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Riesgo Cardiovascular en Enfermedades Inflamatorias y Autoinmunes
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Riesgo Cardiovascular en Enfermedades Inflamatorias y Autoinmunes

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Ponencia a Jornadas de Medicina Interna. Verín 2008

Ponencia a Jornadas de Medicina Interna. Verín 2008

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  • Buenas “tardes”. En primer lugar querría agradecer al comité organizador por haberme invitado a esta reunión.

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  • 1. Riesgo Cardiovascular en Enfermedades Inflamatorias y Autoinmunes Miguel A. González-Gay Complejo Hospitalario Xeral-Calde, Lugo, España.
  • 2. Riesgo CV en Enfermedades Reumáticas Estudios sobre aterosclerosis en dos enfermedades inflamatorias reumáticas típicas: Artritis Reumatoide (AR) y Artritis Psoriática (APs)
  • 3. Artritis Reumatoide (AR) y aterosclerosis acelerada Riesgo CV en Enfermedades Reumáticas
  • 4. Fundamentos: AR y Enfermedad CV La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sist é mica asociada con aumento de la prevalencia de enfermedad card í aca coronaria y alta mortalidad cardiovascular (CV) Solomon et al. Cardiovascular Morbidity and Mortality in Women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107:1303-7.
  • 5. La enfermedad CV es la causa más común de mortalidad prematura en pacientes con AR, con un riesgo relativo de cerca de 2, en comparación con controles de la misma edad Goodson Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002;14:115-20. Fundamentos: AR y Enfermedad CV
  • 6. La mortalidad CV en AR es consecuencia de aterosclerosis acelerada. Actualmente, la aterosclerosis es considerada una enfermedad inflamatoria. Gonzalez-Gay et al. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Semin Arthritis Rheum 2005;35:8-17. Sattar and McInnes. Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis: potential mechanisms and solutions. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:286-92. Fundamentos: AR y Enfermedad CV
  • 7. Los biomarcadores de inflamación asociados a la enfermedad CV est á n generalmente elevados en pacientes con AR. Goodson et al. demostraron que el nivel basal de PCR es pronosticador de mortalidad por todas las causas y, específicamente, de mortalidad CV en pacientes con polartritis inflamatoria. Solomon et al. Cardiovascular risk factors in women with and without rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50:3444-9. Goodson et al. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a ten-year followup study of a primary care-based inception cohort. Arthritis Rheum 2005;52:2293-9. Fundamentos: AR y Enfermedad CV
  • 8. ¿ Cómo Desarrollan Aterogénesis Acelerada los Pacientes con AR? Sattar et al. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003;108:2957-63. Sattar y McInnes propusieron que mecanismos inflamatorios compartidos, responsables de las lesiones sinoviales en la AR, pueden promover lesiones ateroscleróticas en AR.
  • 9. Artritis Reumatoide: Mecanismos que llevan a Aterogénesis Acelerada SINOVITIS CIiTOCINAS TNF-α IL-1 β IL-6 . Hígado Músculo esquelético Tejido adiposo Resistencia a la insulina Lipólisis PCR Fibrinógeno DISLIPIDEMIA A C T I V A C I Ó N E N D O T E L I A L DISFUNCIÓN ENDOTELIAL ESTRÉS PRO-OXIDATIVO ESTADO PRO-TROMBÓTICO
  • 10. Evidencias de Aterosclerosis Acelerada en la AR Gonzalez-Gay et al. Inflammation and endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006; 24:115-7. La disfunción endotelial es un paso inicial del desarrollo de la aterosclerosis. Esto puede ser determinado como una capacidad deteriorada de la arteria para dilatarse en respuesta a estímulos físicos y químicos, debido a la reducción de la liberación o a la mayor degradación del óxido nítrico (ON).
  • 11. Disfunción Endotelial E-Selectina P-Selectina LDL OxLDL L-Selectina I VCAM-1, ICAM-1 M-CSF MCP-1 Activación/División de Macrófagos Monócito Íntima Media Migración SMC ON TNF-  , INTF-  , GM-csf vWf t-PA IL-1 ß , IL-2, IL-6, IL-8 eNOS Resistencia a la insulina Dislipidemia Estrés oxidativo
  • 12. ¿ C ó mo Podemos Determinar si los Pacientes con AR Tienen Disfunción Endotelial? Celermajer et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340:1111-1115. La función endotelial puede ser determinada de modo no invasivo por vasodilatación mediada por flujo (FMD) post-oclusión de la arteria braquial, usando ultrasonografía braquial de alta sensibilidad.
