Análogos de GLP-1 e inhibidores de SLGT-2.

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REUNIÓN ANUAL DE LA SECCIÓN DE RIESGO VASCULAR Y REHABILITACIÓN CARDIACA DE LA S.E.C.
Sede: Hotel Catalonia Plaza
9 - 10 de mayo de 2014
www.riesgo-vascular.com

ÚLTIMOS AVANCES EN FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES
Análogos de GLP-1 e inhibidores de SLGT-2.
Dr. Eduardo Alegría Ezquerra · P. Guipuzkoa. San Sebastián

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  • Source: ad com core slide 29Ad com transcript:In order to better characterize this weight loss effect,…particularly the contribution of fluid loss vs. fat loss, we conducted a dedicated phase 3 study to evaluate changes in weight and body composition….that showed the weight loss was primarily due to fat loss. In this study, patients inadequately controlled on stable metformin therapy were randomized to Dapa 10 mg or placebo. The primary endpoint was change in body weight at week 24. As illustrated by the yellow line, Dapa 10 mg/day…led to gradual reduction in body weight of 2.96 kg from baseline that had not plateaued by week 24. The difference of 2.1 kg between dapagliflozin and placebo groups was statistically significant. Along with changes in weight, we assessed changes in body composition with whole body Dual X ray absorptiometry scans. These DXA scans evaluated changes in fat mass and lean mass at baseline and at week 24. There was a statistically significant decrease in fat mass in the dapa group compared to placebo. 2/3rd of the weight loss in the dapa groups shown in red, … was due to fat loss. The remaining one third shown in green was accounted by change in lean mass…that consisted of the non-fat, non bone mass including the fluid compartment. In contrast,… the placebo group demonstrated similar changes in the fat mass and lean mass. In addition,...Visceral Adipose Tissue volume assessed by MRI abdomen in a subset of patients decreased with dapa treatment. The results from this study,…show that the weight loss observed with dapagliflozin is primarily attributable to a reduction in body fat mass.
  • Análogos de GLP-1 e inhibidores de SLGT-2.

    1. 1. Eduardo Alegría Ezquerra Mesa redonda Avances en la farmacoterapia de la diabetes Análogos GLP-1 e inhibidores SGLT-2
    2. 2. Páncreas Sulfonilureas Glinidas Hiperglucemia Secreción de insulina Hígado Gluconeo- genia Tubo digestivo Absorción de glucosa Músculo Tej. adiposo Resistencia insulina Inh. -glucosidasa Metformina aGLP-1 Metformina Glitazonas iDDP-4 aGLP-1 Glitazonas Metformina iDDP-4 aGLP-1 En auge En declive Antidiabéticos: mecanismos de acción Glucosuria iSGLT2 Estímulo Freno 2 3 5 1 4
    3. 3. Efecto incretínico y modificación farmacológica Eficacia antihiperglucemiante Efectos favorables y adversos Efectos cardiovasculares Indicaciones Aplicación en la práctica Un vistazo al futuro Nuevos antidiabéticos Agonistas GLP-1
    4. 4. Incretin-miméticos Jose & Inzucchi, 2012 Saciedad Vaciamiento gástrico Secreción glucagón Secreción insulina Captación glucosaSíntesis glucosa Inhibidores DPP-4 Mecanismo de acción Alimento Tubo digestivo Agonistas receptor GLP-1 Hígado Páncreas Músculo Cerebro
    5. 5. von Websky et al, 2013Mecanismo de acción Hipoglucemia Normoglucemia Hiperglucemia glucemia glucemia glucemia liberación de glucagón por las céls. : no efecto insulinotropo Equilibrio entre los efectos de glucagón e insulina liberación de insulina por las céls. β: efecto glucostático Incretin-miméticos
