de tr...
Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>Los inhibidores FXa bloquean indirectamente la ac...
Medicamentos que Inhiben el Factor Xa UFH AT ORAL Directo PARENTERAL Indirecto Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrina...
La Lógica de Usar  Inhibidores Especificos del Factor  Xa  <ul><li>El factor Xa (FXa) y la trombina son blancos muy atract...
<ul><li>La inhibición de la actividad de la FXa inhibe la generación de trombina, mientras que las funciones de la trombin...
Factor Xa: Blanco Específico <ul><li>El factor Xa tiene funciones especificas en la cascada de la coagulacion  </li></ul><...
Pentasacaridos Ultraselectivos FXa  La generación de antitrombóticos selectivos sintéticos Fondaparinux Elemento químico s...
Fondaparinux vs Enoxaparina en Cirugía Ortopédica Hip replacement n=3411 Hip fracture n=1250 Knee replacement n=724 Overal...
Rivaroxaban  La Generacion del Inhibidor Xa Directo Oral <ul><li>Inhibidor Directo Especifico Competitivo del FXa </li></u...
Eriksson  et al .  Circulation  2006;114:2374–2381 <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>El margen seguridad-eficacia es mas...
Estudios clinicos fase III con los nuevos anticoagulantes orales RECORD3: rivaroxaban* vs enoxaparin RE-MODEL: dabigatran ...
n engl j med 358;26 www.nejm.2776 org june 26, 2008
Enoxaparina 40 mg 1xdía Rivaroxaban 10 mg 1xdía Venografía bilateral obligatoria A 6–8 horas post-cirugía Día 13  ±  2 Dob...
Población de seguridad Población ITTm para eficacia primaria  (análisis de superioridad) Población PP para eficacia primar...
Variable principal de eficacia Principal: TEV total  Enoxaparina 40 mg 1xdía 18.9% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 9.6% Incidencia...
Componentes individuales de la variable principal de eficacia  Datos de Lassen   MR  et al. N Engl J Med  2008;358:2776–86...
V ariables secundarias de eficacia  TEV sintomático † 0 1 2 3 4 5 DAR †  = −1.3%  (−2.2 a −0.4) p  = 0.005 RRR* = 66% Enox...
Variable principal de seguridad 0.6% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 0.5% Enoxaparina 40 mg 1xdía  Incidencia (%) 0 1 2 3 4 5 Hemo...
Eventos adversos * Eventos que ocurrieron más de 1 día después de la última toma del medicamento en estudio; población de ...
Seguridad hepática * Se normalizó durante el tratamiento. Datos de Lassen   MR  et al. N Engl J Med  2008;358:2776–86. ALT...
Incidence (%) 2.6% 1.0% 2.0% 0.7% RRR 49% Rivaroxaban 10 mg / 24h RRR 66% 18.9% 9.6% Total TVP <ul><li>Mejor eficacia en e...
La tromboprofilaxis en RTR es Mandatoria La Terapia Multimodal con medidas fisicas y farmacologicas tiene los mejores resu...
A pooled analysis of the RECORD1, 2, 3, and 4 studies Alexander GG Turpie, Michael R Lassen, Bengt I Eriksson, Frank Misse...
RECORD 1 – 4  after major orthopaedic surgery <ul><li>Desenlaces de eficacia y seguridad similares </li></ul><ul><li>Mismo...
Pooled analysis: Diseño Rivaroxaban Follow-up Rivaroxaban Follow-up Follow-up Rivaroxaban Follow-up  Day 42  (42–47) Follo...
Pooled analysis:  primary efficacy outcome <ul><li>Pre-specified primary efficacy outcome </li></ul><ul><li>Composite of s...
Pooled analysis:  safety outcomes <ul><li>Pre-specified bleeding endpoints </li></ul><ul><li>Major bleeding #   </li></ul>...
Study flow: 12,729 patients randomized Safety population (n=12,383) No intake of study medication Randomized (n=12,729) 6,...
Patient demographics * Mean values Enoxaparin regimens (n=6,200) Rivaroxaban regimens (n=6,183) Female, n (%) 3,681 (59.4)...
Symptomatic VTE + all-cause mortality  Total treatment duration pool Enoxaparin regimens 82 / 6,200 1.3% Rivaroxaban  regi...
Symptomatic VTE + all-cause mortality  Day 12±2 active treatment pool VTE Incidence (%) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Enoxaparin regim...
Time-to-event relative to surgery (days) Cumulative event rate (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 0 0.5 1.0 2.0 1.5 2.5 p <0.001 E...
Safety population, n=12,383 Symptomatic VTE + all-cause mortality  During treatment and follow-up Events during treatment ...
Bleeding events Total treatment duration pool † Patients may have had more than one type of event Safety population, n=12,...
Liver Safety Total study duration pool N/n (%) Enoxaparin regimens (n=6,200) Rivaroxaban regimens (n=6,183) Abnormalities ...
Summary: Total Treatment Duration Pool Symptomatic VTE and  All-cause Mortality Major Bleeding 1.3% 0.6% 0.2% 0.4% ARD=–0....
RECORD 1 – 4  pooled analysis <ul><li>Compared with the enoxaparin regimens, rivaroxaban  (10 mg once daily) significantly...
Un anticoagulante ideal  debe ser … <ul><li>Predecible </li></ul>Regulación de la coagulación segura y efectiva desde la p...
% Incidencia de TVP 0 10 20 30 40 50 60 16 22 30 40 42 54 Placebo Medias elásticas ASA Heparina dosis baja Warf. C.P.I. HB...
Conclusion <ul><li>El farmaco  mas recomendable </li></ul><ul><li>es un especifico  FXa ... </li></ul><ul><li>Los estudios...
www.expertoentrombosis.com
Gracias !
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Evolucion De La Tromboprofilaxis Dm Oct 09

1,860
-1

Published on

Published in: Business
1 Comment
1 Like
Statistics
Notes
No Downloads
Views
Total Views
1,860
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
1
Comments
1
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide
  • 22/10/09
  • The American College of Chest Physicians (ACCP) has identified three risk levels for VTE to which surgical patients can be assigned. This classification system, shown here, allows clinicians to identify the general risk group for their patients. Patients undergoing total hip replacement or total knee replacement are in the highest risk category for VTE according to this classification system. Reference Geerts WH et al . Chest 2008;133:381 – 453S.
  • The ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting) study is a multinational cross-sectional survey designed to assess the prevalence of VTE risk in the acute hospital care setting, and to determine the proportion of at-risk patients who receive effective prophylaxis. 1 All hospital inpatients aged 40 years or over admitted to a medical ward, or those aged 18 years or over admitted to a surgical ward, in 358 hospitals across 32 countries were assessed for risk of VTE on the basis of hospital chart review. 68 183 patients were enrolled: 30 827 (45%) surgical patients 37 356 (55%) medical patients The 2004 ACCP evidence-based consensus guidelines were used to assess VTE risk and to determine whether patients were receiving recommended prophylaxis. 2 References 1. Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94. 2. Geerts WH et al . Chest 2004;126:338–400.
  • This slide and the following slide show the proportion of patients at risk of VTE in each country in the ENDORSE study and the proportion of patients at risk of VTE who receive effective thromboprophylaxis (as recommended by the ACCP). The data are sorted from the highest proportion of patients at risk to the lowest proportion at risk within each geographical region. The proportion of patients at risk and the proportion at risk who are receiving thromboprophylaxis vary widely between countries. In some countries, a large proportion of patients at risk of VTE do not receive recommended thromboprophylaxis. Reference Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94.
  • This slide and the previous slide show the proportion of patients at risk of VTE in each country in the ENDORSE study and the proportion of patients at risk of VTE who receive effective thromboprophylaxis (as recommended by the ACCP). The data are sorted from the highest proportion of patients at risk to the lowest proportion at risk within each geographical region. The proportion of patients at risk and the proportion at risk who are receiving thromboprophylaxis vary widely between countries. In some countries, a large proportion of patients at risk of VTE do not receive recommended thromboprophylaxis. Reference Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94.
  • Thrombosis background Varios factores contribuyen a un mayor riesgo de TEV. Estos pueden ser divididos en factores de riesgo por predisposición (es decir, características del paciente) y factores de riesgo por exposición (es decir, algunas enfermedades médicas, trauma agudo e intervención quirúrgica). Esta diapositiva muestra los factores de riesgo por predisposición y por exposición para TEV. Los que se encuentran en el medio pueden ser factores de riesgo tanto por exposición como por predisposición. Muchos pacientes hospitalizados tienen uno o más de estos factores; el riesgo generalmente es acumulativo. Referencia Geerts WH et al . Chest 2004 ;126:338 – 400S.
  • Thrombosis background En 1865, Virchow postuló una triada de condiciones que predisponen a la formación de trombos. 1 La triada de Virchow describe tres anormalidades que promueven la formación de trombos: 2 anormalidades en la pared del vaso sanguíneo (daño endotelial) anormalidades en el flujo sanguíneo (estasis circulatoria) Anormalidades en los componentes del sistema de coagulación sanguínea (estado de hipercoagulabilidad). Esto explica porqué diferentes factores de riesgo contribuyen al desarrollo de TEV. Referencias 1. Virchow R, ed. Gesammelte Abhandlungun zur Wissenschaftichen Medicin . Von Meidinger Sohn, Frankfurt, 1856. 2. Blann AD, Lip GYH. BMJ 2006;332:215–19.
  • Thrombosis background Los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor están expuestos a condiciones que incrementan el riesgo de complicaciones tromboembólicas, ya que se afectan los tres componentes de la tríada de Virchow: 1,2,3 daño a la pared vascular durante la operación obstrucción del flujo sanguíneo causada por la cirugía estasis venosa causada por la anestesia, la inmovilidad y el torniquete usado durante la cirugía y por la inmovilidad durante el período de recuperación postoperatorio. cambios en el sistema de la coagulación resultantes del extenso daño tisular. Referencias 1. Blann AD, Lip GYH. BMJ 2006;332:215–19. 2. Anderson DR et al . Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA); 1998. 3. Roderick P et al . Health Technol Assess 2005;9:iii–iv, i–x, 1–78.
  • Thrombosis background Esta tabla muestra la prevalencia de TVP en pacientes hospitalizados. Por ejemplo, 40-60% de los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor desarrollan TVP si no reciben tromboprofilaxis. Estas prevalencias están basadas en pruebas objetivas para el diagnóstico de TVP asintomática en pacientes que no reciben tromboprofilaxis. El TEV es causa de muchas muertes en pacientes hospitalizados. Referencia Geerts WH et al . Chest 2008;133:381 – 453S.
  • Thrombosis background La ACCP revisó los resultados de varios estudios clínicos controlados y aleatorizados de TEV en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla que no recibieron tromboprofilaxis. 1 Las tasas de TVP, evaluada 7-14 días después de la cirugía, fueron de 41-85%; mientras que las tasas de TVP proximal fueron de 22%. Las tasas de cualquier EP fueron de 1.5-10.0%, mientras que las tasas de EP fatal fueron de 0.1-1.7%. Las tasas de TVP se basan en estudios clínicos prospectivos publicados desde 1980 que usaron venografía obligatoria y en los cuales los pacientes recibieron ninguna profilaxis o placebo. 1 Las tasas de EP se obtuvieron de estudios prospectivos que pueden haber incluido profilaxis. 1 Sin profilaxis, la tasa de TVP es más alta después de la cirugía de reemplazo total de rodilla que después de la cirugía de reemplazo total de cadera, aunque las tasas de TVP proximal y TEV sintomático son menores. 1,2 El TEV es una complicación significativa después de la cirugía de reemplazo total de rodilla. Referencias 1. Geerts WH et al . Chest 2004;126:338–400S. 2. Pellegrini VD et al . Clin Orthop 2005;441:56–62.
