iPCSK9 Nuevo paradigma. Dislipemia en Cardiología: ¿Qué sabemos en la actualidad?

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iPCSK9 Una nueva era en riesgo cardiovascular
17 de Mayo de 2014, 17:00h
http://iPCSK9.secardiologia.es

iPCSK9 Nuevo paradigma. Dislipemia en Cardiología: ¿Qué sabemos en la actualidad?
Dr. Fernando Civeira Murillo
Unidad de Lípidos. Hospital Miguel Servet (Zaragoza)

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iPCSK9 Nuevo paradigma. Dislipemia en Cardiología: ¿Qué sabemos en la actualidad?

  1. 1. Fernando Civeira Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza iPCSK9 Nuevo paradigma. Dislipemia en Cardiología: ¿Qué sabemos en la actualidad?
  2. 2. PCSK9 ¿Qué sabemos en la actualidad?
  3. 3. Estructura de PCSK9 (proprotein convertasa subtilina/kexina tipo 9)
  4. 4. Gen de PCSK9
  5. 5. Efecto de diferentes mutaciones en PCSK9 en la concentración de cLDL
  6. 6. El aclaramiento del cLDL requiere del reciclado del receptor LDL 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
  7. 7. 1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. PCSK9 controla la expresión del receptor LDL en la superficie de hepatocito a través de la degradación lisosomal
  8. 8. Inhibición de PCSK9
  9. 9. Inhibidores de PCSK9 en desarrollo
  10. 10. Bloquear la interacción receptor LDL y PCSK9 podría disminuir el cLDL 1. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825.
  11. 11. El bloqueo de la unión rLDL y PCSK9 podría reducir el cLDL 1. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
  12. 12. SAR 236/Alirocumab
  13. 13. (SAR 236/Alirocumab)
  14. 14. AMG-145/Evolocumab: Phase II studies • 6 randomized, double-blind, placebo controlled studies to assess the efficacy, tolerability and safety of AMG-145 Dias et al. JACC 2012;60(19) Mono- therapy Mendel (N = 406) Laplace (N = 631) Long-term safety and efficacy Open-label Extension Osler (N > 1000) Combo- therapy 4 studies 12 weeks following (finished) 2 long-term studies (finished) Safety and efficacy (52 weeks) AMG 145 vs placebo AMG 145 + standard treatment vs standard treatment Descartes (N = 900) Statin- intolerant Gauss (N = 160) HeFH Rutherford (N = 168)
  15. 15. Efficacy of evolocumab (AMG 145): 140 mg every 2 weeks and 420 mg every 4 weeks (phase 2 trials) 1. Giugliano RP et al. Lancet 2012; 380: 2007–17; 2. Koren MJ et al. Lancet 2012; 380: 1995–2006; 3. Raal F et al. Circulation 2012; 126: 2408–17; 4. Sullivan D et al. JAMA 2012; 308: 2497–506. Data expressed as % change vs placebo (except reference 4: % change vs baseline) Dose Trial Patient population LDL-C (%) ApoB (%) Lp(a) (%) TG (%) HDL-C (%) ApoA1 (%) 140 mg Q2W LAPLACE-TIMI 571 On statin w/ or w/o ezetimibe -66.1 -56.4 – -33.7 8 <1 MENDEL2 Monotherapy -47.2 -44.2 -29.3 -12.0 10 11 420 mg Q4W LAPLACE-TIMI 571 On statin w/ or w/o ezetimibe -50.3 -42.0 – -19.4 5 4 RUTHERFORD3 Heterozygous FH -56.4 -46.2 -31.5 -19.9 7 2 MENDEL2 Monotherapy -52.5 -42.5 -29.2 -3.3 6 5 GAUSS4 Statin intolerance -50.7 -42.1 -23.6 -14.2 9 9