    6. 6. Holst, 2008Efectos farmacológicos Incretin-miméticos Fisiológica Suprafisiológica/Farmacológica AccionesdependientesdelreceptorGLP-1 Saciedad y pérdida de peso vaciamiento gástrico Inhibidores DPP-4 secreción insulina secreción glucagón Activación progresiva del receptor GLP-1 Agonistas del receptor GLP-1
    7. 7. Agonistas GLP-1 Fármacos Semivida (h) Dosis Administración Acción breve* Exenatida 2-5 h 10 µg Dos veces/día Lixisenatida 2-5 h 20 µg Una vez/día Acción prolongada** Liraglutida 11-15 h 1,8 mg Una vez/día Exenatida ER 14 d 2 mg Una vez/semana Fármacos *Más incidencia de náuseas; más efecto sobre glucemia postprandial **Menos incidencia de náuseas; más efecto sobre glucemia en ayunas Carrera et al, 2013
    8. 8. Agonistas GLP-1 Reflujo gastroesofágico, náuseas y vómitos Pancreatitis (no en metanálisis Monami et al, 2014) Astenia, nerviosismo, reacción local zona inyección Efectos favorables Efectos desfavorables Glucémicos: glucemia en ayunas y postprandial bajas tasas de hipoglucemia Extraglucémicos: FRCV: peso, PAS, lípidos biomarcadores de riesgo Hipersensibilidad Gastroparesia diabética Insuficiencia renal avanzada Contraindicaciones
    9. 9. Agonistas GLP-1 Efectos sobre la glucemia ( HbA1c)* Asociación con Exenatida Liraglutida Exenatida ER 10 µg x 2 1,8 mg x 1 2 mg /semana (Monoterapia) -0,7 -1,1 -1,6 Sulfonilurea -1,0 -1,1 -1,9 Metformina -0,9 -1,0 -1,5 Met + SU -1,0 -1,3 -1,5 Met + TZD -0,9 -1,5 -- *Sustraído efecto placebo Vilsbøll, 2013
    10. 10. Agonistas GLP-1 Efectos sobre el peso Poon et al, 2005; Mundil et al, 2012 + orales +SU +Met +SU/Met +TZD + Met +Met + SU Cambiodelpeso(lb) Exenatida 10 µg/12 h Liraglutida 1,8 mg/24 h Exenatida 2 mg/semana
    11. 11. Exenatida ER (2 mg/semana) Insulina glargina Cambiodepesodesdebasal(kg) Cambio de HbA1c (%) desde basal 16 12 8 4 0 −4 −8 −12 −16 −6 −4 −2 0 2 4 6 80 % 5 % 0 % 31 % 4 % 1 % 16 % 63 % Agonistas GLP-1 Estudio DURATION-3. Diamant et al, 2010 HbA1c vs. peso
    12. 12. Petrie, 2013 Terapias basadas en el efecto incretínico Lesión por isquemia- reperfusión Mecanismos relacionados e independientes del GLP-1 Peso Los agonistas GLP-1 causan saciedad con reducción del hambre y la ingesta calórica Los iDPP-4 tienen efecto neutro sobre el peso Hiperglucemia Bajo riesgo de hiperglucemias Dislipidemia Presión arterial Disfunción endotelial Incretínicos: posibles efectos CV
    13. 13. EXSCEL Exenatida DM2 (14.000) 1+2+3 04.2018 ELIXA Lixisenatida DM2+SCA (6.000) 1+2+3+4 01.2015 LEADER Liraglutida DM2+ECV (9.340) 1+2+3 10.2015 Estudio Fármaco Pacientes (n) Variable 1ª Se espera 1: Mortalidad CV 2: IAM no letal 3: Ictus no letal 4: Ingreso por angina inestable ClinicalTrials.gov, 2014 Agonistas GLP-1 Estudios CV en marcha
    14. 14. Agonistas GLP-1 Obesidad Alta carga de factores de riesgo CV Antecedentes de hipoglucemias Indicación general Escenario clínico más adecuado Diabetes de tipo 2 en adultos con mal control glucémico bajo tratamiento combinado con hipoglucemiantes orales o insulina basal Índice de masa corporal > 30 kg/m2 Condiciones de reembolso (España)