  • 13. Estudio de la Función Endotelial El diámetro y el flujo de la arteria braquial pueden ser determinados por ultrasonografía. Un scan modo B de la arteria braquial derecha en una secci ó n longitudinal 2-12 cm proximales a la fosa antecubital, fue realizado en pacientes y controles en posici ó n supina, usando un transductor linear de arreglo de fases (phased - array) de 7,5 MHz en un sistema HP SONOS 5500. HP Sonos5500
  • 14. Vasodilatación dependiente del endotelio (FMD) Vasodilatación independiente del endotelio (GTN) En presencia de endotelio normal, el mayor flujo de sangre a través de la arteria braquial, estimula la liberación endotelial de óxido nítrico que actúa en el músculo liso vascular para generar vasodilatación. La nitroglicerina actúa directamente en el músculo liso vascular, no requiriendo del endotelio para causar vasodilatación.
  • 15. Reactividad de la Arteria Braquial VASODILATACIÓN MEDIADA POR FLUJO – FMD (Post isquemia) Determinaciones del FMD y el GTN representaron el aumento máximo del diámetro diastólico de la arteria braquial y son expresadas como el porcentaje de cambio a partir de la medida basal Vasodilatación dependiente del endotelio VASODILATACIÓN DESPUÉS DE NITROGLICERINA SUBLINGUAL Vasodilatación independiente del endotelio Basal Post Corretti , et al JACC , 200 2 ; 39 :2 57 - 65.
  • 16. Gonzalez-Juanatey et al. HLA-DRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. Am J Med 2003; 114:647-652. Disfunción endotelial estuvo presente en 55 pacientes con AR de larga evolución sin complicaciones CV clínicamente evidentes, en comparación con controles compatibles.
  • 17. Disfunción Endotelial en AR P < 0,001 Controle s Pacientes con AR -6 0 6 12 18 24 Vasodilatación dependiente del endotelio (FMD) % FMD Controles AR FMD 8,0 ± 4,5% 3,8 ± 4,9%
  • 18. Disfunción Endotelial en AR p = 0,59 Vasodilatación independiente del endotelio (GTN) Controles Pacientes con AR -6 0 6 12 18 24 30 36 % GTN Controles AR GTN 14,0 ± 4,1% 13,8 ± 4,2%
  • 19. Gonzalez-Juanatey et al. HLA-DRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. Am J Med 2003; 114:647-52. El porcentaje de FMD se redujo significativamente en pacientes positivos para el epitopo compartido 30 HLA-DRB1*04.   Esa reducción fue aún más severa en los 7 pacientes HLA-DRB1*0404.
  • 20. También se constató presencia de disfunción endotelial en pacientes jóvenes con AR y baja actividad de la enfermedad. Vaudo G, et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis 2004;63:31-5.
  • 21. Aterosclerosis Subclínica en AR
    • “ Aumento de la Prevalencia de Hallazgos Ateroscleróticos Subclínicos Severos en Pacientes con Artritis Reumatoide de Larga Evolución Tratados sin Enfermedad Aterosclerótica Clínicamente Evidente”
    • Carlos Gonzalez-Juanatey, MD, Javier Llorca, MD, PhD, Ana Testa, MD, Javier Revuelta MD, Carlos Garcia-Porrua, MD, PhD, Miguel A. Gonzalez-Gay, MD, PhD.
    • Medicine (Baltimore) 2003;82:407-413.
  • 22.
    • Estudio ultrasonográfico de carótida:
    • El grosor de la túnica íntima-media (IMT) de la carótida y las placas carotídeas fue medido en la arteria carótida común.
    • El estudio fue realizado con ultrasonido de modo B de alta resolución (Hewlett Packard SONOS 5500), con transductor linear de 10 MHz.
    Gonzalez-Juanatey et al. Increased prevalence of severe subclinical atherosclerotic findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident atherosclerotic disease. Medicine (Baltimore) 2003; 82:407-13. Aterosclerosis Subclínica en AR
  • 23.
      • Estudio Ultrasonográfico: Medida de la IMT de la Carótida en la Arteria Carótida Común (ACC)
      • Arteria carótida común
    ACC 1 cm antes de la bifurcación ACC ACC CIMT en la ACC EIMC
  • 24.
