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The controversial protein only hypothesis of prion propagation

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The controversial protein-only hypothesis of prion propagation. …

The controversial protein-only hypothesis of prion propagation.

Nat Med. 2004 Jul;10 Suppl:S63-7.

Soto C, Castilla J.

Department of Neurology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, USA.

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Transcript

  • 1. The controversial protein-only hypothesis of prion propagation Nat Med. 2004 Jul;10 Suppl:S63-7. Soto C, Castilla J. Department of Neurology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, USA. Design by ChanLao 2010.04
  • 2. Prion diseases(TSE)
    • Prion diseases 又稱 TSEs(Transmissible spongiform encephalopathies) ,是多種影響人類及動物神經性退化疾病的總稱 ( 如右表列 )
    Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 10;95(23):13363-83.
  • 3.
    • TSEs 的特徵是腦部的空泡形成 (Vacuolation) 、膠質增生 (Astrogliosis) 、神經細胞凋亡及中樞神經系統內 prion 蛋白的累積 ( 見右圖 ) 。而此種 prion 是一種 misfolded 之蛋白,且具蛋白酶抗阻特性,故稱 PrP res (Protease-resistant prion protein)
    Nat Med. 2004 Jul;10 Suppl:S63-7.
  • 4. TSEs 引起注意…
    • 近年研究者發現新型庫賈氏症 vCJD(Creutzfeldt-Jakob disease) 可能是人類經由食用狂牛症牛隻而感染,引起恐慌
    http://microbiology.scu.edu.tw/lifescience/wong1/year93/ 新型庫賈氏症病灶組織利用免疫染色方法發現大量 prion 累積,與狂牛病牛 隻腦部組織相似 Wiki.org
  • 5.
    • TSE 的致病原 (infecrious agent) 及其增殖機制是生物學上尚未明確且備受爭議的話題之一,圖為 1937~2004 間有關 TSE 致病原之研究
    Nat Med. 2004 Jul;10 Suppl:S63-7.
  • 6. TSEs 之傳染性
    • 1937 年有報導指出蘇格蘭羊群於接踵含羊騷癢症 (Scrapie) 動物腦組織之抗病毒疫苗後 2 年間,近 10% 羊隻發生騷癢症病變。於後來之動物實驗中,亦發現騷癢症可傳給羊及老鼠
    羊騷癢症。體重減輕、駝背,且羊 騷癢造成毛皮脫落 Wiki.org
  • 7. TSEs 之傳染性 (con.)
    • 1960 年代,位於 New Guinea 之食人部落被發現庫魯病 (Kuru) 流行,該病同樣是一種退化性人類海綿樣腦病。此病被懷疑是通過部落成員間的食人行為 ( 特別是吞食腦部組織 ) 而傳播。 Daniel Carleton 等人於 1966 發表研究指出此病可傳染至猿猴。
    • 同時亦有研究發現人類庫賈氏症 可傳染動物
    庫魯病婦女。震抖、無法正常站立及小腦共濟失調 Medical Microbiology, Fourth edition, Samuel Baron, The University of Texas Medical Branch at Galveston
  • 8. TSEs 之致病原可能是…
    • Alper 等研究者於 1967 年發表報告指出羊騷癢症之病原可能並不是病毒或是傳統認知的因子,因該病原具有抵抗 UV 等可破壞遺傳物質因素之能力。
    • 又另有研究指出該病原的分子量極小 (~2x10 5 Da) ,排除了病毒的可能性
  • 9. 病毒體 (Virino)