  • Thrombosis background Se utilizaron datos del Registro Ortopédico Global para determinar el curso temporal de los eventos de TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o rodilla. 1 Este registro internacional capta información sobre el tratamiento dentro del hospital y los resultados clínicos de pacientes que han sido sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla. El registro refleja la práctica clínica contemporánea en el ‘mundo real’ y ha recolectado datos de 15 020 pacientes de 100 hospitales universitarios o comunitarios en 13 países. TVP o EP se denominan en conjunto como TEV, que se definió como evento sintomático, confirmado subsecuentemente por técnicas diagnósticas de imagen que incluyen venografía, ultrasonido, rastreo con radio-isótopos y tomografía computada tridimensional Profilaxis se definió como cualquier uso de HBPM, warfarina, fondaparinux, heparina no fraccionada o compresión neumática intermitente En 14 875 pacientes se disponía de datos sobre el momento del TEV. Estos datos incluyen a pacientes que recibían y que no recibían tromboprofilaxis. La incidencia acumulada de TEV en los 3 meses posteriores a la cirugía fue de 2.0%; 1.7% después del reemplazo electivo de cadera y 2.3% después del reemplazo electivo de rodilla. Está bien documentado que la incidencia de TEV es mayor en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla que en aquellos con cirugía de reemplazo total de cadera. 2,3 Referencias 1. Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807. 2. Geerts WH et al . Chest 2004;126:338–400S. 3. Gillespie W et al . J Bone Joint Surg Br 2000;82:475–9.
  • Thrombosis background Se utilizaron datos del Registro Ortopédico Global para determinar el momento en que ocurrieron de los eventos de TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o rodilla. 1 Este registro internacional capta información sobre el tratamiento dentro del hospital y los resultados clínicos de pacientes que han sido sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla. El registro refleja la práctica clínica contemporánea en el ‘mundo real’ y ha recolectado datos de 15 020 pacientes de 100 hospitales universitarios o comunitarios en 13 países. TVP o EP se denominan en conjunto como TEV, que se definió como evento sintomático, confirmado subsecuentemente por técnicas diagnósticas de imagen que incluyen venografía, ultrasonido, rastreo con radio-isótopos y tomografía computada tridimensional Profilaxis se definió como cualquier uso de HBPM, warfarina, fondaparinux, heparina no fraccionada o compresión neumática intermitente El tiempo promedio ( ± DE) hasta el TEV fue de 21.5± 22.5 días en pacientes sometidos a reemplazo total de cadera y 9.7 ± 14.1 días en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla. La mediana de tiempo hasta el egreso hospitalario fue de 5 días para los pacientes que tuvieron reemplazo total de cadera y de 4 días para los que tuvieron reemplazo total de rodilla. Muchos pacientes presentan un TEV después del egreso del hospital y por lo tanto, debería recibir tromboprofilaxis más allá de su estancia en el hospital. Referencia 1. Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807.
  • Thrombosis background Se utilizaron datos del Registro Ortopédico Global para estimar el curso temporal de la tromboprofilaxis y la incidencia acumulada de TEV en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla. Este registro internacional capta información sobre el tratamiento dentro del hospital y los resultados clínicos de pacientes que han sido sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla. El registro refleja la práctica clínica contemporánea en el ‘mundo real’ y ha recolectado datos de 15 020 pacientes de 100 hospitales universitarios o comunitarios en 13 países. TVP o EP se denominan en conjunto como TEV, que se definió como evento sintomático, confirmado subsecuentemente por técnicas diagnósticas de imagen que incluyen venografía, ultrasonido, rastreo con radio-isótopos y tomografía computada tridimensional Profilaxis se definió como cualquier uso de HBPM, warfarina, fondaparinux, heparina no fraccionada o compresión neumática intermitente. La gráfica de la izquierda muestra datos de pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera. De aquellos que recibieron alguna forma de profilaxis el día siguiente de la cirugía, 15% (796/5308) ya no la recibían 5 días después de la cirugía. 7 días después de la cirugía de reemplazo total de cadera, todavía iban a ocurrir 62% (54/87) de los eventos tromboembólicos, mientras que la profilaxis había sido descontinuada en 26% (1329/5113) de aquellos que habían recibido alguna forma de profilaxis inicialmente. 28 días después de la cirugía de reemplazo total de cadera, todavía iban a ocurrir 30% (26/87) de los eventos tromboembólicos, mientras que la profilaxis había sido descontinuada en 54% (2484/4637) de aquellos que habían recibido profilaxis en un inicio. La gráfica de la derecha muestra datos de pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla. De aquellos que recibieron alguna forma de profilaxis el día siguiente de la cirugía, 10% (682/6517) ya no la recibían 4 días después de la cirugía. 7 días después de la cirugía de reemplazo total de rodilla, todavía iban a ocurrir 30% (46/152) de los eventos tromboembólicos, mientras que la profilaxis había sido descontinuada en 27% (1558 de 5763) de aquellos que habían recibido profilaxis en un inicio. 28 días después de la cirugía de reemplazo total de rodilla, todavía iban a ocurrir 7% (11/152) de los eventos tromboembólicos, mientras que 63% (3192/5096) de los pacientes que inicialmente recibieron profilaxis ya no la estaban recibiendo. Referencia Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807.
  • Thrombosis background Un estudio de White et al . demuestra que el momento de aparición de las complicaciones tromboembólicas clínicamente sintomáticas después de la cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla es diferente. 1 Se definió TVP de acuerdo con los códigos ICD-9-CM para tromboflebitis y trombosis venosa en la extremidad inferior. La mediana de tiempo hasta el diagnóstico de eventos tromboembólicos es de 7 días después de la cirugía de reemplazo total de rodilla en comparación con 17 días después de la cirugía de reemplazo total de cadera ( p &lt; 0.001). 1 La incidencia de eventos tromboembólicos después de la cirugía de reemplazo total de rodilla se estabiliza después de 4 semanas, mientras que después de la cirugía de reemplazo total de cadera la tasa se estabiliza después de aproximadamente 10 semanas. A los 3 meses de la cirugía, la incidencia de eventos tromboembólicos es de 2.8% después de la cirugía de reemplazo total de cadera y de 2.1% después de la cirugía de reemplazo total de rodilla. 1 Está bien documentado que la incidencia de TEV es mayor en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla que en los que tuvieron reemplazo total de cadera. 2,3 Referencias 1. White RH et al . Arch Intern Med 1998;158:1525‒31. 2. Geerts WH et al . Chest 2004;126:338–400S. 3. Gillespie W et al . J Bone Joint Surg Br 2000;82:475–9.
  • Thrombosis background El esperar hasta aparezcan los signos y síntomas de TEV antes de iniciar el tratamiento incrementa el riesgo de: EP súbita fatal Complicaciones serias a largo plazo.
  • Thrombosis background Aproximadamente 20-50% de los pacientes que desarrollan TVP sintomática desarrollarán un síndrome post-trombótico. 1 Los signos y síntomas clínicos incluyen dolor crónico, hinchazón, edema, decoloración, pesantez, calambres, comezón, hormigueo y en casos severos ulceración venosa y lipodermatoesclerosis de la extremidad afectada. 2 El síndrome post-trombótico tiene un impacto adverso considerable sobre la calidad de vida. El costo del manejo es sustancial. 2 Referencias 1. Kahn SR, Ginsberg JS. Arch In Med 2004;164:17–26. 2. Kahn SR. J Thromb Thrombolysis 2006;21:41–8.
  • Thrombosis background Esta diapositiva muestra datos de un estudio de Prandoni et al . Las líneas continuas representan la incidencia acumulada y las líneas punteadas son los intervalos de confianza de 95%. En este estudio de Prandoni et al. se determinaron las secuelas a largo plazo del TEV en pacientes consecutivos, no hospitalizados y sintomáticos con un primer episodio de TVP idiopática confirmada por venografía que fueron tratados con un curso inicial de dosis completa de heparina de bajo peso molecular seguida por anticoagulantes orales durante por lo menos 3 meses. 1 Después del egreso se indicó a los pacientes que usaran medias elásticas de compresión durante por lo menos 2 años. Se programaron evaluaciones de seguimiento a los 3 y 6 meses y después cada 6 meses por hasta 8 años. El síndrome post-trombótico se evaluó usando una escala estandarizada. 22.5% (119/528) de los pacientes desarrollaron síndrome post-trombótico. De estos, 23.5% (28) tuvieron manifestaciones post-trombóticas severas (definidas como una puntuación clínica de 15 o más en la escala estandarizada para la evaluación de síndrome post-trombótico). La incidencia acumulada de síndrome post-trombótico fue de 18.0% después de 1 año y de 24.5% después de 2 años. La incidencia acumulada se incrementó gradualmente hasta 29.6% después de 5 años, a partir de los cuales no cambió sustancialmente (29.8% a 8 años). Las manifestaciones post-trombóticas severas mostraron un patrón diferente en los primeros 5 años: la incidencia acumulada se incrementó gradualmente de 2.7% después de 1 año a 8.1% después de 5 años, pero no se incrementó posteriormente. El desarrollo de TVP ipsilateral recurrente se asoció fuertemente con el riesgo de síndrome post-trombótico (razón de riesgo, 2.4). No hubo asociaciones significativas entre la aparición de síndrome post-trombótico y la presencia de trombo en la vena poplítea (razón de riesgo, 1.2), trombo oclusivo (razón de riesgo, 0.8) o la extensión de la trombosis (razón de riesgo, 1.1). Cuando se incluyó en el análisis la TVP ipsilateral recurrente, ninguna de las otras características clínicas mostraron una asociación significativa con el riesgo de síndrome post-traumático. Este estudio mostró que los pacientes que tuvieron TVP ipsilateral recurrente tienen alto riesgo de desarrollar síndrome post-trombótico. Referencia Prandoni P et al . Haematologica 1997;82:423–8.
  • Thrombosis background Pengo et al . realizaron un estudio de seguimiento a largo plazo para evaluar la incidencia de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica en pacientes consecutivos con un episodio agudo de EP pero sin TEV previo. 1 La incidencia acumulada de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica fue de: 1.0% (intervalo de confianza de 95%, 0.0-2.4%) a 6 meses 3.1% (intervalo de confianza de 95%, 0.7-5.5%) a 1 año 3.8% (intervalo de confianza de 95%, 1.1-6.5%) a 2 años. Los autores del estudio concluyeron que la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es una complicación seria y relativamente común de la EP. Se requieren estrategias diagnósticas y terapéuticas para la identificación temprana y la prevención de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Referencia 1. Pengo V et al . N Engl J Med 2004;350:2257‒64.
  • Thromboprophylaxis can be managed by two distinct forms of intervention: mechanical and pharmaceutical (anticoagulants). This slide shows some examples of mechanical and pharmaceutical methods of thromboprophylaxis.
  • There are several limitations associated with mechanical methods of prophylaxis. Mechanical compression methods reduce the risk of DVT, although the effects on the risk of PE are less certain. There are no established standards for size, pressure or physiological features of mechanical compression methods. Many specific mechanical devices have never been assessed in a clinical trial setting and many trials that have been conducted were not blinded. Reference Geerts WH et al . Chest 2008;133:381 – 453S.
  • 10/22/09 19:13
  • Thrombin activity is central to both the intrinsic and extinsic pathways. Direct thrombin inhibitors are able to inhibit fibrin-bound and free thrombin. They do not bind to plasma proteins and therefore produce a predicable anticoagulant response. Several specific inhibitors of thrombin, such as lepirudin, bivalirudin and argatroban, are available for clinical use. However, they require parenteral administration, have limited indications and are expensive. 1 Dabigatran etexilate binds to the active site of thrombin by hydrophobic interaction, 2 preventing the cleavage of fibrinogen to fibrin, and blocking the final step of the coagulation pathway. 1 References 1. Spyropoulos AC et al . Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. 2. Hauel NH et al . J Med Chem 2002;45:1757–66.