      • Medida de la IMT de la Carótida en la Arteria Carótida Común (ACC)
    CIMT
  • 25. Arteria carótida común (ACC) Placa aterosclerótica Estudio Sobre la Presencia de PLACAS en la Arteria Carótida Común ACC CIMT Protrusión mayor de 1,5 mm hacia el lumen del vaso
  • 26. AR Controles CIMT 0,779 ± 0-164 0,699 ± 0,129 mm p = 0,01 Diferencias entre Pacientes con AR y Controles CIMT ACC AR Controles Placas carotídeas 34% 15% p = 0,03 ACC Placa Gonzalez-Juanatey et al. Increased prevalence of severe subclinical atherosclerotic findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident atherosclerotic disease. Medicine (Baltimore) 2003; 82:407-13.
  • 27. Diferencias entre Pacientes con AR con y sin Placas en la Carótida Gonzalez-Juanatey et al. Increased prevalence of severe subclinical atherosclerotic findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident atherosclerotic disease. Medicine (Baltimore) 2003; 82:407-13. Placas (+) Placas (-) p 0,01 21% 63% Manif. Extra-Articulares 0,01 0,739 ± 0,171 0,859 ± 0,116 CIMT (mm) 0,001 12,7 ± 5,4 21,0 ± 10,6 Duración de la enfermedad (años) 0,01 55,9 ± 13,7 65,5 ± 6,1 Edad en el estudio
  • 28. C1 C2 C3 C4 Grosor de la íntima-media de la carótida PCR Promedio, por cuartiles C = Cuartil Correlación Entre los Valores Promedio de PCR y la IMT de la Carótida en 47 Pacientes con AR sin Enfermedad CV Clínicamente Evidente Gonzalez-Gay et al. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32:1219-23. mm P= 0.03
  • 29. Carotid Intima-Media Thickness Predicts the Development of Cardiovascular Events in Patients with Rheumatoid Arthritis Gonzalez-Juanatey et al.: Semin Arthritis Rheum 2008
  • 30. Una serie de 47 pacientes con AR, que al momento del reclutamiento no tenían factores de riesgo CV tradicionales o enfermedad CV, fueron evaluados por ultrasonografía de carótida. A continuación, fue realizada una evaluación prospectiva del desenlace clínico CV durante un período de 5 años.
  • 31. Eventos CV Con (n = 8) Sin (n = 39) p IMT de la carótida < 0,68 mm 0 (0,0%) 13 (33,3%) 0,68 – 0.76 0 (0,0%) 11 (28,2%) 0,77 – 0,91 2 (25,0%) 11 (28,2%) > 0,91 mm 6 (75,0%) 4 (10,3%) <0,001
  • 32. .4 .6 .8 1 1.2 1.4 Grosor íntima-medio de la carótida (mm) -1 0 1 2 Sin Con Eventos Cardiovasculares Media Figura 1
  • 33. Figura 2
  • 34. Riesgo CV en AR The recognition of APs as a separate entity different from AR has raised several questions related to its specific mortality and morbidity.
  • 35. VARIABLE RR (IC 95%) p PCR promedio (mg/l) 1,14 1,06-1,23 < 0,001 VSG promedio (mm/1h) 1,05 1,01-1,08 0,003 Terapia con metotrexato 0,86 0,28-2,69 0,800 Factores de riesgo cardiovascular En 1996 1,78 0,64-4,90 0,266 Durante el seguimiento 1,46 0,52-4,09 0,475 Epitopo compartido HLA-DRB1*04 4,15 1,15-15,0 0,030 HLA-DRB1*0401 1,63 0,54-4,91 0,385 HLA-DRB1*0404 6,65 1,98-22.33 0,002 Factores de riesgo para mortalidad cardiovascular (razones de riesgo-RR-ajustadas por edad en el inicio de la enfermedad y sexo) en 182 pacientes con AR, en Lugo (seguidos desde 1996 hasta la muerte del paciente o al 1 ro de septiembre de 2005). Gonzalez-Gay et al. HLA-DRB1 and persistent chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis . Arthritis Rheum 2007;57:125-32.
