La enfermedad neurodegenerativa asociada al almacenamiento de hierro (PKAN) es un síndrome autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen PANK2 que codifica la pantotenato kinasa 2. Esto produce acumulación anormal de hierro en los ganglios basales del cerebro y conduce a síntomas como distonía, parkinsonismo y retinitis pigmentaria. La forma clásica se manifiesta en la niñez con rápida progresión a discapacidad, mientras que la forma atípica tiene inicio más

1. PKAN o Enfermedad
neurodegenerativa por
almacenamiento de hierro.
Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
Neurología DIPRECA.
Dr Pedro Chana.

2. Introducción.
• Julius Hallervorden y Hugo Spatz ya desde 1920
demostraron que la neudegeneración con depósitos
de hierro en los ganglios de la base está asociado
con mov anormales desde la niñez.
• Llamándose Sd de Hallenvorden Spatz.
• Debido a su envolucramiento en eutanasia en
Alemania se cambió de nombre.
• Se descubrió recientemente mutación en la
Pantotenato Kinasa – 2 (PANK – 2).

3. • Se asoció este gen con las anormalidades del
metabolismo del hierro.
• Otro paso en la asociación de alteración del hierro y
neurodegeneración, es la mutación del gen de la
cadena liviana de hierro, transmitida en forma
autosómica dominante, llamada neuroferritinopatías.
• Puede haber acumulación en ganglios de la base de
hierro sin alteración de su metabolismo, como Enf
de Parkinson, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y
Huntington.

4. • Es un síndrome autosómico recesivo
caracterizado por distonía,
parkinsonismo y acumulación de hierro
en cerebro.
– Clásico: ataque precoz con rápida
progresión (100% PANK).
– Atípico: ataque tardío con lenta progresión
(33% PANK).

5. Hierro y cerebro.
• Es importante para la función neuronal.
• Funciones:
– Es un componente esencial del citocromo a, b y c oxidasa.
– Componente del complejo hierro – sulfuro de la cadena
oxidativa.
– Es un cofactor para la tirosina, triptófano hidroxilasa,
ribonucleótido reductasa, succinato deshidrogenasa y
aconitasa.
• Es esencial para la síntesis de lípidos, colesterol y
un rol en el sistema GABA.

6. • Existen altas concentraciones en globo pálido, sust
nigra, nucleo dentado y corteza motora.
• Las neuronas lo almacenan como ferritina de cadena
liviana o pesadas.
• La alteración de ferritina (por inserción de
adenosina) produce la neuroferritinopatía.
• Existen múltiples vías de regulación para el
metabolismo del hierro

8. Desórdenes genéticos de las
vías de regulación del hierro.
• Incluyen:
– Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa (PKAN).
– Hipoprebetalipoproteinemia.
– Acantocitosis.
– Retinitis pigmentaria asociada a degeneración palidal
(HARP).
– Neuroferritinopatía.
– Aceruloplasminemia.
– Hemocromatosis.

10. PKAN.
• Neurodegeneración asociado a mutación de
Pantotenato kinasa, gen ubicado en cromosoma 20 p
13.
• Presentación clínica:
– Distonía.
– Parkinsonismo.
– Corea.
– Otros movimientos anormales.
– Retinitis pigmentaria.
– Retraso mental.
– Síndrome piramidal.
– Evidencia de depósitos de hierro en ganglios de la base
(RNM).

11. Fisiopatología.
• Mutaciones:
– En la forma clásica, se debe a mutación
del gen PKAN (missense Gly – 411 --- Arg y
Thr – 418 --- Met).
– Forma atípica, mutaciones por cambios
aminoacídicos.

12. PANK 2
mutaciones
identificadas en
pctes con PKAN
• Dos genes se
encontraron
alterados en
más de un
tercio de los
pctes.
• Missense
mutación
– G411R (27
fam).
– T418M (6
fam).

13. Los estudios han
demostrado que la
mutación de PANK 2
produce depleción de
coenzima A.
Esto produciría
acumulación de cisteína
(cofactor de hierro). Los
aumentos de cisteína
producen quelación local
con acumulación en globos
pálidos.

14. • La forma clásica se manifiesta:
– Distonía, disartria y rigidez progresiva con muerte precoz.
– Comienza a los 10 años, quedando con gran invalidez a los
20 años.
• La forma atípica:
– Compromiso extrapiramidal es tardío, lento y variable, es
heterogénea, se puede ver en varias enf
neurodegenerativas.
• En 123 pctes de 98 familias: 66 clásicos y 57
atípicos.
• La gravedad de la enfermedad se correlaciona con
los niveles pantotenato kinasa 2.

15. Genetic, clinic and radiographic delineation of
Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.;
Westaway, Shawn K.; Levinson N Engi J Mcd,
Volume 348(1).January 2, 2003.33-40
• PKAN:
– Se inició antes de los 6 años (88%).
– Síntoma más común, alteración postural y de la marcha
(78%).
– Síntomas predominantes, distonía, rigidez, coreoatetosis y
disartria (98%).
– Distonía: craneal y extremidades. En la tardía: axial.

16. – Sd piramidal 25%.
– Retraso mental 29%.
– Retinopatía pigmentaria 68%.
– Atrofia óptica 3%.
– Acantocitosis 8%.
– El cuadro clásico progresó en forma no lineal, con períodos
de acentuación de los déficit que duraron entre 1 a 2 meses
y períodos intercríticos amplios de estabilidad clínica.
– El 85% quedó limitado de su deambulación a los 15 años de
evolución.

17. • Atípicos:
– Edad de inicio 13 años (1 – 28 años).
– Alteraciones extrapiramidales (73%): distonía y rigidez
menos severo y de progresión más lenta.
– El 64% mantuvo su deambulación en la adultez.
– 18% sd piramidal.
– Retinopatía pigmentaria y atrofia óptica 20%.
– Los atípicos con mutación de PAKN (39%) dificultades en el
lenguaje (palilalia. Disatria) y síntomas psiquiátricos (alt
personalidad, impulsividad, depresión y psicosis) con
declinación cognitiva (33%).

19. Hallazgos radiológicos.
• Clásicos: “signo de ojos de tigre” en GPi.
• Atípicos: hipodensidad GPi. Atrofia cerebelosa, y depósitos de
hierro en núcleo rojo y dentado.
• A la RNM:
– Áreas hipointensas en globos pálidos internos con un centro
hiperintenso en el T2. “signo de ojos de tigre” (tb se ha descrito
en PSP y DCB).
Esto descrito para los pctes con mutación PANK 2 (clásica o atípica).
Hayflick, Susan J et al N Engl J Med 2003: 348:33 – 40.

20. • Hipointensidad Acumulación
de fierro.
• Hiperintensidad Gliosis.

21. Hipointensidad globo pálido
interno con centro hiperintenso

22. Tratamiento.
• Quelantes de hierro tienen una limitada acción,
debido a la complejidad del sistema de transporte de
hierro:
– Desferroxamina.
• Vitamina B6 es una opción terapéutica (especulación
de autores). Debe ser evaluado.

23. Bibliografía.
• Neurodegenerative disease and iron storage in the
brain. Madhavi Thomasa and Joseph Jankovicb. Mov
disorder.
• Shevell M. Hallervorden and history. N Engl J Med
2003; 348:3–4.
• Ke Y, Ming Qian Z. Iron misregulation in the brain: a
primary cause of neurodegenerative disorders.
Lancet Neurol 2003; 2:246–253.
• Genetic, clinic and radiographic delineation of
Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.;
Westaway, Shawn K.; LevinsonN Engi J Mcd, Volume
348(1).January 2, 2003.33-40