  • The RE-NOVATE (total hip replacement surgery) trial compared dabigatran (150 mg or 220 mg o.d.) with the standard European enoxaparin regimen (40 mg o.d.). 1 Both dabigatran dose regimens were non-inferior to enoxaparin, as the upper limit of the CI for the absolute difference versus enoxaparin was less than the prespecified non-inferiority margin of 7.7%. The primary efficacy outcome occurred in 60 (6.7%) of 897 individuals in the enoxaparin group versus 53 (6.0%) of 880 patients in the dabigatran etexilate 220 mg group (absolute difference −0.7%, 95% CI −2.9 to 1.6%) and 75 (8.6%) of 874 people in the 150 mg group (1.9%, −0.6 to 4.4%). The RE-MODEL (total knee replacement surgery) trial compared dabigatran (150 mg or 220 mg o.d.) with the standard European enoxaparin regimen (40 mg o.d.). 2 Both doses of dabigatran etexilate were non-inferior to enoxaparin, as the upper limit of the 95% CI for the absolute difference versus enoxaparin was less than the pre-specified non-inferiority margin of 9.2% The primary efficacy outcome occurred in 37.7% (193 of 512) of the enoxaparin group versus 36.4% (183 of 503) of the dabigatran etexilate 220 mg group (absolute difference, −1.3%; 95% CI, −7.3 to 4.6) and 40.5% (213 of 526) of the 150 mg group (2.8%; 95% CI, −3.1 to 8.7). For the 220 mg dose the difference was −1.3% (95% CI, −7.3 to 4.6) and for the 150 mg dose, the difference was 2.8% (95% CI, −3.1 to 8.7) The RE-MOBILIZE trial (total knee replacement) compared dabigatran with the standard US enoxaparin regimen (30 mg twice daily). 3 Both dabigatran dosage regimens failed to show non-inferiority to enoxaparin, as the upper limit of the 95% CI for the absolute difference vs enoxaparin was higher than the prespecified non-inferiority margin of 9.2%. For 220 mg, the risk difference was 5.8% (95% CI, 0.8- 10.8; p = 0.0234) and for 150 mg, the risk difference was 8.4% (95% CI, 3.4–13.3; p = 0.0009) compared with enoxaparin. References 1. Eriksson BI et al . Lancet 2007;370:949–56 2. Eriksson BI et al . J Thromb Haemost 2007;5:2178–85. 3. The RE-MOBILIZE Writing Committee . J Arthroplasty 2008; in press.
  • A pre-specified pooled analysis of major VTE and VTE-related death after major orthopaedic surgery was performed across the phase III primary VTE prevention programme of dabigatran etexilate in more than 8000 patients (RE-MODEL, RE-MOBILIZE and RE-NOVATE studies). Major VTE is defined as a composite of proximal DVT, symptomatic PE and VTE-related death. Major bleeding included the four following categories: fatal bleeding; bleeding that was retroperitoneal, intracranial, intraspinal, or involved any other critical organ; bleeding leading to reoperation; and overt bleeding with a bleeding index of 2 or more. The bleeding index was calculated as the number of units of packed red blood cells or whole blood transfused plus prebleeding minus postbleeding haemoglobin values in grams per decilitre. Dabigatran etexilate was effective and similar to enoxaparin for the prevention of major VTE and VTE-related death after total hip and total knee replacement surgery. Reference Caprini J et al . J Thomb Haemost 2007 ;5(Suppl.2):AO-W-050 .
  • Hirudin and ximelagatran have provided the basis for thrombin as an effective target in anticoagulation
  • There are many targets within the coagulation cascade for novel anticoagulants: Low molecular weight heparins (LMWH), unfractionated heparin, fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban, LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI &amp; Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853
  • Factor Xa (FXa) may be a more attractive target for novel anticoagulants than thrombin, for several reasons: Thrombin has many functions outside of coagulation, including activating protein C, a natural anticoagulant The only known functions of FXa are as a procoagulant or proinflammatory In vitro and kinetic studies demonstrated that FXa activates coagulation over a much wider concentration range than thrombin, suggesting that this might result in a greater separation of efficacy and bleeding with a FXa inhibitor Rebound thromboembolic events have been observed upon sudden cessation of direct thrombin inhibitors. This is thought to be due to existing thrombin becoming active again, and the depletion of natural anticoagulants upon prolonged thrombin inhibition Looking at the efficacy of heparin-based drugs, there is a suggestion that, as they become more specific for FXa, their efficacy increases e.g. fondaparinux is more effective than LMWHs, which, in turn, are more effective than UFH Direct inhibition of FXa may be superior to indirect inhibition because there is no risk of HIT, and all forms of FXa can be inhibited by a small molecule inhibitor, unlike indirect FXa inhibitors, such as fondaparinux Turpie AG. Oral, direct Factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–1247
  • Factor Xa (FXa) may be a more attractive target for novel anticoagulants than thrombin, for several reasons: Thrombin has many functions outside of coagulation, including activating protein C, a natural anticoagulant The only known functions of FXa are as a procoagulant or proinflammatory In vitro and kinetic studies demonstrated that FXa activates coagulation over a much wider concentration range than thrombin, suggesting that this might result in a greater separation of efficacy and bleeding with a FXa inhibitor Rebound thromboembolic events have been observed upon sudden cessation of direct thrombin inhibitors. This is thought to be due to existing thrombin becoming active again, and the depletion of natural anticoagulants upon prolonged thrombin inhibition Looking at the efficacy of heparin-based drugs, there is a suggestion that, as they become more specific for FXa, their efficacy increases e.g. fondaparinux is more effective than LMWHs, which, in turn, are more effective than UFH Direct inhibition of FXa may be superior to indirect inhibition because there is no risk of HIT, and all forms of FXa can be inhibited by a small molecule inhibitor, unlike indirect FXa inhibitors, such as fondaparinux Turpie AG. Oral, direct Factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–1247
  • Results of in vitro studies have shown that rivaroxaban is a direct, specific, competitive Factor Xa (FXa) inhibitor. 1 Studies in healthy subjects demonstrated that it has no direct effect on thrombin and does not require a cofactor 2 Rivaroxaban inhibits FXa generated via the intrinsic or extrinsic coagulation pathway in human plasma, 3 and free and fibrin-bound FXa activity and prothrombinase activity 1,4 Rivaroxaban is an effective anticoagulant, as demonstrated by its effects on global clotting tests (prothrombin time, activated partial thromboplastin time) 2,5 Rivaroxaban inhibits thrombin generation 6 Rivaroxaban does not directly affect platelet aggregation 3,7,8 Recombinant Factor VIIa, given after the initiation of bleeding, partially reversed the anticoagulant effect of high-dose rivaroxaban 9 Perzborn E et al . In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59­7939—an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3:514–521 Kubitza D et al . Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59­7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421 Fareed J et al . Antithrombotic mechanism of action of BAY 59­7939 – a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(S1):Abstract P0518 Depasse F et al . Effect of BAY 59-7939 – a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor – on clot-bound Factor Xa activity in vitro. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl. 1):Abstract P1104 Kubitza D et al . Safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59­7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880 Graff J et al . Effects of the oral, direct Factor Xa-inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939) on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity. J Clin Pharmacol 2007; doi: 10.1177/0091270007302952 Perzborn E et al . Biochemical and pharmacologic properties of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Pathophysiol Haemost Thromb 2004;33(S2):Abstract PO079 Kubitza D et al . Rivaroxaban (BAY 59‑7939) – an oral, direct Factor Xa inhibitor – has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–474 Tinel H, Huetter J, Perzborn E. Partial reversal of the anticoagulant effect of high-dose rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa inhibitor – by recombinant Factor VIIa in rats. Blood 2006;108:Abstract 915
  • The graph shows the dose–response relationships between rivaroxaban and the primary efficacy and safety endpoints estimated using logistic regression with doses of rivaroxaban as a covariate When efficacy and safety are considered together, this study suggests that the optimum dose of rivaroxaban is 10 mg once daily The highlighted areas demonstrate the wide therapeutic window of rivaroxaban, relative to enoxaparin There was no significant dose trend for efficacy ( p =0.0852) There was a significant dose trend for major bleeding ( p =0.039) Eriksson BI et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114:2374–2381
  • Rivaroxaban has been shown to be an effective oral anticoagulant 1–5 In healthy subjects, it has a rapid onset of action, and provides predictable regulation of coagulation after a single dose and multiple dosing 6 Rivaroxaban has a wide therapeutic window, with effective anticoagulation and a favourable safety profile, in clinical studies for the prevention of VTE after major orthopaedic surgery and VTE treatment 1–5 Fixed doses were used, and no coagulation monitoring was required in the clinical studies of rivaroxaban for the prevention of VTE after major orthopaedic surgery and the treatment of DVT 1–5 Furthermore, a study conducted in healthy male and female subjects in three distinct weight groups showed that dose adjustment of rivaroxaban was unlikely to be necessary for gender or body weight 7 Rivaroxaban was shown to have no clinically relevant interaction with ASA, naproxen, digoxin and enoxaparin in studies conducted in healthy subjects. 8–11 Further interaction studies are ongoing Turpie AG et al . BAY 59-7939: an oral, direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005;3:2479–2486 Eriksson BI et al . Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006;4:121–128 Eriksson BI et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114:2374–2381 Agnelli G et al . Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation 2007;116(2):180–187 Buller HR. Once-daily treatment with an oral, direct Factor Xa inhibitor – rivaroxaban (BAY 59­7939) – in patients with acute, symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT dose-finding study. Eur Heart J 2006;27(Abstract Suppl.):761 Kubitza D et al . Safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59­7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880 Kubitza D et al. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects J Clin Pharmacol 2007;47:218–226 Kubitza D et al . Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban—an oral, direct Factor Xa inhibitor—are not affected by aspirin . J Clin Pharmacol 2006;46:981–990 Kubitza D et al. Rivaroxaban (BAY 59-7939) – an oral, direct Factor Xa inhibitor – has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–476 Kubitza D et al . Effect of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl.1):P1704 Kubitza D et al. No interaction between the novel, oral, direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin. J Clin Pharmacol 2006;46:702 (Abstract 11)
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble simulación y de comparación directa. Pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir: rivaroxaban oral, 10 mg, empezando 6-8 horas después del cierre de la herida y posteriormente una vez al día o enoxaparina subcutánea, 40 mg, iniciada 12 horas antes de la cirugía y después administrada por lo menos 6-8 horas después del cierre de la herida y posteriormente una vez al día. Los medicamentos en estudio fueron administrados cada 24 ± 2 horas y se continuaron hasta el día 12 ± 2. Se realizó a los pacientes venografía bilateral obligatoria el día 13 ± 2. Los pacientes regresaron a una visita de seguimiento 30 (+ 5) días después de la última dosis del medicamento en estudio. Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86.
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery En total, 255 pacientes fueron reclutados en 147 centros de 19 países en todo el mundo (excluyendo a los EUA). De los pacientes reclutados, 25 no pasaron el escrutinio previo a la aleatorización. Los pacientes fueron válidos para el análisis de seguridad si habían recibido por lo menos una dosis del medicamento en estudio: 38 y 34 pacientes no recibieron tratamiento en los grupos enoxaparina y rivaroxaban respectivamente. El análisis de superioridad de la variable principal de seguridad se realizó en una población ITTm que comprendía pacientes válidos para el análisis de seguridad que habían sido sometidos a cirugía y tuvieron una adecuada evaluación de tromboembolismo – tanto las venas proximales como las distales habían sido adecuadamente evaluadas: 361 y 396 pacientes en los grupos enoxaparina y rivaroxaban respectivamente tuvieron una evaluación inadecuada o no se les realizó cirugía. El análisis de eficacia de no inferioridad se realizó en la población PP, que comprendió pacientes válidos para los análisis de superioridad y eficacia que no tenían violaciones graves del protocolo y que, si tenían un venograma positivo, éste había sido realizado en las 36 horas siguientes a la última dosis del medicamento en estudio: 40 y 31 pacientes de los grupos enoxaparina y rivaroxaban respectivamente tuvieron violaciones al protocolo. El análisis de superioridad para TEV mayor fue realizado en pacientes válidos para el análisis de seguridad que habían sido sometidos a cirugía y tenían una adecuada evaluación de tromboembolismo – para que un paciente calificara para esta población sólo las venas proximales tenían que ser adecuadamente evaluadas. 314 y 312 pacientes en los grupos enoxaparina y rivaroxaban respectivamente tuvieron evaluaciones inadecuadas o no fueron sometidos a cirugía. En total, 97.2% de los pacientes aleatorizados fueron válidos para el análisis de seguridad y 67.2% de los pacientes fueron válidos para el análisis principal de eficacia. La proporción relativamente alta de pacientes no elegibles para el análisis de eficacia se debe principalmente a los estrictos criterios para la inclusión de los venogramas. Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86.