    • 據推測,致病原可能是一種病毒體,毒性分子 ( 如核酸 ) 被蛋白質外殼所包覆
    但近三十多年研究並未找到相關之核酸物質 包膜病毒︰①衣殼,②核酸,③殼粒,④核衣殼,⑤病毒體,⑥外套膜,⑦刺突蛋白 Wiki.org
  • 10. Protein-only hypothesis 興起
    • 1967 年 J.S. Griffith 提出了所謂之 Protein-only 假說,認為 TSEs 等致病原可能是在身體內具有自我複製能力之蛋白質,這與生物學的基本原則 ( 蛋白質經轉錄及轉譯產生 ) 相抵觸,但卻似乎解釋了前人之研究。
    • 隨後 Stanley Prusiner 之團隊將此蛋白命名為 prion
  • 11. 支持 Protein-only hypothesis 之證據
    • PrP res (Protease-resistant prion protein) 從病灶組織中被分離出來,且動物實驗中 PrP res 的給予量與致病的效價 (titer) 成正比關係
    • 純化的 PrP res 中無法找到其他物質分子,具致病性
    • 利用 PrP 抗體破壞 PrP res 結構,可減少其致病性
  • 12. 利用抗 PrP 抗體 (6H4,PIPLC) 防止細胞受到感染及累積 PrP res Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 July 31; 98(16): 9295–9299.
  • 13. 隨蛋白的純化, prion 的 gene 亦被找到…
    • Prion 之 gene 被發現普遍存在於人類 ( 上圖 ) 及動物的細胞之中,且是持續表現的,由此科學家們推測 prion 具有 2 種型態,其一是普通體細胞的 PrP C ,另一種則是會致病之 PrP res ( 或 PrP Sc )
    caymanchem.com
  • 14. PrP res 與 PrP C 的結構差異
    • 研究顯示 PrP res 與 PrP C 沒有化學上的差異,致病性看似是因純粹結構改變所產生 ( α -helix 減少及 β -sheet 增加 ) ,這樣的改變使 prion 產生如蛋白酶抗阻、容易聚集等性質
    http://bioquest.org/bedrock/index.php
  • 15. 支持 Protein-only hypothesis 之證據 (con.)
    • 遺傳性 TSEs 中發現 PrP 基因突變
    • 動物實驗中 PrP 的過度表現可使動物產生運動失調 (GSS) 症狀,如神經失調、海綿樣腦化等
    • 缺乏 PrP 基因之老鼠無法被羊騷癢症感染
    • PrP res 具轉換 PrP C 成致病型的能力
  • 16. 遺傳性 TSEs 中之 PrP 突變 Annu. Rev. Neurosci. 2001. 24:519–50
  • 17. PrP 過度表現老鼠之病變 Science. 1990 Dec 14;250(4987):1587-90.
  • 18. PrP res 轉換正常 prion 成致病型
    • 1994 年 Caughey 等研究者發表報告指出其利用純化的 PrP res 與 PrP C 在非生理情況下混合,可產生少量 PrP res
    Prion 轉換及沉澱之可能機制 Annu. Rev. Neurosci. 2001. 24:519–50
  • 19. 尚明未暸之問題
    • 不同之 TSEs 由不同種 prion 所引致?
    • PrP res 與核酸 ( 特別是 RNA) 有高親和性,且有報告顯示在 in vitro 下 RNA 可幫助催化 PrP C  PrP res
    • 有研究指出含大量 PrP res 之試樣卻沒有致病性
    • 其他神經失調疾病,如阿茲海默症、柏金森症等,均未找到感染來源
    • 無法在試管中產生具感染性之 PrP res
  • 20. Protein-only 假說的支持與反對 Science. 1998 Jan 2;279(5347):42-3.
  • 21. Science. 1998 Jan 2;279(5347):42-3.
  • 22. Science. 1998 Jan 2;279(5347):42-3. 阿茲海默症、柏金森症等,均未找到 transmissible agent
  • 23. The missing evidence
    • 若致病原的確是 PrP res 且其增殖機制是與 PrP C 作用,那整個過程應該可以在試管中進行…
  • 24. 研究方法的提升可進一步了解 prion 特性… 利用 PMCA 可在 in vitro 環境產生較多量 PrP res ,較容易偵測,是 prion 研究的有效增殖方法 http://labs.ansci.illinois.edu/novakofski/BSE/
  • 25.