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Mecanismos Celulares De Memoria Y Aprendizaje
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Seminario presentado por el Lic. Rubén Carvajal Sanana en la Escuela Vergas de la Facultad de Medicina de la ilustre Universidad Central de Venezuela como parte del curso de Neurociencias para los ...

Seminario presentado por el Lic. Rubén Carvajal Sanana en la Escuela Vergas de la Facultad de Medicina de la ilustre Universidad Central de Venezuela como parte del curso de Neurociencias para los postgrados Clínicos de Neurocirugía, Neurología, Psiquiatría y Sexología dirigido por la Dra. Natalí Gago. El seminario es una revisión del capítulo correspondiente del libro "Neurociencia y Conducta" de Kandel, Jessel y Schwartz (2008). Edit. Prentice Hall.

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Mecanismos Celulares De Memoria Y Aprendizaje Mecanismos Celulares De Memoria Y Aprendizaje Presentation Transcript

  • UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA – ESCUELA VARGAS CURSO DE NEUROCIENCIAS PARA POSTGRADOS CLÍNICOS DE NEUROCIRUGÍA, NEUROLOGÍA, PSIQUIATRÍA Y SEXOLOGÍA MODULACIÓN SINÁPTICA Y MECANISMOS CELULARES DE MEMORIA Y APRENDIZAJE Inspirado en Erik Kandel E.G. Lic. Rubén Carvajal Caracas, 25 de marzo de 2010
  • (Henry Molaison) (1926 –2008) Milner y Scoville (1953) Fuerte epilepsia originada en el lóbulo medio temporal (hipocampo) Neurocirugía del hipocampo Después de la operación, H.M. no podía formar recuerdos de largo plazo. Sólo recordaba cosas por un período corto de tiempo , si no era distraido. Podía aprender nuevas actividades senso-motoras pero no podía recordar cómo las había aprendido. H.M. no tuvo nuevos recuerdos desde 1953. Creyó seguir siendo un veinteañero. Paciente H.M.
  • CONTENIDO DEL SEMINARIO
    • Memoria implícita
          • Análisis genético del condicionamiento clásico
          • La ruta AMPc-PKA-CREB
    • Memoria explícita
          • LTP no asociativa de la vía de la Fibra Musgosa
          • LTP asociativa de las vías Perforante y de Schaffer
          • Las fases transitoria y consolidada de la LTP
          • El hipocampo como mapa cognitivo
          • LTP asociativa y memoria espacial
    • Mapa somatosensorial
          • Efectos de los cambios del mapa somatosensorial por el aprendizaje sobre la expresión biológica de la individualidad
    • Enfermedades psiquiátricas
          • Cómo entender la enfermedad psiquiátrica a la luz de los cambios neuronales asociados con el aprendizaje
  • Condicionamiento clásico en Drosophila Hotta Y, Benzer S. Mapping behaviour in Drosophila mosaics. Nature. 1972; 240: 527–535. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=bnchm&part=A3577#A3639
  • Mutaciones de genes de Drosophila que afectan el aprendizaje Hotta Y, Benzer S. Mapping behaviour in Drosophila mosaics. Nature. 1972; 240: 527–535. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=bnchm&part=A3577#A3639 Ddc =DOPA Decarboxilasa Rutabaga =adenil ciclasa sensible a Ca++ calmodulina Dunce =fosfodiesterasa del cAMP Amnesiac =péptido activado por la adenilciclasa de la pituitaria (dPACAP)
  • LTP: Potenciación a largo plazo
    • Modulación sináptica
    • inducida con estimulación eléctrica de alta frecuencia
    • en cualquiera de las tres vías sinápticas del hipocampo
    • que produce un aumento de amplitud
    • del potencial post-sináptico excitatorio
    • en las neuronas del hipocampo
    LTP Corto plazo (temprana, transitoria) Largo plazo (tardía, consolidada) LTP Implícita Explícita LTP Asociativa No asociativa
  • El hipocampo: su rol en el procesamiento de la memoria explícita
  • PP = Vía del Paso Perforante DG = Giro Dentado MF = Vía de las Fibras Musgosas CA = Células piramidales “ Cornu Ammonis” (“Cuernos de Amón”) SC = Vía Colateral de Schaffer AC = Vía de la Comisura Asociacional Sb = Subículum 1 2 3 VÍAS Hipocampo de rata ~ 1.000.000 de células piramidales
  • Las tres grandes vías del hipocampo La LTP temprana puede ser asociativa o no asociativa (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Mecanismo Hebbiano: células pre y post sinápticas se disparan simultáneamente Mecanismo Hebbiano: células pre y post sinápticas se disparan simultáneamente LTP sólo se induce en la célula presináptica. NO REQUIERE ACTIVACIÓN DE NMDAR
  • Receptor IONOTRÓPICO NMDA (N-methyl-D-aspartate) Anti-Alzheimer Ansiolítico Glutamato NR2A NR2B NR1 N-Metil-D-Aspartato N-Metil-D-Aspartato
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Estimulación de 2 vías independientes Fluoruro y BAPTA Quelantes de Ca++ Diseño experimental en CA3: la LTP es postsináptica Fl- y BAPTA bloquean todos los segundos mensajeros en las CA3 postsinápticas, hay LTP presi náptica pero no postsináptica.