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery Rivaroxaban dio como resultado una reducción significativamente mayor en TEV total (el combinado de TVP, EP y mortalidad por todas las causas) que enoxaparina. TEV total fue evaluado en la población ITTm, N = 1702. La principal variable de eficacia ocurrió en 9.6% (79/824) de los pacientes que recibieron rivaroxaban en comparación con 18.9% (166/878) de los pacientes que recibieron enoxaparina. Los IC 95% del punto estimado para el grupo rivaroxaban no se traslaparon con los del grupo enoxaparina. Esto es equivalente a una DAR de −9.2% (IC 95% CI −12.4 a −5.9) con rivaroxaban. El límite superior del IC 95% para la DAR estuvo por debajo de 0, demostrando claramente que rivaroxaban tuvo eficacia superior enoxaparina ( p &lt; 0.001). La RRR fue de 49%. Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86.
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery Todos los componentes de la variable principal de eficacia ocurrieron con menos frecuencia con rivaroxaban que con enoxaparina. No hubo muertes en el grupo rivaroxaban y hubo dos en el grupo enoxaparina. No hubo EP en el grupo rivaroxaban en comparación con cuatro en el grupo enoxaparina. Las causas de las dos muertes en el grupo enoxaparina se consideraron ‘no explicadas’ por el comité de arbitraje de TEV y ‘muertes cardiovasculares’ por el comité de arbitraje cardiovascular. En el formulario de reporte de caso estas muertes fueron registradas como ‘EP’ y ‘desconocida, pero más probablemente debida a infarto miocárdico agudo o EP aguda’. La mayoría de TVPs fueron distales con ambos medicamentos. Algunos pacientes tuvieron TVP tanto proximal como distal. Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86.
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery Ocurrió TEV mayor en 1.0% de los pacientes que recibieron rivaroxaban en comparación con 2.6% de los pacientes que recibieron enoxaparina. Esto es equivalente a una DAR de −1. 6% (IC 95% −2.8 a −0.4) con rivaroxaban. El límite superior del IC 95% estuvo por debajo de 0, demostrando que rivaroxaban fue superior a enoxaparina ( p = 0.01). La RRR fue de 61%. La incidencia de TEV sintomático (cualquier TVP sintomática, EP sintomática no fatal o fatal) fue significativamente menor en el grupo rivaroxaban que en el grupo enoxaparina ( p = 0.005). Ocurrió TEV sintomático en 0.7% de los pacientes que recibieron rivaroxaban en comparación con 2.0% de los pacientes que recibieron enoxaparina. Esto es equivalente a una DAR de −1.3% (IC 95% −2.2 a −0.4) con rivaroxaban. El límite superior del IC 95% estuvo por debajo de 0, demostrando que rivaroxaban fue superior a enoxaparina ( p = 0.005). La RRR fue de 66%. El TEV mayor fue evaluado en la población ITTm, N = 1833; el TEV sintomático en la población de seguridad que fue sometida a cirugía, N = 2418. Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86 .
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery La incidencia de eventos de hemorragia grave durante el tratamiento fue baja con ambos medicamentos y no hubo una diferencia significativa entre los grupos rivaroxaban y enoxaparina. Los eventos de hemorragia grave ocurrieron en 0.6% (7/1220) de los pacientes que recibieron rivaroxaban y 0.5% (6/1239) de los pacientes que recibieron enoxaparina ( p = 0.77). Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86.
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery No hubo diferencia significativa entre rivaroxaban y enoxaparina en ninguna categoría de eventos adversos. En gran medida, las tasas de eventos adversos cardiovasculares e infecciones relacionadas con la herida fueron bajas en ambos grupos. Durante el seguimiento hubo siete eventos cardiovasculares en seis pacientes en el grupo enoxaparina. Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86.
  • Rivaroxaban in elective hip or knee replacement surgery No hubo evidencia de compromiso de la función hepática asociado con rivaroxaban o enoxaparina. La incidencia de elevaciones de la ALT fue similar con rivaroxaban y enoxaparina. Referencia Lassen MR et al . N Engl J Med 2008;358:2776–86.
  • Lassen MR et al. Rivaroxaban – an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor – for Thromboprophylaxis After Total Knee Arthroplasty: the RECORD3 Trial. Blood 2007;110(11):Abstract 308. Poster presentation at the 49 th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology, Atlanta, USA, 8–12 December 2007
  • RECORD1, 2, and 3 have been published as of June 2008 RECORD1 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765–2775. RECORD2 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, Soglian AG, Pap ÁF, Misselwitz F, Haas S. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31–39. RECORD3 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AGG. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776–2785. RECORD4 Manuscript in preparation
  • RECORD1, 2, and 3 have been published as of June 2008 RECORD1 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765–2775. RECORD2 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, Soglian AG, Pap ÁF, Misselwitz F, Haas S. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31–39. RECORD3 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AGG. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776–2785. RECORD4 Manuscript in preparation
  • Treatment-emergent adverse events were defined as events that occurred after the first intake of study medication and up to 2 days after the last dose of study medication
  • The incidence of the composite endpoint of symptomatic VTE (deep vein thrombosis [DVT] and pulmonary embolism [PE]) and all-cause mortality was pre-specified as the primary endpoint in the pooled analysis The definition of symptomatic VTE used in the individual RECORD studies differed from the definition used in the pooled analysis, which also included fatal PE Other outcomes analyzed included all-cause mortality, the composite of PE and all-cause mortality, and the composite of all major clinical outcomes (death, myocardial infarction, stroke, symptomatic VTE, and major bleeding – all components were centrally adjudicated).
  • Adjudicated bleedings were categorized as ‘major’ or ‘non-major’ * After first intake of study medication up to 2 days after last dose of study medication Bleeding endpoints Major bleeding Analyzed for two time periods: (1) bleeding beginning after the first dose of blinded study medication and up to 2 days after the last dose (treatment emergent) or (2) all bleeding after initiation of study medication (treatment and follow-up) Defined as fatal bleeding, bleeding into a critical organ, bleeding that required re-operation, clinically overt extra-surgical-site bleeding associated with a drop in hemoglobin of ≥2 g/dL or requiring the infusion of ≥2 units of blood or packed cells Major bleeding including surgical site bleeding i.e. after removing the restriction to extra-surgical site for those bleeding events associated with a fall in hemoglobin ≥2 g/dL or requiring the infusion of ≥2 units of blood or packed cells. This is equivalent to the definition of major bleeding developed by the ISTH in non-surgical patients (Schulman et al. J Thromb Haemost 2005) Composite of m ajor and clinically relevant non-major bleeding Any bleeding Any other safety endpoints Other safety analyses were performed, e.g. adjudicated cardiovascular events and liver enzyme levels (not presented)
  • Of the 13,119 patients enrolled across 41 countries worldwide, 390 were not randomized because of screening failure Patients were valid for the safety analysis if they had received at least one dose of study medication (including placebo injection the evening before planned surgery), regardless of whether they had surgery 173 patients in each group did not receive rivaroxaban or enoxaparin Overall, 97.3% of randomized patients were valid for the analyses
  • Rivaroxaban regimens significantly reduced the composite of symptomatic VTE (DVT and PE) and all-cause mortality compared with enoxaparin regimens in the total treatment duration pool This outcome occurred in 35/6,183 patients in the rivaroxaban group (0.6%) and 82/6,200 patients in the enoxaparin group (1.3%) There was a 58% reduction in the risk of the primary outcome with rivaroxaban, compared with enoxaparin (HR=0.42, 95% CI: 0.29–0.63 ; p &lt;0.001 ) The p -value for the test of homogeneity (based on a two-sided Wald test for study by treatment interaction in the Cox regression model) was 0.313
  • The primary efficacy outcome (symptomatic VTE and all-cause mortality) was analyzed at day 12±2 in the active treatment pool (i.e. during the enoxaparin-controlled period common to all studies, allowing for unbiased comparison with enoxaparin) The outcome was experienced by 29/6,183 patients in the rivaroxaban group (0.6%) and 60/6,200 patients in the enoxaparin group (1.0%) There was a 52% reduction in the risk of symptomatic VTE and all-cause mortality with rivaroxaban regimens compared with enoxaparin regimens (hazard ratio [HR]=0.48, 95% CI: 0.31–0.75; p =0.001) The p -value for the test of homogeneity (based on a two-sided Wald test for study by treatment interaction in the Cox regression model) was 0.431
  • The Kaplan–Meier curve shows the event rate over time (during treatment and follow-up) for the composite of symptomatic VTE and all-cause mortality in the total study duration pool This outcome occurred in 101/6,200 patients in the enoxaparin group (1.6%) and 50/6,183 patients in the rivaroxaban group (0.8%) There was a 51% reduction in the risk of the primary outcome with rivaroxaban compared with enoxaparin (HR=0.49, 95% CI: 0.35–0.69; p &lt;0.001) The curves for rivaroxaban regimens and enoxaparin regimens separated early and the degree of separation continued to increase over time
  • In the total treatment duration pool there was a significant reduction in the risk of symptomatic VTE of 58% ( p &lt;0.001) and a significant reduction in the risk of symptomatic PE and all-cause mortality of 49% ( p =0.025) with rivaroxaban regimens versus enoxaparin regimens
  • The major bleeding rates for enoxaparin in contemporary phase III clinical trials range from 1.3 to 1.7% 1–4 In a meta-analysis of four trials comparing fondaparinux with either 40 mg od enoxaparin or 30 mg bid enoxaparin, the major bleeding rate for enoxaparin up to day 11 was 1.7% 1 In individual trials that compared dabigatran with 40 mg od enoxaparin 3,4 or 30 mg bid enoxaparin, 2 the bleeding rate for enoxaparin ranged from 1.3 to 1.6% (1.4% in the enoxaparin 30 mg bid trial) Results from the RECORD 1–4 pooled analysis show that rates for major bleeding (including surgical site) with rivaroxaban are very close to this range, i.e 1.75% in the day 12±2 active treatment pool and 1.8% in the total treatment duration pool (next slide) References Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopaedic surgery: a meta-analysis of four randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002;1833–1840. The RE-MOBILIZE Writing Committee. The oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the North American enoxaparin regimen for the prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2008 (epub ahead of print) Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R, Schnee J, Büller HR. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178–2185. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949–956.