  • 36. AR y Eventos Cardiovasculares infarto de miocardio Solomon et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303-07. 529 mujeres con AR Seguimiento entre 1977- 1996 Riesgo relativo ajustado para la e dad OR 2,07 (IC 95%: 1,28-3,34). Riesgo relativo ajustado por multivariable OR 2,00 (IC 95%: 1,23-3,29). accidente vascular cerebral Riesgo relativo ajustado para la e dad OR 1,47 (IC 95%: 0,70-3,08). Riesgo relativo ajustado por multivariable OR 1,48 (IC 95%: 0,70-3,12). Riesgo relativo AR >10 años OR 3,10 (IC 95%: 1,23-3,29). Maradit-Kremers et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2005;52:402-11. 603 pacientes diagnosticados con AR entre 1955-1995 Riesgo relativo ajustado por multivariable (IM) OR 2,13 (IC 95%: 1,13-4,03). Riesgo relativo ajustado por multivariable (MS) OR 1,94 (IC 95%: 1,06-3,55). infarto de miocardio (IM) / muerte súbita (MS)
  • 37.
    • “ La artritis reumatoide está fuertemente asociada a enfermedad vascular y aterogénesis acelerada”
    Conclusión Gonzalez-Gay et al. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Semin Arthritis Rheum 2005;35:8-17.
  • 38. ¿ Qué Hay al Respecto de Artritis Psoriática (APs) y Riesgo Cardiovascular? Riesgo CV en Enfermedades Reumáticas
  • 39. Riesgo CV en APs El reconocimiento de la APs como una entidad distinta de la AR ha planteado varias preguntas relacionadas con su mortalidad y morbilidad específicas.
  • 40. Riesgo CV en APs Parece existir discrepancia cuando la mortalidad y la incidencia de enfermedad CV son evaluadas en pacientes con APs atendidos en centros de referencia o en pacientes con APs no seleccionados.
  • 41. Riesgo CV en APs La información de una serie de pacientes atendidos en centros de referencia indica que los individuos con APs tienen mayor tasa de mortalidad en comparación con la población en general, y el riesgo de mortalidad está relacionado con la severidad de la enfermedad en el momento de presentarse en la clínica. Gladman DD Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient center. II. Prognostic indicators for death. Arthritis Rheum 1998;41:1103-10.
  • 42. Investigadores con gran experiencia han señalado que la enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en pacientes con APs. Gladman DD Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005;64 Suppl 2:ii14-7. Wong K Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient clinic. I. Causes and risk of death. Arthritis Rheum 1997;40:1868-72. Riesgo CV en APs
  • 43. Han et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2006;33:2167-72. Enfermedad cardiovascular y APs HR Cardiopatía isquémica 1,3 Aterosclerosis 1,4 Enfermeda arterial periférica 1,6 Accidentes vasculares cerebrales 1,3 Insuficiencia cardíaca 1,5 Estudio en 3.066 Pacientes con APs
  • 44. Han et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2006 ;33:2167-72. Factores de riesgo cardiovascular clásicos y APs HR Diabetes tipo 2 1,5 Dislipidemia 1,2 Hipertensión arterial 1,3 Estudio en 3.066 Pacientes con APs
  • 45.
    • Pero… ¿ existen evidencias de enfermedad cardiovascular y aterogénesis acelerada en pacientes con APs SIN factores de riesgo CV clásicos para aterosclerosis?
  • 46. Evidencias clínicas de lesión vascular en pacientes con APs Riesgo CV en APs
  • 47. Disfunción Endotelial en APs Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Miranda A, Amigo-Diaz E, Testa A, Garcia-Porrua C, Martin J, Gonzalez-Gay MA. Arthritis Rheum 2007;57:287-293. “ Disfunción endotelial en pacientes con artritis psoriática, sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente o factores de riesgo clásicos para aterosclerosis”
  • 48. Disfunción endotelial estuvo presente en una serie de 50 pacientes sin factores clásicos de riesgo CV en comparación con 50 controles compatibles Gonzalez-Juanatey et al. Endothelial dysfunction in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors. Arthritis Rheum 2007;57:287-93. Disfunción Endotelial en APs
  • 49. Disfunción Endotelial en APs Vasodilatación dependiente del endotelio (FMD) p= 0,008 control es pacientes -6 0 6 12 18 24 % FMD FMD 8,2 ± 3,6% 6,3 ± 3,1% Controles APs
  • 50. Disfunción Endotelial en APs p = 0,58 Vasodilatación independiente del endotelio (GTN) controles pacientes -6 0 6 12 18 24 30 36 % GTN Controles APs GTN 16,4±6,8% 15,7±4,9%
  • 51. Correlación Entre Variables Clínicas y % FMD en APs 0,99 -0,002 Dosis acumulada de prednisona 0,52 -0,093 VSG al momento del estudio 0,90 -0,243 PCR al momento del estudio 0,038 -0,295 VSG al momento del diagnóstico de APs 0,013 -0,351 PCR al momento del diagnóstico de APs p Coeficiente de correlación r Variables
  • 52. Aterosclerosis Subclínica en APs
    • “ Alta prevalencia de aterosclerosis subclínica en pacientes con artritis psoriática sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente o factores de riesgo clásicos para aterosclerosis”
    Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Amigo-Diaz E, Dierssen T, Martin J, Gonzalez-Gay MA. Arthritis Rheum 2007;57:1074-1080.