    15. 15. Exenatida Terapia de la diabetes mellitus tipo 2 asociada con metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, metformina y una sulfonilurea, metformina y una tiazolidindiona, en adultos que no alcanzan control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos fármacos orales Terapia coadyuvante a insulina basal con o sin metformina y/o pioglitazona en adultos que no alcanzan adecuado control glucémico con estos medicamentos Liraglutida Terapia de adultos con diabetes mellitus tipo 2 en combinación con: -Metformina o sulfonilurea con control glucémico insuficiente a pesar de recibir dosis máximas tolerada en monoterapia -Metformina + sulfonilurea o metformina + tiazolidindiona con control glucémico insuficiente a pesar de recibir terapia doble Lixisenatida Diabetes mellitus tipo 2 en adultos combinada con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando éstos, junto con dieta y ejercicio, no logran control glucémico adecuado Agonistas GLP-1 Indicaciones aprobadas
    16. 16. Alimentación, ejercicio, control peso Metformina Insulina (múltiples dosis diarias) Añadir SU TZD Inhib. DPP-4 Agonista GLP-1 Añadir TZDSU SU SU DM2: elección antihiperglucemiantes Insulina basal TZDiDPP-4 aGLP-1 Insulina iDPP-4 aGLP-1 Insulina SU SUTZD Insulina TZD SU Insulina TZD iDPP-4 aGLP-1 Directrices ADA/EASD. Inzucchi et al, 2012 Monoterapia Biterapia Complejos Triterapia Insulina de inicio •Cetosis •HbA1c > 10% •Glucemia ayunas > 250 •Glucemia casual > 300
    17. 17. AACE Guidelines, 2013 DM2: elección antihiperglucemiantes
    18. 18. Agonistas GLP-1 Perfil de paciente más adecuado Hiperglucemia en DM2: reducción importante de HbA1c Síndrome metabólico: mejora de peso, PAS y lípidos Efecto complementario a la insulina Mejora control de HbA1c Evita aumentos de peso Mejor control de glucemia postprandial Mejor adherencia? Introducción más precoz en la terapia de la DM2 Reducción de HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia Reducción otros FRCV extraglucémicos Datos de ensayos clínicos lo apoyan Alternativa a la insulina? Ross et al, 2013
    19. 19. Nuevos agonistas GLP-1 Taspoglutida ?/semanal Abandonado por tasas inaceptables de náuseas y alergias, pese a buen efecto Dulaglutida 4 d/semanal AWARD/EGO: superior control glucemia que comparadores con pérdida de peso mantenida. REWIND con CCV (04.2019) Albiglutida 5 d/semanal HARMONY: superior control glucemia que comparadores (salvo pioglitazona) con pérdida de peso modesta Semaglutida 6 d/semanal SUSTAIN-6 con CCVG (01.2016) Fármaco Semivida/ Estudios y resultados periodicidad ClinicalTrials.gov, 2014
    20. 20. Nuevos antidiabéticos Glucosuria y modificación farmacológica Eficacia antihiperglucemiante Efectos favorables y adversos Efectos cardiovasculares Indicaciones Aplicación en la práctica Un vistazo al futuro Inhibidores SLGT-2
    21. 21. Tahrani et al, 2010 Inhibidores SLGT-2: fundamento Glucosa Segmento S1 del túbulo proximal Reabsorción Segmento distal S2/S3 del túbulo proximal Túbulo colector SGLT2 (cotransportador Na+/glucosa) SGLT1 ~ 90% ~ 10%
    22. 22. Inhibidores SLGT-2: mecanismo Whaley et al, 2012 Transporte tubular de glucosa Reabsorción de glucosa Transporte tubular Excreción de glucosa Luz tubular Glucosa Túbulo proximal S1 Capilar Luz tubular Túbulo proximal S1 Capilar SGLT-2 SGLT-2GLUT2 GLUT2 Glucosa Normal Inhibición SGLT-2
    23. 23. Inhibidores SLGT-2: mecanismo Chao et al, 2010 SGLT1/2 Glucosa Na+ Unión inter- celular Espacio intercelular lateral Membrana basal GLUT2 Glucosa Na+ K+ Glucosa Na+ K+ Bomba Na+/K+