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Registro de corriente sináptica excitatorias Fl- y BAPTA no afecta LTP de la Vía de Fibra musgosa porque la LTP es inducida presinapticamente, sin activación de NMDAR ES NO-ASOCIATIVA Fl- y BAPTA bloquean LTP de la Vía Comisural, que termina en NMDAR postsinápticos  Por eso se supo que la LTP es postsináptica.
  • Diseño experimental para medir LTP temprana en CA1 La vía colateral de Schaffer es estimulada para provocar una respuesta en las células piramidales CA1 . (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Estimulación de la vía colateral de Schaffer: 1 tren o 4 trenes
  • EPSP (Excitatory Postsynaptic Potential ) en la LTP temprana y tardía (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Dura 24 horas Hay síntesis de ARN y proteínas Dura 2-3 horas No hay síntesis de ARN o proteínas
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) SINAPSIS Schaffer-CA1 Libera glutamato Requiere activación del NMDAR
  • COOPERATIVIDAD (de axones aferentes) LTP de la Vía Colateral de Schaffer CARACTERÍSTICAS ASOCIATIVIDAD
    • NMDAR conduce Ca++ cuando sólo cuando:
    • Glutamato se une al NMDAR
    • Potencial post-sináptico despolarizado
    • El Mg++ es sacado del receptor NMDA
    • Las células pre y post sinápticas se disparan simultáneamente para:
    • Despolarizar la membrana postsináptica
    • Iniciar entrada de Ca++
  • 4 Factores que inducen LTP en CA1
    • Despolarización post-sináptica
    • Activación de receptores NMDA
    • Entrada de Ca++
    • Activación de varios 2dos mensajeros en la célula post-sináptica
  • El glutamato interactúa con receptores ionotrópicos NMDA, AMPA y metabotrópicos (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Receptores ionotrópicos Sinapsis normal
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Estimulación de alta frecuencia  abre canales AMPA  entra Na+  despolarización  Mg++ se separa de canales NMDA  Entra Ca++ a la célula  Activa PKC, calmodulina, y TirosinaK  CalmodulinaK fosforila receptores AMPA, incrementando su sensibilidad al glutamato. Calmodulina activa s eñal del mensajero retr ógrado al terminal presináptico  mayor liberación de glutamato. AMPA NMDA Reverberancia (mantiene el estímulo, con circuito: Glu-, Ca++, NOS, Glu-) NO=Óxido nítrico (gas) LTP TEMPRANA Inducción Expresión
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) LTP temprana de CA1 depende del incremento en la liberación de NT Célula postsináptica despolarizada Célula postsináptica control
    • La LTP temprana es diferente en las vías de Schaffer y de las Fibras Musgosas.
    • La LTP tardía es similar en todas las vías , porque hay síntesis de ARNm y proteínas, vía AMPc  PKA  MAPK  CREB.