  • 53. Estudio en 59 pacientes con APs sin factores de riesgo CV clásicos y 59 controles compatibles. Aterosclerosis Subclínica en APs
  • 54. Evaluación del Grosor de la Túnica Intima-Media (IMT)de la Carótida en la Arteria Carótida Común (ACC) Arteria carótida común ACC 1cm antes de la bifurcación ACC ACC IMT en la ACC IMC
  • 55. Qlab IMT 0,68 mm Evaluación del Grosor de la Túnica Intima-Media (IMT)de la Carótida en la Arteria Carótida Común (ACC)
  • 56. Arteria carótida común Placas de ateroma Estudio Sobre la Presencia de Placas en la Arteria Carótida Común Protrusión mayor de 1,5 mm hacia el lumen del vaso
  • 57. IMT Carótida (mm) Media Controles (n=59) Pacientes con APs (n = 59) p = 0,031 Diferencias en la IMT de la Carótida entre Pacientes con APs y Controles Controles APs EIM (mm) 0,643 ± 0,111 0,690 ± 0,165
  • 58. Diferencias en la Presencia de Placas en la ACC Entre Pacientes con APs y Controles p = 0,068 ACC Placa APs Controles Placas en la carótida 9 (15%) 3 (5%)
  • 59. Asociación Entre Características Clínicas en Pacientes con APs y IMT de la Carótida (ajustado por la edad al momento del estudio) *al momento del estudio 0,63 0,045 Presión arterial diastólica* 0,74 -0,031 Presión arterial sistólica* 0,004 0,264 Duración de la enfermedad (APs)* 0,004 -0,264 Edad al momento del diagnóstico de APs 0,95 0,009 Edad al inicio de la psoriasis p Coeficiente de correlación r Variables
  • 60. Asociación Entre Características Clínicas en Pacientes con APs y IMT de la Carótida *al momento del estudio 0,59 0,051 Triglicéridos 0,001 0,243 LDL* 0,72 -0,033 HDL* 0,001 0,233 Colesterol total* p Coeficiente de correlación r Variables
  • 61. Diferencias Entre Pacientes con APs con y sin Placas en la Carótida Placas (+) Placas (-) p Edad en el estudio 59,4 ± 9,3 46,9 ± 12,0 0,004 Duración de la enfermedad 12,4 ± 9,5 7,0 ± 5,5 0,07 IMT de la carótida 0,876 ± 0,129 0,667 ± 0,151 0,001
  • 62. Aterosclerosis Subclínica en Aps Conclusiones
    • La aterosclerosis subclínica manifestada por disfunción endotelial o aumento de la IMT de la carótida está presente en pacientes con APs sin enfermedad CV evidente o factores de riesgo CV.
    • Los pacientes con APs deben ser considerados individuos con alto riesgo CV.
  • 63. ¿Qué pueden hacer los clínicos para evitar la aterogénesis acelerada en la AR…y en la APs?