  16. 16. Phase 2 (N = 157) Combo- therapy Statin- intolerant Mono- therapy HeFH Long-term safety and efficacy Open-label Extension HoFH Phase 2 (N = 168) Phase 3 (N = 300) Phase 2 (N = 629) Phase 3 (N = 1,700) Phase 2 (N = 1,400) Phase 2/3 (N ≤ 67) Phase 2/3 (N = 125) Phase 2 (N = 406) Phase 3 (N = 600) Phase 3 (N = 905) Phase 3 (N = 22,500) Secondary Prevention Phase 3 (N = 950)Athero Phase 3 (N ≥ 3,500) PROFICIO Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different Populations Phase 3 Phase 3 (N = 300) (N=500)
  17. 17. Reducción (%) en el colesterol LDL en los grupos con Evolucomab comparado con placebo. Estudio DESCARTES
  18. 18. DESCARTES: otros parámetros lipídicos
  19. 19. DESCARTES: % sujetos en objetivos LDLc
  20. 20. DESCARTES: efectos adversos
  21. 21. DESCARTES: efectos adversos
  22. 22. Ensayos fase 3: Alirocumab, Evolocumab, Bococizumab ClinicalTrials.gov. available at: http://clinicaltrials.gov. Accessed May 20, 2014. 32 Trial Type Alirocumab Double- Blinded Trials N Duration (Mos) Patient Exposure (Yrs) Minimum LDL-C Levels (mg/dL) Evolocumab Double-Blinded Trials N Duration (Mos) Patient Exposure (Yrs) Minimum LDL-C Levels (mg/dL) Bococizumab Double-Blinded Trials N Duration (Mos) Patient Exposure (Yrs) Minimum LDL-C Levels (mg/dL) HeFH ODYSSEY FH I 471 18 496 ≥100 RUTHERFORD-2 300 3 46 ≥100 SPIRE-HF 300 12 200 ≥70 ODYSSEY FH II 250 18 250,5 ≥100 ODYSSEY HIGH FH 105 18 106,5 ≥160 Combo Therapy ODYSSEY COMBO I 306 12 210 ≥ 70 LAPLACE-2 1700 3 231 ≥80 SPIRE-HR 600 18 600 ≥70 ODYSSEY COMBO II 660 24 960 ≥70 SPIRE-LDL 1600 18 1600 ≥70 ODYSSEY OPTIONS I 350 6 50 ≥70 ODYSSEY OPTIONS II 300 6 50 ≥70 Monotherapy ODYSSEY MONO 100 6 25.5 ≥100 MENDEL-2 600 3 92 ≥100 Statin Intolerance ODYSSEY ALTERNATIVE 250 6 50 ≥70 GAUSS-2 300 3 46 None PLANNED GAUSS-3 500 3 NA NA LTS ODYSSEY LONG-TERM 2100 18 2340 ≥70 DESCARTES 905 12 602 ≥75 SPIRE-LL 939 12 626 >100OSLER Open label 3515 12+ TBD TBD Total Number of Patients 4892 4538 patient-years In double-blind placebo controlled trials Total Number of Patients 7820 1017 patient-years In double-blind placebo controlled trials Total Number of Patients 3439 ~3000 patient-years (assumes 2:1 randomization, final number likely to be larger as anticipate additional trials) CVD Outcomes Trials ODYSSEY OUTCOMES 18000 Event Driven N/A ≥70 FOURIER 22500 Event Driven N/A ≥70 SPIRE-1 12000 Event Driven N/A ≥70 & <100 SPIRE-2 6300 Event Driven N/A >100
  23. 23. PCSK9: ¿qué sabemos en la actualidad? • PCSK9 regula el reciclado del receptor LDL • Mutaciones con ganancia de función producen HF • Mutaciones con pérdida de función se asocian con cLDL bajo y reducción del riesgo de arteriosclerosis • La inhibición farmacológica de PCSK9 reduce la concentración de cLDL • Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 reducen el cLDL > 50% con una tolerancia equivalente a placebo • La inhibición de PCSK9 va a permitir • Alcanzar objetivos terapéuticos en más pacientes • Explorar el potencial de la reducción intensa de cLDL en la ECV

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