  • Rivaroxaban has been shown to be an effective oral anticoagulant 1–5 In healthy subjects, it has a rapid onset of action, and provides predictable regulation of coagulation after a single dose and multiple dosing 6 Rivaroxaban has a wide therapeutic window, with effective anticoagulation and a favourable safety profile, in clinical studies for the prevention of VTE after major orthopaedic surgery and VTE treatment 1–5 Fixed doses were used, and no coagulation monitoring was required in the clinical studies of rivaroxaban for the prevention of VTE after major orthopaedic surgery and the treatment of DVT 1–5 Furthermore, a study conducted in healthy male and female subjects in three distinct weight groups showed that dose adjustment of rivaroxaban was unlikely to be necessary for gender or body weight 7 Rivaroxaban was shown to have no clinically relevant interaction with ASA, naproxen, digoxin and enoxaparin in studies conducted in healthy subjects. 8–11 Further interaction studies are ongoing Turpie AG et al . BAY 59-7939: an oral, direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005;3:2479–2486 Eriksson BI et al . Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006;4:121–128 Eriksson BI et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114:2374–2381 Agnelli G et al . Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation 2007;116(2):180–187 Buller HR. Once-daily treatment with an oral, direct Factor Xa inhibitor – rivaroxaban (BAY 59­7939) – in patients with acute, symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT dose-finding study. Eur Heart J 2006;27(Abstract Suppl.):761 Kubitza D et al . Safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59­7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880 Kubitza D et al. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects J Clin Pharmacol 2007;47:218–226 Kubitza D et al . Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban—an oral, direct Factor Xa inhibitor—are not affected by aspirin . J Clin Pharmacol 2006;46:981–990 Kubitza D et al. Rivaroxaban (BAY 59-7939) – an oral, direct Factor Xa inhibitor – has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–476 Kubitza D et al . Effect of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl.1):P1704 Kubitza D et al. No interaction between the novel, oral, direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin. J Clin Pharmacol 2006;46:702 (Abstract 11)
  • Eriksson BI et al . Oral Rivaroxaban Compared with Subcutaneous Enoxaparin for Extended Thromboprophylaxis after Total Hip Arthroplasty: The RECORD1 Trial. Blood 2007;110(11):Abstract 6. Kakkar AK et al. Extended Thromboprophylaxis with Rivaroxaban Compared with Short-Term Thromboprophylaxis with Enoxaparin After Total Hip Arthroplasty: The RECORD2 Trial. Blood 2007;110(11):Abstract 307. Lassen MR et al . Rivaroxaban – an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor – for Thromboprophylaxis After Total Knee Arthroplasty: the RECORD3 Trial. Blood 2007;110 (11):Abstract 308.
  • Eriksson BI et al . Oral Rivaroxaban Compared with Subcutaneous Enoxaparin for Extended Thromboprophylaxis after Total Hip Arthroplasty: The RECORD1 Trial. Blood 2007;110(11):Abstract 6. Kakkar AK et al. Extended Thromboprophylaxis with Rivaroxaban Compared with Short-Term Thromboprophylaxis with Enoxaparin After Total Hip Arthroplasty: The RECORD2 Trial. Blood 2007;110(11):Abstract 307. Lassen MR et al . Rivaroxaban – an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor – for Thromboprophylaxis After Total Knee Arthroplasty: the RECORD3 Trial. Blood 2007;110 (11):Abstract 308.
  • Evolucion De La Tromboprofilaxis Dm Oct 09

    1. 1. La Evolucion de la Tromboprofilaxis De las Sanguijuelas a la Medicacion Oral Carlos Leal MD Director de Investigación en Ortopedia Postgrado de Ortopedia y Traumatología Director Fellow Artroscopia & Traumatología del Deporte Universidad el Bosque – Bogotá [email_address] // [email_address]
    2. 5. Universidad El Bosque Postgrado de Ortopedia y Traumatologia Fundación Santa Fé de Bogotá Departamento de Ortopedia y Traumatología
    3. 8. La Tromboprofilaxis en Cirugia Ortopedica es un tópico controversial, con muchas visiones y permanentes cambios
    4. 9. Hay quienes incluso cuestionan su necesidad. <ul><li>Baja incidencia de eventos tromboembolicos sintomáticos </li></ul><ul><li>Riesgo de sangrado </li></ul><ul><li>Posibilidad de infección asociada </li></ul><ul><li>Evidencia basada en evaluaciones no sintomáticas: venografias </li></ul><ul><li>No evidencia de efecto cuando el error beta ha sido mal interpretado como “evidencia de no efecto” </li></ul>
    5. 10. El Riesgo Existe…
    6. 11. La Enfermedad Tromboembolica es una complicación potencial seria y eventualmente mortal en la cirugía ortopédica mayor El peso de la evidencia científica soporta sólidamente tres conceptos En un balance de probabilidades, el riesgo de Enfermedad Tromboembólica puede ser disminuido No existe evidencia de que la profilaxis cause sangrado mayor de las heridas, infeccion, aflojamiento de implantes o muerte.
    7. 12. ¿ Que mata o enferma a los pacientes con cirugía mayor de ortopedia?
    8. 13. La incidencia de TEP Fatal sin profilaxis en RTC & RTR esta cerca de los 0.5% Puede ser poco relevante como enfermedad fatal ?? En Europa se hacen 1.25 millones de reemplazos articulares al año, o sea 5000 potenciales muertes anuales… Cerca de 4% de los pacientes hacen TVP sintomática después de una artroplastia Es la complicación mas común, mas que la luxación y la infección combinadas.
    9. 15. The 8 th ACCP guidelines ACCP Guidelines ISTF
    10. 16. 32 countries – 358 hospitals 68 183 patients enrolled Data from Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94. ENDORSE: VTE risk and prophylaxis in the acute hospital care setting – a multinational cross-sectional study
    11. 17. % of surgical patients at risk of VTE % of at-risk surgical patients who receive ACCP-recommended prophylaxis France Spain Germany Portugal Bulgaria Switzerland Romania Turkey UK 0 20 40 60 80 100 Patients at risk of VTE may not receive effective thromboprophylaxis: Europe Data from Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94. Czech Republic Slovakia Ireland Hungary Greece Poland Russia
    12. 18. Australia USA Venezuela UAE Colombia Mexico Brazil Patients at risk of VTE may not receive effective thromboprophylaxis: outside Europe Data from Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94. Thailand India Saudi Arabia Algeria Bangladesh Egypt Kuwait Tunisia Pakistan 0 20 40 60 80 100 % of surgical patients at risk of VTE % of at-risk surgical patients who receive ACCP-recommended prophylaxis 0.1% 0.1%
    13. 19. TEV: Gran Población en Riesgo 19% de los pacientes hospitalizados tienen al menos 3 factores de riesgo Prevalencia de TEV en una población hospitalaria típica: Porcentaje de pacientes con al menos 3 factores de Riesgo Pacientes con al menos tres factores de riesgo (%) Anderson FA, et al. Arch Intern Med 1992;152(8):1660–4. Esto llega al 70% en algunos centros 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tot. Hospitalizados Cirugía Ortopédica Cirugía Abdominal Cirugía Vascular Neurocirugía Urología Cirugía Cardiaca
    14. 20. TEV en Cirugía Ortopédica: ¿Por qué se necesita Profilaxis ? Cirugía Mayor de Miembros Inferiores: Altísimo riesgo de TEV, independiente del número de factores de riesgo asiociados 1,2 1. Geerts WH, et al. Chest 2008; 2. Gallus AS. Blood Coagulation Fibrinolysis 1999;10 Suppl 2:S53–61. Reemplazo Total de Cadera Reemplazo Total de Rodilla Fracturas de Cadera 45–57 40–84 36–60 % TVP % TEP Cualquiera Fatal 0.7–30 1.8–7.0 4.3–24 0.1–0.4 0.2–0.7 3.6–12.9 Incidencia de TEV sin profilaxis
    15. 21. El reemplazo total de rodilla es una cirugía mayor que implica un alto riesgo de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar
    16. 22. Factores de riesgo para TEV <ul><li>Historia de TEV </li></ul><ul><li>Insuficiencia cardiaca crónica </li></ul><ul><li>Edad avanzada </li></ul><ul><li>Venas varicosas </li></ul><ul><li>Obesidad </li></ul><ul><li>Inmovilidad o paresia </li></ul><ul><li>Trastornos mieloproliferativos </li></ul><ul><li>Embarazo/período peripartal </li></ul><ul><li>Trombofilia hereditaria o adquirida </li></ul><ul><li>Tratamiento con estrógenos </li></ul><ul><li>Cirugía </li></ul><ul><li>Trauma </li></ul><ul><li>Enfermedad médica aguda </li></ul><ul><li>Insuficiencia cardiaca aguda* </li></ul><ul><li>Insuficiencia respiratoria aguda </li></ul><ul><li>Catéter venoso central </li></ul>Factores de riesgo por exposición (procesos agudos o trauma, cirugía) *Clasificación de la New York Heart Association III y IV. Factores de riesgo de Geerts WH et al . Chest 2004;126:338 – 400S. Cáncer Enfermedad inflamatoria intestinal Factores de riesgo por predisposición (características del paciente)
    17. 23. Mujer, 66 años Osteonecrosis del cóndilo interno Dr. A. Llinas FSF
    18. 29. Factor V Leiden and the prothrombin 20210 A gene mutation and osteonecrosis of the knee Björkman et al, Arch Orthop Traum. Surg, 125(1), 2005
    19. 30. <ul><li>Trauma o cirugía </li></ul><ul><li>Enfermedad o prótesis valvular cardiaca </li></ul><ul><li>Ateroesclerosis </li></ul><ul><li>Catéteres permanentes </li></ul>Estasis circulatoria Hipercoagulabilidad Daño endotelial <ul><li>Malignidad </li></ul><ul><li>Embarazo y período peripartal </li></ul><ul><li>Tratamiento con estrógenos </li></ul><ul><li>Enfermedad inflamatoria intestinal </li></ul><ul><li>Sepsis </li></ul><ul><li>Trombofilia </li></ul><ul><li>Disfunción ventricular izquierda </li></ul><ul><li>Inmovilidad o parálisis </li></ul><ul><li>Insuficiencia venosa o venas varicosas </li></ul><ul><li>Obstrucción venosa por tumor, obesidad o embarazo </li></ul>Virchow R, Gesammelte Abhandlungun zur Wissenschaftichen Medicin . Von Meidinger Sohn, Frankfurt, 1856.
    20. 31. Los Reemplazos Articulares Afectan Los Tres Componentes de la Tríada de Virchow Daño endotelial Estasis circulatoria Estado de hipercoagulabilidad
    21. 32. La cirugía ortopédica mayor es un importante factor de riesgo para TVP Adaptado de Geerts WH et al . Chest 2008;133:381 – 453S. Grupo Prevalencia de TVP (%) Pacientes médicos 10–20 Cirugía mayor ginecológica/ urológica 15–40 Neurocirugía 15–40 Enfermedad vascular cerebral 20–50 Cirugía de reemplazo de cadera/rodilla / cirugía de fractura de cadera 40–60 Trauma mayor 40–80 Daño de médula espinal 60–80
    22. 33. Tasas de TEV después del RTR Datos de Geerts WH et al . Chest 2004;126:338–400S. Evento % Cualquier TVP 41–85 TVP proximal 5–22 Cualquier EP 1.5–10.0 EP fatal 0.1–1.7
    23. 34. Incidencia acumulada de TEV sintomático después del RTC o RTR Adaptado de Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807. Tiempo después de la cirugía (días) 0 40 50 70 80 90 100 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Incidencia acumulada de TEV (%) RTR (n = 8236) RTC (n = 6639) 30 20 10 60
    24. 35. Momento de presentación del TEV después del RTC o RTR Datos de Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807. Reemplazo total de rodilla 0 50 Tiempo después de la cirugía (días) Reemplazo total de cadera 40 30 20 10 Mediana de tiempo hasta egreso Tiempo promedio hasta eventos
    25. 36. El curso temporal de la tromboprofilaxis versus la incidencia acumulada de TEV Adaptado de Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807. Tiempo después de la cirugía (días) Profilaxis (cualquier tipo) Incidencia acumulada de TEV 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 20 40 60 80 100 2.5 1.5 1.0 0.5 0 Pacientes que reciben proilaxis (%) Incidencia acumulada de TEV (%) 10 30 50 70 90 2.0 RTR
    26. 37. Incidencia de TEV clínicamente sintomática después del RTR Adaptado de White RH et al. Arch Intern Med 1998;158:1525–31. N = 43 645 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 Tiempo después de la cirugía (días) Incidencia de eventos tromboembólicos (%) RTR
    27. 38. Consecuencias del TEV en RTR <ul><li>EP súbita fatal </li></ul><ul><li>Complicaciones serias a largo plazo </li></ul><ul><ul><li>Episodios recurrentes de TEV sintomático </li></ul></ul><ul><ul><li>Síndrome post-trombótico </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica </li></ul></ul>
    28. 39. Síndrome post-trombótico después de una TVP en RTR <ul><li>La frecuencia global después de una TVP sintomática es de 20–50% 1 </li></ul><ul><li>Es severo* en 5–10% de los pacientes después de una TVP </li></ul><ul><li>El costo del manejo es sustancial 3 </li></ul>1 Kahn SR, Ginsberg JS. Arch In Med 2004;164:17–26; 2 Prandoni P et al. Haematologica 1997:82:423–8; 3 Kahn SR. J Thromb Thrombolysis 2006;21:41–8 . Imagen cortesía de Prof. Sylvia Haas.