  • 64. Evidencias en AR
  • 65. Tratamiento activo de la enfermedad
  • 66. Terapia Convencional: Metotrexato 1.240 pacientes con AR: Metotrexato proporcionó beneficio substancial en cuanto a sobrevida, en gran parte por la reducción de la mortalidad cardiovascular. Choi et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2002; 359:1173-7. Krishnan et al. Declines in mortality from acute myocardial infarction in successive incidence and birth cohorts of patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2004; 110:1774-9. 3.862 pacientes con AR seguidos de 1980 a 1997 Disminución significativa de infarto agudo del miocardio con metotrexato
  • 67. Mejora significativa de la función endotelial a CORTO PLAZO en 11 pacientes con AR con enfermedad de alta actividad refractaria a MTX (% FMD medida antes y después de 12 semanas de terapia con infliximab) Anti TNF-  (Infliximab) Hurlimann et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106:2184-7. Anti-TNF-  y Función Endotelial En las semanas 0, 2 y 6 3,2 ±0,4% 4,1 ±0,5% 13,6 ±1,2% 12,8 ±1,4% 38 ±11 15 ±10
  • 68. Porcentaje de vasodilatación dependiente del endotelio La Terapia a Corto Plazo con Adalimumab Mejora la Función Endotelial en Pacientes con Artritis Reumatoide Refractaria a Infliximab Gonzalez-Juanatey et al. Clin Exp Rheumatol 2006 ; 24:309-12. Antes del inicio de la terapia Después
  • 69. Anti-TNF-  y Función Endotelial Siete pacientes con AR que fueron tratados con infliximab durante por lo menos un año: Efecto activo, sin embargo transitorio, de infliximab sobre la función endotelial en pacientes con AR tratados periódicamente con este fármaco. Post-infusión Antes de la infusión % FMD (vasodilatación dependiente del endotelio ) Anti TNF-  (Infliximab) p = 0,02 2,8 ±2,5% 9,4 ±5,5% Gonzalez-Juanatey et al. Active but transient improvement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long-term treatment with anti-tumor necrosis factor antibody. Arthritis Rheum 2004;51:447-50. 8,7 ±3,8% 4,0 ±3,1%
  • 70. El bloqueo del factor de necrosis tumoral  mejora la resistencia a la insulina en pacientes con artritis reumatoide Gonzalez-Gay MA, De Matias JM, Gonzalez-Juanatey C, Garcia-Porrua C, Sanchez-Andrade A, Martin J, Llorca J . Clin Exp Rheumatol 2006; 24:83-86.
  • 71. Anti-TNF-  y Resistencia a la Insulina Índice de Insulina /Glucosa Anti TNF-  (Infliximab) Gonzalez-Gay et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:83-6. Veintisiete pacientes con AR en tratamiento con anti-TNF-  (infliximab): Se observó reducción drástica de las concentraciones séricas de insulina y del índice de insulina/glucosa después de la infusión de infliximab
  • 72. HOMA Gonzalez-Gay et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:83-6. Mejora rápida de la resistencia a la insulina después de administración de infliximab Anti-TNF-  y Resistencia a la Insulina
  • 73. Anti-TNF-  y Sensibilidad a la Insulina 0,45 0,4 0,350,300,250,2 Basal 120’ después QUICKI Gonzalez-Gay et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:83-6. También se constató mejora significativa de la sensibilidad a la insulina después de la infusión
  • 74. Reducción de las concentraciones de fructosamina durante el tratamiento con adalimumab en pacientes con diabetes y artritis reumatoide van Eijk IC, Peters MJL, Nurmohamed MT, van Deutekom AW, Dijkmans BAC, Simsek S European Journal of Endocrinology 2007;156:291-3
  • 75. Anti-TNF-  y Concentraciones de Fructosamina van Eijk IC et al. Decrease of fructosamine levels during treatment with adalimumab in patients with both Diabetes and Rheumatoid Arthritis. EJE 2007; 156:291-3 Dos pacientes con AR con diabetes concomitante (1 DMID, 1 DMNID) en tratamiento con anti-TNF-  (adalimumab): Se constató disminución rápida y sustancial de las concentraciones de fructosamina durante el tratamiento con adalimumab Anti TNF-  (Adalimumab)
  • 76. Influencia de la terapia anti-TNF-  -infliximab sobre moléculas de adhesión asociadas a aterogénesis en pacientes con artritis reumatoide Gonzalez-Gay MA, Garcia- Unzueta MT, De Matias JM, Gonzalez-Juanatey C, Garcia-Porrua C, Sanchez-Andrade A, Martin J, Llorca J. Clin Exp Rheumatol 2006; 24:373-379.