    • Los mecanismos de almacenamiento de la LTP explícita son similares a los de la LET implícita (se forman nuevas sinapsis)
    LTP temprana y LTP tardía
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Los experimentos de Stevens, Siegelbaum y Bolshakov Un sola neurona CA3 hace un solo contacto sináptico funcional con una neurona CA1
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Potenciales de 4pA Potenciales fallidos Potenciales fallidos pA pA Potenciales de 4pA Estado basal : bajas probabilidades de liberación de NT LTP temprana : mayor probabilidad de liberación del NT pero sin nuevas sinapsis ni nuevas vesículas 2 distribuciones gaussianas 2 distribuciones gaussianas
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) LTP tardía (inducida por un análogo de AMPc) Múltiples respuestas sugieren nuevas sinapsis y nuevos receptores postsinápticos Inhibidor de la síntesis de proteínas Múltiples respuestas
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Ca++  neurona Postsináptica Calmodulina (a) Adenil ciclasa (a)  AMPc PKA (a) MAPK (a) CREB (a) CRE (a) Síntesis de: BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) y TPA (Tissue plasminogen activator) Nuevas sinapsis Mecanismo celular de la memoria de largo plazo
  • Las células de lugar ( Place Cells ) The O'Keefe and Burgess Group: Research ¿Cómo probar la existencia de la LTP? El hipocampo como mapa cognitivo
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Las células piramidales crean una representación interna del lugar ocupado ( Place Cells ) La ubicación del ratón viene dada por la descarga de una población específica de células de posición
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Ratones mutantes de Sien y Tonegawa : sin subunidad R1 del NMDAR en CA1 La falta de subunidad R1 del NMDAR en las células piramidales de CA1 interrumpe totalmente la LTP en la vía de Schaffer.
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Ratones mutantes de Mayford : con gen promotor de Ca 2+ /calmodulina K siempre activo Cre recombinasa elimina genes flanquedos por sitios LoxP en tejidos específicos. La mutación interfiere con la LTP de bajas frecuencias típica del hipocampo cuando el animal se mueve en su entorno.
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Progenie de ratones mutantes Sien y Tonegawa + Mayford Cre recombinasa eliminó el gen NMDAR de CA1 Cre recombinasa no afectó el gen NMDAR del resto del hipocampo
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) El ratón salvaje forma place cells en minutos apenas entra un nuevo ambiente Una vez formadas, sus place cells permanecen estables en ese mismo ambiente por varios meses
  • Mutaciones Impiden la LTP No impiden la formación de las place cells (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) El ratón mutante forma diferentes place cells cuando se le saca de su ambiente y luego se le regresa al mismo ambiente
  • ¿Cómo probar la existencia de la LTP? The O'Keefe and Burgess Group: Research LTP asociativa y memoria espacial
  • Tsien et al (1996) Cell, Vol. 87, 1327–1338, December 27. (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Sin subunidad R1 del NMDAR en CA1 NMDAR de la Vía de Schafer es importante para la memoria espacial
  • Reversión del déficit de memoria espacial en CA1 (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Doxyciclina Activa o desactiva el gen que codifica para la CaM quinasa
  • Mapa somatosensorial El aprendizaje expande la representación de los dedos en el córtex en monos The O'Keefe and Burgess Group: Research (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Jenkins et al (1990). Functional reorganization of primary somatosensory cortex in adult owl monkeys after behaviorally controlled tactile stimulation. J Neurophysiol. Jan;63(1):82-104.
  • Mapa somatosensorial El aprendizaje activa regiones específicas en el córtex humano que perdura por meses The O'Keefe and Burgess Group: Research (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) MRI de cerebros humanos control y entrenado para hacer 15 minutos diarios de movimientos rápidos de los dedos por 3 semanas.
  • Enfermedades psiquiátricas Cómo entender la enfermedad psiquiátrica a la luz de los cambios neuronales asociados con el aprendizaje The O'Keefe and Burgess Group: Research
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) Esquizofrenia
  • (Kandel, ER, JH Schwartz y TM Jessell (2000)  Principles of Neural Science . New York: McGraw-Hill.) PTSD