    29. 40. Incidencia de síndrome post-trombótico después del primer evento de TVP idiopática Adaptado de Prandoni P et al . Haematologica 1997;82:423–8. Tiempo (años) 0 2 3 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 Incidencia acumulada de SPT después de una primera TVP sintomática (%) Todos los SPT SPT severo 1 4 SPT, síndrome post-trombótico 95% CI 95% CI
    30. 41. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica después de una EP <ul><li>Incidencia acumulada de hipertensión pulmonar sintomática en pacientes con EP aguda </li></ul><ul><ul><li>1.0% a 6 meses </li></ul></ul><ul><ul><li>3.1% a 1 año </li></ul></ul><ul><ul><li>3.8% a 2 años </li></ul></ul>Pengo V et al . N Engl J Med 2004;350:2257 – 64.
    31. 42. La Prevencion de la Trombosis Venosa profunda y El Tromboembolismo Pulmonar en Reemplazos Articulares de Miembros Inferiores es Mandatoria
    32. 43. Metodos Actuales de Tromboprofilaxis <ul><ul><li>Mecánicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Agentes Farmacológicos </li></ul></ul>
    33. 44. Limitaciones de los Métodos Mecánicos <ul><li>Los métodos mecánicos reducen el riesgo de TEV en algunos grupos de pacientes, pero no hay evidencia de que reduzcan el riesgo global de Embolismo Pulmonar. </li></ul><ul><li>No hay estandares de “dosis”, aplicación, presión, duración .. </li></ul><ul><li>Pocos estudios los comparan con métodos farmacológicos </li></ul><ul><ul><li>Muchos aparatos no han sido evaluados en estudios clínicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Casi ninguno tiene estudios ciegos valederos... </li></ul></ul>Geerts WH et al . Chest 2008;133:381 – 453S.
    34. 45. TEV Enemigo Silencioso Leal CA Congreso Nacional SCCOT Cartagena, Oct 2005 <ul><li>Profilaxis Farmacológica en Cirugía Ortopédica Mayor </li></ul><ul><li>Absolutamente Necesaria </li></ul><ul><li>Sorprendentemente controvertida </li></ul><ul><li>Sin una solución ideal en el momento </li></ul>1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiol 1997;45(7-8):369–375. 2. Girard P, et al. Chest 1999;116(4):903–908. Émbolos Migración Trombos <ul><li>Cápsula via oral </li></ul><ul><li>Una dosis </li></ul><ul><li>Bloqueo de la formación de trombos >99% </li></ul><ul><li>Bloqueo de la Embolización > 99% </li></ul><ul><li>Riesgo de Sangrado < 1% </li></ul><ul><li>Sin efectos adversos </li></ul><ul><li>Barata… </li></ul>La Super Profilaxis
    35. 46. Por mas de medio siglo, la Heparina y los Antagonistas de la VK han definido la terapia de Anticoagulacion corta y larga en las enfermedades tromboembólicas del sistema venoso
    36. 47. 1922 Annual Meeting of the American Physiological Society Extraction Protocol for Isolating Heparin Preparations. William H. Howell Johns Hopkins Medical School
    37. 48. 1933 Karl Paul Link University of Wisconsin Dicoumarol: A Bacterial Antagonist of Vitamin K Un derivado bacteriano que evitaba una enfermedad hemorragica del ganado… Wisconsin Alumni Research Foundation WARF WARFARIN
    38. 49. Pasaron décadas antes de que la Heparina y la Warfarina se utilizaran clínicamente Incluso hoy en dia la compleja farmacocinetica, farmacodinamica y el uso optimo de estos anticoagulantes causa confusion en la comunidad medica
    39. 50. Inhibidores directos de la Trombina De Ayer a Hoy Succionando la enfermedad... Las sangijuelas chupasangre eran prescritas medicamente en forma regular antes de que cayeran en desuso al inicio del siglo XX – Time magazine
    40. 51. Los farmacos antitromboticos redujeron dramaticamente el riesgo de enfermedad tromboembólica Porcentaje 1. Freedman KB et al. J Bone Joint Surg Am 2000 ; 82(7):929 – 38. 2. Lovenox® US package insert. April 2001. 3. Leyvraz PF, et al. BMJ 1991;303(6802):543–8. 4. Fragmin® US package insert. April 2001. 5. Geerts WH, et al. Chest 2001 ; 119 Suppl 1:132–74S. 0 5 10 15 20 25 30 35 Bajas Dosis Heparina W arfarina E noxaparina 1 40 mg o.d. E noxaparina 2 30 mg b.i.d. N adroparina 3 38 a 57 IU/kg/d D alteparina 4 5,000 IU o.d. % de TVP % de Sangrado Mayor o.d. = Una Vez al Día b.i.d. = Dos Veces al Día
    41. 52. ATIII + Xa Inhibidores Xa Indirectos Parenteral Trombina Inhibidores Directos de Trombina Parenteral 1990s Clase Blanco Ruta Xa Inhibidores Xa Directos Oral <ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Estrecha Ventana Terapéutica </li></ul><ul><li>Farmacologia Impredecible </li></ul><ul><li>Requiere Monitoreo </li></ul><ul><li>Riesgo de HIT </li></ul><ul><li>Alto riesgo de sangrado </li></ul><ul><li>Estrecha Ventana Terapéutica </li></ul><ul><li>Farmacologia Impredecible </li></ul><ul><li>Requiere Monitoreo </li></ul><ul><li>Alto riesgo de sangrado </li></ul><ul><li>Interacciones con Drogas y </li></ul><ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Riesgo de HIT </li></ul><ul><li>Requiere pasar a Warfarina en tratamientos cronicos </li></ul><ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Requiere pasar a Warfarina en tratamientos cronicos </li></ul><ul><li>Parenteral </li></ul><ul><li>Efecto rebote de Trombina al suspender </li></ul><ul><li>Uso Actual Limitado a Enfermedad Cardiovascular </li></ul>Heparina Parenteral ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 1930s II, VII, IX, X (Proteina C,S) VKAs Oral 1940s ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) HBPM Parenteral 1980s
    42. 54. Monday 4 th February 2008
    43. 55. Monday 4 th February 2008
    44. 56. Antitrombóticos Específicos: Una alternativa Post-Op para… <ul><li>Mejorar la seguridad peri-operatoria </li></ul><ul><li>Mejorar la seguridad en anestesia regional </li></ul><ul><li>Disminuir las probabilidades de una emergencia por sangrado </li></ul><ul><li>Mantener o mejorar la eficacia </li></ul><ul><ul><li>Cuidadosa selección de dosis y tiempo de administración </li></ul></ul>
    45. 57. Terapias de avanzada en TEV: Hacia los Agentes Ultraselectivos <ul><li>Los agentes actuales afectan varios sitios de la cascada de la coagulación concomitantemente </li></ul><ul><li>La investigación básica apunta a mejorar esta selectividad </li></ul><ul><li>Factor Xa: Un papel fundamental en la cascada de la coagulación </li></ul><ul><li>Actividad antitrombótica más predecible </li></ul>1. Rosenberg RD, et al. N Engl J Med 1999;340(20):1555–64. 2. Hirsh J et al. Chest 1995;108 Suppl 4:258–75S. 3. Hirsh J, Fuster V. Circulation 1994;89(3):1449–68. 4. Hirsh J, Fuster V. Circulation 1994;89(3):1469–80. 5. Weitz JI, Hirsh J. Chest 2001;119 Suppl 1:95–107S. 6. Wessler S, Yin ET. Thromb Diath Haemorrh 1974;32(1):71–8. 7. Herbert JM, et al. Cardiovasc Drug Rev 1997;15(1): 1–26. 8. Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost 1995;74(6):1474–7.
    46. 58. Inhibidores Directos de la Trombina Initiation Propagation Clot formation Fibrinogen Fibrin Thrombin X IX Xa IXa II IIa VIIa TF VII Direct thrombin inhibition - Hirudin - Argatroban - Bivalirudin - Dabigatran - Ximelagatran Inactive factor Active factor Transformation Catalysis
    47. 59. Dabigatran: Estudios fase III en Prevencion de TEV 0 10 20 30 40 50 RE-NOVATE Hip Total VTE and all-cause mortality (%) 150 mg o.d. 220 mg o.d. Enoxaparin RE-MODEL Knee RE-MOBILZE Knee 8.6 6.0 6.7 40.5 36.4 37.7 33.7 31.1 25.7 * * * * *non-inferior to enoxaparin regimen. Eriksson BI et al . Lancet 2007;370:949–56 Eriksson BI et al . J Thromb Haemost 2007;5:2178–85 The RE-MOBILIZE Writing Committee . J Arthroplasty 2008
    48. 60. Dabigatran para la prevención de TEV después de cirugía ortopédica mayor Analisis Grupal (pooled analysis) <ul><li>Pooled analysis from the phase III programme of dabigatran etexilate </li></ul><ul><li>(RE-MODEL, RE-MOBILIZE and RE-NOVATE studies) </li></ul>Data from Caprini J et al . J Thomb Haemost 2007 ;5(Suppl.2):AO-W-050 Enoxaparin Dabigatran (150 mg) Dabigatran (220 mg) Major VTE, % 3.3 3.8 3.0 Absolute risk difference, % (95% CI) – 0.5 (−0.6−1.6) − 0.2 (−1.3−0.9) Major bleeding, % 1.4 1.1 1.4
    49. 61. Conclusiones Dabigatran <ul><li>El Dabigatran Oral fue tan efectivo como la Enoxaparina con un perfil de seguridad y sangrado similar. </li></ul><ul><li>La dosis no se afecta por la ingesta </li></ul><ul><li>Hay un bajo potencial de interacciones medicamentosas </li></ul><ul><li>Dosis Oral Fija </li></ul><ul><li>No se requiere monitoria </li></ul><ul><li>No signos de hepatotoxicidad </li></ul><ul><li>Pero: Tuvo corta vida como estandar de oro…. </li></ul><ul><li>(InhFXa ) Rivaroxaban & Apixaban dan el doble de eficacia </li></ul>Unica Ventaja : Medicamento Oral
    50. 62. Los tratamientos actuales para TEV afectan varios puntos de la cascada de coagulación Samama CM et al. Thromb Haemost July 2001 ISTH Abstract OC2343. TF: tissue factor PL: phospholipid TFPI: tissue factor pathway inhibitor PS: protein S PC: protein C PCa: activated protein C TM: thrombomodulin ATIII: antithrombin III Clot Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway TM TF Ca 2+ Xa TFPI PCa PC PS X II IX XI XII XIIa Fibrin Fibrinogen IIa ATIII XIa VIIa Legend Xa Va PL Ca 2+ VII Inhibition by heparins Inhibition by Vitamin K antagonists Coagulation mechanisms Xa Endogenous anticoagulant ATIII VIIIa Ca 2+ PL IXa