  • 77. Anti-TNF-  y Moléculas de Adhesión Gonzalez-Gay et al. Influence of anti-TNF-  -infliximab therapy on adhesion molecules associated with atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis Clin Exp Rheumatol 2006 ;24:373-9. ICAM-3 ng/ml 34 pacientes con AR en tratamiento periódico con anti-TNF-  (Infliximab): Después de la administración de infliximab, se observó reducción significativa de sICAM-3. 100 80 60 40 20 0 Basal 120’ después Anti TNF-  (Infliximab)
  • 78. Gonzalez-Gay et al. Influence of anti-TNF-  -infliximab therapy on adhesion molecules associated with atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis Clin Exp Rheumatol 2006 ;24:373-9. Selectina P ng/ml Anti TNF-  (Infliximab) 34 pacientes con AR en tratamiento periódico con anti-TNF-  (Infliximab): Después de la administración de infliximab, se observó también reducción significativa de Selectina P . 10000 1000 100 10 1 Basal 120’ después Anti-TNF-  y Moléculas de Adhesión
  • 79. Estudio del efecto del bloqueo del TNF-  sobre adipocitocina s en pacientes con AR severa
  • 80. La terapia anti-TNF-  modula la Resistina en pacientes con artritis reumatoide Estudio en 33 pacientes con AR Gonzalez-Gay et al. Clin Exp Rheumatol (en prensa)
  • 81. Anti-TNF-  y Resistina   0 20 40 60 Proteína C- reactiva 0 10 20 30 40 50 Resistina basal
  • 82. Anti-TNF-  y Resistina   ng/ml
  • 83. Inflamación de alto grado, concentraciones de Adiponectina circulantes y factores de riesgo cardiovascular en artritis reumatoide severa Estudio en 33 pacientes con AR severa Gonzalez-Gay et al
  • 84. Índice de masa corporal, kg/m 2 R = -0,017, p = 0,9 Log de adiponectina, ng/ml 20 24 28 32 36 3 , 0 3 , 5 4 , 0 4 , 5 5 , 0 5 , 5
  • 85. Log de triglicérido s/HDL colesterol Log de adiponectin a , ng/ml 0.02 0.03 0.04 0.05 3.5 4.0 4.5 5.0 R = -0,401, p = 0.02 R=0.465, p=0.006 R = -0,377, p = 0,03 R = -0,550, p = 0,0009 Edad en años Log de adiponectina, ng/ml 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 3.5 4.0 4.5 5.0 Glucosa, mg/dl Log de adiponectina, ng/ml 60 70 80 90 100 110 120 3.5 4.0 4.5 5.0 Log de proteína C reactiva , mg/l Log de adiponectin a , ng/ml 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 3.5 4.0 4.5 5.0
  • 86. Las concentraciones de Adiponectina no cambiaron antes y después de infliximab, respectivamente, en 33 pacientes (p = 0,3). Al contrario, el HOMA-IR (  U.mmol/ml.l) disminuyó de 2,75 [2,13-3,56] a 2,06 [1,55-2,73] con la terapia con infliximab (p = 0,013)
  • 87. Estudio del efecto del bloqueo de TNF-  sobre Grelina en pacientes con AR severa
  • 88. La terapia con anti-TNF-  modula la Grelina en pacientes con artritis reumatoide Estudio en 33 pacientes con AR Gonzalez-Gay et al. Ann Rheum Dis (en prensa)
  • 89. Anti-TNF-  y Grelina Anti TNF-  (Infliximab) 33 pacientes con AR en tratamiento periódico con anti-TNF-  (infliximab): La administración de infliximab también estuvo asociada a reducción significativa de selectina P, un biomarcador de activación endotelial que predice los índices de eventos CV. Gonzalez-Gay et al. A nti-TNF-  therapy modulates Ghrelin in patients with rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis (In Press)
  • 90. ¿Q ué acontece con el perfil lipídico y el bloqueo del TNF-alfa?
  • 91. Popa et al. demostraron que aunque la terapia bloqueadora del TNF-alfa aumentó las concentraciones de la fracci ón HDL del colesterol después de 2 semanas de terapia, estos cambios no persistieron ya que las concentraciones plasmáticas de colesterol total y de su fracción LDL, y el índice aterogénico aumentaron después de 6 meses y de 1 año desde el inicio de esa terapia. Popa et al. Modulation of lipoprotein plasma concentrations during long-term anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007; 66:1503-7.
  • 92. Implicación clínica de la terapia con anti-TNF-  sobre el riesgo CV
  • 93. El tratamiento con bloqueadores del factor de necrosis tumoral está asociado a menor incidencia de primer evento cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide Jacobsson et al. J Rheumatol 2005; 32:1213-8.
  • 94. La mortalidad por todas las causas y por causas específicas en artritis reumatoide no son mayores que lo esperado cuando se instituye tratamiento con antagonistas del TNF-  Carmona et al. Ann Rheum Dis 2007;66:880-5.