    24. 24. Inhibidores SLGT-2: fármacos Dapagliflozina 11.2012 01.2014 Canagliflozina 09.2013 03.2013 Empagliflozina Solicitud 2013 Solicitud 2013 Ipragliflozina (Solicitud Japón 2013) Fármaco Aprobación EMEA FDA
    25. 25. Infecciones genitourinarias Hipotensión Efectos favorables Efectos desfavorables Insuficiencia renal: Dapagliflozina: suspender si FGe < 60 Canagliflozina: < 100 mg si FGe de 60 a 45 Terapia con diuréticos de asa. ¿Insuficiencia cardiaca? Contraindicaciones Glucémicos: glucemia en ayunas y postprandial 0,5-1,5 % bajas tasas de hipoglucemia resistencia a la insulina Extraglucémicos: peso 3-4 kg presión arterial 3-4 mm Hg PAS Inhibidores SLGT-2
    26. 26. Otros efectos (presión arterial) Inhibidores SLGT-2 Langkilde et al, 2013 Dapa + Met Glimep + Met PAS(mmHg) semanas -0,02 kg (-1,7 a 1,6) -3,69 mm Hg (-5,2 a -2,1) :-3,67
    27. 27. 1 4 8 16 24 -4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 Dapa 10 + MET (N=89) Pbo + MET (N=91) -0.74 -2.22 -0.6 -1.1 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 semanas Placebo + MET n = 79 Dapa + MET n = 82 kg Radioabsorciometría dual a a la semana 24ª Magra Grasa Peso al inicio: 91,48 kg -0,88 -2,96 -2.08 kg** (p< 0,0001) peso(kg)(ICal95%) ** Efectos sobre el peso Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina Bolinder et al, 2012
    28. 28. Efectos sobre el peso Inhibidores SLGT-2: dapagloflozina Langkilde et al, 2013 Dapa + Met Glimep + Met semanas peso(kg) 0,73 kg (-0,06 a 1,4) -3,65 kg (-4,3 a -3,0) : -3,65 kg
    29. 29. Infecciones genitales Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina List et al, 2011 -Todas de intensidad leve/moderada -La mayoría respondieron a un ciclo de tratamiento estándar -Raramente causa de suspensión (0,2%) -La mayoría de pacientes solo un episodio a las 102 semanas (74.6% dapa vs 77.8% placebo) 24 semanas Dapa 10mg Placebo Dapa 10mg Placebo 102 semanas % Mujeres (24 s) Hombres (24 s) 4,8 0,9 8,2 1,3 0 2 4 6 8 10 6,9 1,5 2,7 0,3 0 2 4 6 8 10 % Dapa 10mg Placebo Dapa 10mg Placebo
    30. 30. Efectos cardiovasculares Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina Metanálisis. Johnsson et al, 2012 0 1 2 3 4 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Dapagliflozina vs control Cociente de riesgos: 0,82 (IC al 95 % de 0,58 a 1,15) Variable primaria*: 1,64% vs 1,99% *Muerte CV, IAM, ictus ingreso angina inestable Comparador Dapagliflozina % Días
    31. 31. Obesidad/síndrome metabólico, buena función renal Antes de añadir insulina Complemento a metformina en vez de SU o iDPP4 Indicación general Escenario clínico más adecuado Diabetes de tipo 2 en adultos mal controlada, en monoterapia como alternativa a metformina si intolerancia o en combinación con ADO orales o insulina basal Terapia doble con metformina cuando ésta solo con dieta y ejercicio no alcanza control glucémico adecuado y en lugar de la asociación de metformina con sulfonilurea cuando esta última no se tolera o está contraindicada Condiciones de reembolso (España) Inhibidores SLGT-2
    32. 32. Inhibidores SLGT-2: estudios CV DECLARE Dapagliflozina  riesgo CV (17.150) 1+2+3 2019 CANVAS Canagliflozina  riesgo CV (4.330) 1+2+3 2017 ?? Empagliflozina  riesgo CV (7.000) 1+2+3 2015 Estudio Fármaco Pacientes (n) Variable 1ª Año 1: Mortalidad CV; 2: IAM no letal; 3: Ictus no letal

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