    51. 63. La Búsqueda de la Selectividad <ul><li>Inhibidores de Trombina : </li></ul><ul><li> Hirudin, bivalirudin, argatroban, </li></ul><ul><li>melagatran </li></ul><ul><li>Inhibidores del Factor IXa : </li></ul><ul><li> IXa inhibitors, IXa antibody </li></ul><ul><li>Activadores de la Proteina C: </li></ul><ul><li>APC, thrombomodulin </li></ul><ul><li>Inhibidores del Factor Xa : </li></ul><ul><li>Fondaparinux, Inhibidores Xa Directos </li></ul>Vía de Coagulación Últimos Avances en investigación <ul><li>Inhibidores del Factor Tisular : </li></ul><ul><li> TFPI, NAPc2 </li></ul>Iniciación Generación De Trombina Actividad De Trombina Weitz J, Hirsh J. Chest 2001 ; 119 Suppl 1:95–107S. TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitors NAPc2 = Nematode Anticoagulant Protein C2 APC = Activated Protein C AT III = Antithrombin III TF/VIIa IIa II Xa IXa IX X VIIIa Va
    52. 64. Factor Xa: El corazón de la cascada La inhibición de una molécula de factor Xa puede inhibir la generación de 50 moléculas de Trombina Vía Intrinseca Vía Extrínseca Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999;340(20):1555–64. Wessler S, Yin ET. Thrombo Diath Haemorrh 1974;32(1):71–8. 1 50 Xa X II Fibrina Fibrinógeno Coágulo IIa Xa Va PL Ca 2+ VIIIa Ca 2+ PL IXa
    53. 65. Factor Xa Gran papel en la formación y ampliación del trombo Petitou M, Herbert JM. Pour la Science 2000;274:2–8. Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999 ; 340(20):1555–64. Generación de Trombina Fase Fluida Iniciación del trombo: Estimula la formación de la fase fluida Ampliación del trombo: Crecimiento de la superficie del coágulo AMPLIACIÓN INICIACIÓN Xa Fibrinógeno Fibrina Xa Va IIa VIIIa
    54. 66. Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Eficacia </li></ul><ul><li>La inhibicion del Fxa previene la generacion de trombina, </li></ul><ul><li>No Bloquea directamente la Trombina </li></ul><ul><li>Atenuacion y no Bloqueo de la actividad Trombínica </li></ul>1. Furugohri et al ., Eur J Pharmacol 2005; 514:35–37; 2. Morishima et al , Blood 2006;108: Abstract 914; 3. Merlini et al ., AVTB , 1997; 17:1725–30
    55. 67. Me sirve un Inhibidor directo Fxa ?? <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>Los inhibidores FXa bloquean indirectamente la activacion plaquetaria derivada de Factores de Crecimiento Tisulares TGF, sin comprometer la hemostasis primaria </li></ul>
    56. 68. Medicamentos que Inhiben el Factor Xa UFH AT ORAL Directo PARENTERAL Indirecto Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrina Fibrinogeno LMWH AT Fondaparinux AT Weitz et al ., AT, antithrombin; J Thromb Haemost 2005 Rivaroxaban
    57. 69. La Lógica de Usar Inhibidores Especificos del Factor Xa <ul><li>El factor Xa (FXa) y la trombina son blancos muy atractivos en la cascada de coagulación </li></ul><ul><li>Mantener un rango de dosis es mas fácil </li></ul><ul><ul><li>Ventana terapéutica mas amplia </li></ul></ul><ul><ul><li>Mejor margen Seguridad - Eficacia </li></ul></ul><ul><li>La Trombina tiene mas funciones además de la coagulación... </li></ul><ul><ul><li>El FXa tiene mínimas funciones además de la coagulación ... </li></ul></ul>Turpie, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007
    58. 70. <ul><li>La inhibición de la actividad de la FXa inhibe la generación de trombina, mientras que las funciones de la trombina pre-existente se mantiene </li></ul><ul><ul><li>Los inhibidores de Trombina producen mas efecto rebote de generación trombínica al suspender el tratamiento </li></ul></ul><ul><li>Los inhibidores directos del FXa pueden inhibir la activacion de protrombinasa </li></ul><ul><ul><li>Los inhibidores indirectos de FXa no… </li></ul></ul>La Inhibición directa del FXa puede ser el mecanismo ideal de un anticoagulante Turpie, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007 La Lógica de Usar Inhibidores Especificos del Factor Xa
    59. 71. Factor Xa: Blanco Específico <ul><li>El factor Xa tiene funciones especificas en la cascada de la coagulacion </li></ul><ul><li>La Trombina tiene Multiples efectos por fuera de su funcion de coagulacion </li></ul>Eriksson et al , J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):Abstract P-M-659 Eriksson  et al , Lancet 2007 15;370(9591):949-56 THROMBIN PROCOAGULANT CELLULAR PROLIFERATION INFLAMMATION ANTICOAGULANT Fibrin clot and platelet plug Feedback activation of coagulation Protein C activation Prostacyclin formation EC P-selectin expression Neutrophil–monocyte adhesion Chemotactic for PMNS Endothelial PAF formation Direct mitogen for fibroblasts PDGF and TGF- β from platelets PDGF formation in endothelium
    60. 72. Pentasacaridos Ultraselectivos FXa La generación de antitrombóticos selectivos sintéticos Fondaparinux Elemento químico simple y único Alta selectividad blanco No riesgos de contaminación por patógenos Consistencia clínica
    61. 73. Fondaparinux vs Enoxaparina en Cirugía Ortopédica Hip replacement n=3411 Hip fracture n=1250 Knee replacement n=724 Overall odds reduction % odds reduction – 100 Turpie et al ., Arch Intern Med 2002 Exact 95% CI 100 [59.0, 27.6] [73.4, 45.0] [75.5, 44.8] [63.2, 45.8] Fondaparinux better Enoxaparin better – 80 – 60 – 40 – 20 20 0 40 60 80 45.4% 63.1% 55.3% 61.6% p ≤0.001
    62. 74. Rivaroxaban La Generacion del Inhibidor Xa Directo Oral <ul><li>Inhibidor Directo Especifico Competitivo del FXa </li></ul><ul><li>Inhibe la actividad libre y ligada a fibrina del Fxa, así como de la protrombinasa </li></ul><ul><li>Efectivo Anticoagulante </li></ul><ul><li>Inhibe la generación de trombina </li></ul><ul><ul><li>Actúa Tempranamente en la cascada de la coagulación </li></ul></ul><ul><li>No efecto directo en agregación plaquetaria </li></ul><ul><li>Antídoto: Factor VIIa Recombinante </li></ul>Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004 Depasse et al., J Thromb Hameost 2005 Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007 Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006
    63. 75. Eriksson et al . Circulation 2006;114:2374–2381 <ul><li>Seguridad </li></ul><ul><li>El margen seguridad-eficacia es mas amplio en medicamentos con curvas bajas dosis-respuesta </li></ul>Me sirve un Inhibidor directo Fxa ??
    64. 76. Estudios clinicos fase III con los nuevos anticoagulantes orales RECORD3: rivaroxaban* vs enoxaparin RE-MODEL: dabigatran ‡ vs enoxaparin Eriksson et al , J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):Abstract P-M-659 Eriksson  et al , Lancet 2007 15;370(9591):949-56 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 37.7% 3.5% 40.5% 3.8% 36.4% 2.6% Dabigatran 150 mg od Enoxaparin 40 mg od Dabigatran 220 mg od Total VTE Major VTE Incidence (%) Total VTE Major VTE 18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 0 5 10 15 20 Enoxaparin 40 mg od Rivaroxaban 10 mg od Incidence (%)
    65. 77. n engl j med 358;26 www.nejm.2776 org june 26, 2008
    66. 78. Enoxaparina 40 mg 1xdía Rivaroxaban 10 mg 1xdía Venografía bilateral obligatoria A 6–8 horas post-cirugía Día 13 ± 2 Doble ciego Última dosis, 1 día antes de la venografía día 12 ± 2 Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. CIRUGÍA Noche antes de Día 1 SEGUIMI ENTO 30–35 días después de la última dosis de la cirugía
    67. 79. Población de seguridad Población ITTm para eficacia primaria (análisis de superioridad) Población PP para eficacia primaria † (análisis de no inferioridad) *Los pacientes pueden ser válidos para el análisis de TEV mayor si sólo se evaluaron las venas proximales; † los pacientes podrían tener más de una violación del protocolo. Población ITTm para TEV mayor * Aleatorizados (n = 2531) 1277 1239 878 838 1254 1220 824 793 Reclutados (N = 2556) 925 908 Rivaroxaban Enoxaparina Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. ITTm: intención de tratar modificada.
    68. 80. Variable principal de eficacia Principal: TEV total Enoxaparina 40 mg 1xdía 18.9% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 9.6% Incidencia (%) 0 5 10 15 20 25 DAR † = −9.2% (−12.4 a −5.9) p < 0.001 RRR* = 49% † DAR, diferencia absoluta de riesgo ponderada (IC 95%); * RRR, reducción del riesgo relativo . Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
    69. 81. Componentes individuales de la variable principal de eficacia Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. Enoxaparina 40 mg 1xdía (n = 878) % (n) Rivaroxaban 10 mg 1xdía (n = 824) % (n) valor p Variable principal de eficacia 18.9 ( 166) 9.6 ( 79) < 0.001 Mortalidad por todas las causas 0.2 ( 2) 0 (0) EP 0.5 ( 4) 0 ( 0) TVP 1 8.2 ( 160) 9.6 ( 79) – Sólo p roximal 2.3 ( 20) 1.1 ( 9) – Sólo d istal 15.9 ( 140) 8.5 ( 70)
    70. 82. V ariables secundarias de eficacia TEV sintomático † 0 1 2 3 4 5 DAR † = −1.3% (−2.2 a −0.4) p = 0.005 RRR* = 66% Enoxaparina 40 mg 1xdía 2.0% Incidencia (%) Rivaroxaban 10 mg 1xdía 0.7% TEV mayor 5 0 1 2 3 4 Enoxaparina 40 mg 1xdía 2.6% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 1.0% DAR † = −1.6% (−2.8 a −0.4) p = 0.010 RRR * = 62% Incidencia (%) Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. † DAR, diferencia absoluta de riesgo ponderada (con IC 95%); * RRR, reducción del riesgo relativo.