  • 95. ¿ La restauración transitoria de la homeostasia endotelial por infliximab enlentece la progresión clínica de la aterosclerosis en AR? * Estudio en 8 pacientes con AR en tratamiento periódico con infliximab (mediana de tratamiento: 3 años) *Determinación del grosor íntima-media (IMT) de la carótida previo al inicio de la terapia con infliximab y al final del estudio. Gonzalez-Juanatey et al. Effect of anti-tumor necrosis factor alpha therapy on the progression of subclinical atherosclerosis in severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 55:150-153.
  • 96. Efecto de la Terapia con Anti–TNF-  Sobre la Progresión de Aterosclerosis Subclínica en AR Severa Gonzalez-Juanatey et al. Effect of anti-tumor necrosis factor alpha therapy on the progression of subclinical atherosclerosis in severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 55:150-153. IMT de la carótida (mm)
  • 97. De acuerdo con esos datos: A pesar de terapia “reumatológica” activa , la persistencia de respuesta inflamatoria crónica llevaría a aterogénesis acelerada en pacientes con AR
  • 98. No obstante , más recientemente, Del Porto et al. han demostrado que la respuesta al bloqueo del TNF-  está asociado a reducción del grosor de la íntima-media de la carótida en pacientes con AR activa Del Porto et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1111-5.
  • 99. Posibles explicaciones para la progresión de aterosclerosis subclínica en nuestra serie de 8 pacientes con AR tratados con infliximab a largo plazo:
    • Duración prolongada de la enfermedad antes del inicio de infliximab (15,4 años).
    • Persistencia de enfermedad activa a pesar del tratamiento.
    • Susceptibilidad genética (HLA-DRB1*0401/04).
  • 100. ¿Qué acontece con las terapias “no-reumatológicas”?
  • 101. Estatinas Actividad inflamatoria de la AR Lesión vascular en la AR Mejora la actividad de la enfermedad DAS28 Mejora la función endotelial FMD (EDV) ATORVASTATINA ATORVASTATINA Mejora el perfil lipídico Perfil lipídico en la AR SIMVASTATINA
  • 102. Estatinas/AR: Actividad Inflamatoria McCarey et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363(:2015-21. 116 pacientes ATORVASTATINA 40mg 6 meses Estudio TARA (Atorvastatina en AR) Atorvastatina (n=58) Placebo (n=58) p DAS28 -0,52 (-0,75/-0,25) 0,03 (-0,23/0,28) 0,004 PCR (mg/l) -0,46 (-0,64/-0,28) 0,12 (-0,09/-0,34) <0,0001 VSG (mm/h) -5,03 (-8,4/-1,67) 1,91 (-1,61/5,54) 0,005 LDL (mmol/l) -1,40 (-1,63/-1,17) -0,07 (-0,23/0,10) < 0,0001
  • 103. Estatinas/AR: Función Endotelial Hermann et al. Simvastatin improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. JAm Coll Cardiol 2005;45:461-4.   3,8 ±0,4% 5,5 ±0,7% 12,8 ±1,2% p = 0,02 p = 0,58 11,7 ±1,5% (n=10) (n=10) p = 0,04 A B SIMVASTATINA (40 mg) 4 semanas 20 pacientes Simvastatina (n=20) Placebo (n=20) p LDL del colesterol (mmol/l) 2,0 ± 0,2 3 ,0 ± 0,2 <0,0001 oxLDL (U/l) 4 2,6 ± 4,5 63 ,0 ± 4,9 <0,0001 Razón de oxLDL/LDL 23,3 ± 2,2 3 2,3 ± 2,8 0,03 Apolipoproteína B (g/l) 0,7 ± 0,1 1,1 ± 0,1 < 0,0001
  • 104. Conclusiones (1)
    • Disfunción endotelial y aterosclerosis subclínica están presentes en pacientes con AR y APs.
    • Factores genéticos y respuesta inflamatoria crónica están implicados en la aterogénesis acelerada observada en pacientes con AR.
  • 105. Conclusiones (2)
    • El tratamiento activo y precoz de la AR y la APs es necesario para disminuir la inflamación y la actividad de la enfermedad y, por consiguiente, la mortalidad CV en esos pacientes.
    • Otras terapias “no-reumatológicas” (por ejemplo, estatinas) debieran ser consideradas en el tratamiento de estos pacientes.
  • 106. Agradecimientos
    • Dr. Carlos González-Juanatey
  • 107. MUCHÍSIMAS GRACIAS