    71. 83. Variable principal de seguridad 0.6% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 0.5% Enoxaparina 40 mg 1xdía Incidencia (%) 0 1 2 3 4 5 Hemorragia grave Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. NS p = 0.77
    72. 84. Eventos adversos * Eventos que ocurrieron más de 1 día después de la última toma del medicamento en estudio; población de seguridad, N = 2459. Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. Enoxaparina 40 mg 1xdía (n = 1239) % (n) Rivaroxaban 10 mg 1xdía (n = 1220) % (n) Eventos adversos cardiovasculares 0.7 ( 9) 0.3 (4) <ul><ul><li>Durante el tratamiento </li></ul></ul>0.2 (3) 0.3 (4) <ul><ul><li>Durante el seguimiento* </li></ul></ul>0.5 ( 6) 0 (0) Infecciones relacionadas con la herida 0.9 ( 11) 0.6 (7) <ul><ul><li>Durante el tratamiento </li></ul></ul>0.9 (11) 0.6 (7) <ul><ul><li>Durante el seguimiento </li></ul></ul>0.1 (1) 0 (0) Muerte 0.5 (6) 0 (0)
    73. 85. Seguridad hepática * Se normalizó durante el tratamiento. Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. ALT, alanin transaminasa; LSN, límite superior normal. Enoxaparina 40 mg 1xdía % (n/N) Rivaroxaban 10 mg 1xdía % (n/N) ALT >3×LSN <ul><ul><li>Durante el tratamiento </li></ul></ul>1.7 (20/1156) 1.7 (20/1150) <ul><ul><li>Durante el seguimiento </li></ul></ul>0.2 (2/1054) 0.5 (5/1052) ALT >3× LSN + bilirrubina >2× LSN <ul><ul><li>Durante el tratamiento* </li></ul></ul>0.0 (0/1174) 0.2 (2*/1159) <ul><ul><li>Durante el seguimiento </li></ul></ul>0.0 (0/1051) 0.0 (0/1053)
    74. 86. Incidence (%) 2.6% 1.0% 2.0% 0.7% RRR 49% Rivaroxaban 10 mg / 24h RRR 66% 18.9% 9.6% Total TVP <ul><li>Mejor eficacia en el desenlace primario </li></ul><ul><li>Mejor eficacia en TVP mayor y sintomatica </li></ul>0.5% 0.6% Sangrado Mayor <ul><li>Buen perfil de seguridad </li></ul><ul><ul><li>Incidencia de sangrado menor o igual </li></ul></ul>TVP Mayor RRR 62% TVP Sintomatica 0 5 10 15 20 Enoxaparin 40 mg / 24 h
    75. 87. La tromboprofilaxis en RTR es Mandatoria La Terapia Multimodal con medidas fisicas y farmacologicas tiene los mejores resultados El uso de antitromboticos orales especificos Xa reduce el riesgo de TVP y TEP en RTR a la mitad sin aumentar complicaciones Conclusion
    76. 88. A pooled analysis of the RECORD1, 2, 3, and 4 studies Alexander GG Turpie, Michael R Lassen, Bengt I Eriksson, Frank Misselwitz, Tiemo Bandel, Martin Homering, Torsten Westermeier, Michael Gent, Ajay K Kakkar and the RECORD1–4 Study Investigators Once-daily, oral rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after major orthopaedic surgery Data from Eriksson BI et al . N Engl J Med 2008;358:2765–75; Kakkar AK et al . Lancet 2008;372:31–9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86; Turpie AGG et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2008;36
    77. 89. RECORD 1 – 4 after major orthopaedic surgery <ul><li>Desenlaces de eficacia y seguridad similares </li></ul><ul><li>Mismo comite ciego e independeinte de evaluacion de desenlaces </li></ul><ul><li>12,729 pacientes aleatorizados </li></ul>HIP replacement Rivaroxaban 10 mg od for 31–39 days vs enoxaparin 40 mg od for 5 weeks N=4,541 HIP replacement Rivaroxaban 10 mg od for 31–39 days vs enoxaparin 40 mg od for 10–14 days then oral placebo N=2,509 KNEE replacement Rivaroxaban 10 mg od for 10–14 days vs enoxaparin 40 mg od for 10–14 days N=2,531 KNEE replacement Rivaroxaban 10 mg od for 10–14 days vs enoxaparin 30 mg bid for 10–14 days N=3,148
    78. 90. Pooled analysis: Diseño Rivaroxaban Follow-up Rivaroxaban Follow-up Follow-up Rivaroxaban Follow-up Day 42 (42–47) Follow-up Day 65 (61–65) Day 12 (10–14) Day 1 Day 35 (31–39) Enoxaparin Placebo Follow-up Day 12 (10–14) Hip Hip Knee Total study duration pool Day 12±2 active treatment pool Total treatment duration pool Rivaroxaban Rivaroxaban Enoxaparin Knee Enoxaparin Follow-up Enoxaparin Follow-up Follow-up Follow-up
    79. 91. Pooled analysis: primary efficacy outcome <ul><li>Pre-specified primary efficacy outcome </li></ul><ul><li>Composite of symptomatic VTE (symptomatic DVT and non-fatal PE) and all-cause mortality </li></ul><ul><ul><li>Confirmed and centrally adjudicated symptomatic events </li></ul></ul><ul><li>Other outcomes </li></ul><ul><li>All-cause mortality </li></ul><ul><li>Composite of PE and all-cause mortality </li></ul><ul><ul><li>Post-hoc analysis </li></ul></ul><ul><li>Composite of all major clinical outcomes (death, myocardial infarction, stroke, symptomatic VTE, and major bleeding) </li></ul><ul><ul><li>Post-hoc analysis </li></ul></ul><ul><ul><li>All components were centrally adjudicated </li></ul></ul>
    80. 92. Pooled analysis: safety outcomes <ul><li>Pre-specified bleeding endpoints </li></ul><ul><li>Major bleeding # </li></ul><ul><li>Major bleeding including surgical site bleeding </li></ul><ul><li>Major and clinically relevant non-major bleeding </li></ul><ul><li>Any bleeding </li></ul><ul><li>Other safety endpoints </li></ul><ul><li>Adverse events, including cardiovascular events </li></ul>
    81. 93. Study flow: 12,729 patients randomized Safety population (n=12,383) No intake of study medication Randomized (n=12,729) 6,200 6,183 Enrolled (N=13,119) 173 (2.7%) 173 (2.7%) Enoxaparin regimens Rivaroxaban regimens 97.3% of patients valid for the analyses 6,373 6,356
    82. 94. Patient demographics * Mean values Enoxaparin regimens (n=6,200) Rivaroxaban regimens (n=6,183) Female, n (%) 3,681 (59.4) 3,751 (60.7) Age*, years (range) 64.2 (18–93) 64.0 (18–93) Weight*, kg (range) 79.8 (33.2–171.5) 79.4 (37.0–190.0) Ethnicity, n (%) <ul><li>Caucasian </li></ul>4,876 (78.7) 4,848 (78.4) <ul><li>Asian </li></ul>617 (10.0) 617 (10.0) <ul><li>Hispanic </li></ul>343 ( 5.5) 339 ( 5.5) <ul><li>Black </li></ul>126 (2.0) 158 ( 2.6) <ul><li>Other/data missing </li></ul>238 (3.8) 221 ( 3.6) History of VTE, n (%) 160 (2.6) 156 ( 2.5)
    83. 95. Symptomatic VTE + all-cause mortality Total treatment duration pool Enoxaparin regimens 82 / 6,200 1.3% Rivaroxaban regimens 35 / 6,183 0.6% 58% Relative Risk Reduction p< 0.001 VTE Incidence (%) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Safety population, n=12,383
    84. 96. Symptomatic VTE + all-cause mortality Day 12±2 active treatment pool VTE Incidence (%) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Enoxaparin regimens 60 / 6,200 1.0% Rivaroxaban regimens 29 / 6,183 0.5% 52% Relative Risk Reduction p< 0.001 Safety population, n=12,383
    85. 97. Time-to-event relative to surgery (days) Cumulative event rate (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 0 0.5 1.0 2.0 1.5 2.5 p <0.001 Enoxaparin 101 events Rivaroxaban 50 events Day 12 Safety population, n=12,383 Symptomatic VTE + all-cause mortality During treatment and follow-up
    86. 98. Safety population, n=12,383 Symptomatic VTE + all-cause mortality During treatment and follow-up Events during treatment phase Enoxaparin regimens (n=6,200) n % Rivaroxaban regimens (n=6,183) n % Hazard ratio 95% CI p- value Symptomatic VTE and all-cause mortality 82 1.32 35 0.57 0.42 0.29–0.63 <0.001 Symptomatic VTE 68 1.10 28 0.45 0.41 0.26–0.64 <0.001 – DVT 49 0.79 19 0.31 0.39 0.23 – 0.66 <0.001 – PE 19 0.31 10 0.16 0.52 0.24–1.13 0.098 – PE-related death 2 0.03 1 0.02 – – – All-cause mortality 16 0.26 8 0.13 0.50 0.21 – 1.16 0.108
    87. 99. Bleeding events Total treatment duration pool † Patients may have had more than one type of event Safety population, n=12,383 n (%) Enoxaparin regimens (n=6,200) Rivaroxaban regimens (n=6,183) p -value # Major bleeding 13 (0.21) 24 (0.39) 0.076 Major bleeding including surgical site 85 (1.37) 111 (1.80) 0.063 Any clinically relevant non-major bleeding 145 (2.34) 177 (2.86) 0.076 Major + clinically relevant non-major bleeding 158 (2.55) 197 † (3.19) 0.039 Any bleeding 401 (6.47) 434 (7.02) 0.255 Active treatment Follow-up Treatment duration Rivaroxaban Enoxaparin
    88. 100. Liver Safety Total study duration pool N/n (%) Enoxaparin regimens (n=6,200) Rivaroxaban regimens (n=6,183) Abnormalities after day 0 (pre-op baseline) <ul><ul><li>ALT >3 × ULN </li></ul></ul>227/6,131 (3.7) 152/6,131 (2.5) <ul><ul><li>ALT >3 × ULN + TB >2 × ULN </li></ul></ul>7/6,131 (0.11) 9/6,131 (0.15) Abnormalities after day 1 (post-op baseline) <ul><ul><li>ALT >3 × ULN </li></ul></ul>188/6,009 (3.1) 119/6,032 (2.0) <ul><ul><li>ALT >3 × ULN + TB >2 × ULN </li></ul></ul>7/6,009 (0.12) 7/6,032 (0.12)
    89. 101. Summary: Total Treatment Duration Pool Symptomatic VTE and All-cause Mortality Major Bleeding 1.3% 0.6% 0.2% 0.4% ARD=–0.8% p <0.001 ARD=0.2% p =0.076 13 / 6200 24 / 6183 82 / 6200 35 / 6183 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Incidence (%) Enoxaparin Regimens Rivaroxaban Regimens Primary population for analysis p -values analysed using a Cox regression model; Safety population, n=12383. Pooled analysis of all four RECORD studies AGG Turpie, Blood Dec 2008 (ASH-meeting)
    90. 102. RECORD 1 – 4 pooled analysis <ul><li>Compared with the enoxaparin regimens, rivaroxaban (10 mg once daily) significantly reduced: </li></ul><ul><ul><li>Symptomatic VTE and all-cause mortality in the total treatment duration pool (58% reduction, p<0.001) </li></ul></ul><ul><ul><li>Symptomatic VTE and all-cause mortality at day 12±2 and throughout the study period including follow up (p<0.001) </li></ul></ul><ul><li>Compared with the enoxaparin regimens, rivaroxaban showed: </li></ul><ul><ul><li>No significant difference in any bleeding or major bleeding </li></ul></ul><ul><ul><li>No significant difference in major plus clinically-relevant non-major bleeding at day 12±2 and at follow-up </li></ul></ul><ul><ul><li>Significant difference in major plus clinically-relevant non-major bleeding at day 35 (including placebo phase of RECORD2) </li></ul></ul>
    91. 103. Un anticoagulante ideal debe ser … <ul><li>Predecible </li></ul>Regulación de la coagulación segura y efectiva desde la primera hasta la última dosis <ul><li>Bajo Riesgo de Interacciones con medicamentos o alimentos </li></ul>Uso sin preocuparse por otras medicaciones o alimentos <ul><li>Libre de Monitoria </li></ul>Sin monitoria de laboratorios se ahorran recursos y tiempo. <ul><li>Dosis Fija </li></ul>Dosis fijas para la mayoria de los pacientes proporciona resultados solidos sin la necesidad de ajustes de dosificación <ul><li>Amplia Ventana Terapéutica </li></ul>Amplio margen de seguridad con las diferentes dosis <ul><li>Administración Oral </li></ul>Facilmente utilizable dentro y fuera del Hospital
    92. 104. % Incidencia de TVP 0 10 20 30 40 50 60 16 22 30 40 42 54 Placebo Medias elásticas ASA Heparina dosis baja Warf. C.P.I. HBPM N = 626 290 473 1016 1828 423 1172 Prevención de TVP en RTC Geerts et al. Chest 2001;119:132 Llinas A - FSF Bogota 2009 Nunca ! Razonable 20 8 Fonda parinux 6216 FSFB 7 Rivaroxaban 12383
    93. 105. Conclusion <ul><li>El farmaco mas recomendable </li></ul><ul><li>es un especifico FXa ... </li></ul><ul><li>Los estudios Clinicos de Rivaroxaban </li></ul><ul><li>demostraron: </li></ul><ul><li>Eficacia superior en desenlace primarios en todos los estudios comparativos </li></ul><ul><li>Eficacia superior para TVP Mayor </li></ul><ul><li>Buen perfil de seguridad </li></ul><ul><ul><li>No genera sangrado </li></ul></ul><ul><ul><li>No hepatotoxica </li></ul></ul><ul><ul><li>Buena tolerancia oral </li></ul></ul>
    94. 106. www.expertoentrombosis.com
    95. 107. Gracias !

    ×