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  • 1. Dra. Carolina Gómez Cisneros R1Anestesiológia Dr. Mónica Castillo Titular
  • 2. 1955; se sintetizo la primera benzodiazepina Clordiazepóxido1974; Greenblatt y Shader; se descubrió de manera accidental sus propiedades hipnóticas y sedativas.Fue la primera benzodiazepina usada clinicamente.
  • 3. 1965; Stovner y Endresen usaron al diazepam para inducción en la anestesia.1976; Fryer y Walser sintetizaron el midazolam (hidrosoluble)• Existen aproximadamente 30 benzodiazepinas con uso clinico.• En la práctica anestesica solo se usan: • Agonistas; Midazolam, diazepam, temazepam y lorazepam • Antagonista; Flumazenil
  • 4.  Comparten el nucleo 5 fenil-1,3- dihidrobenzon- 1,4 diazepina, con diferentes sustituciones en las posiciones; 1,2,3,7 y 2´ Lasbenzodiazepinas en anestesia se clasifican también como: 1,4- benzodiazepinas o imidazobenzodiazepinas.  Es indispensable un sustituto electronegativo en la posición 7 para la actividad  Los agonistas contienen un sustituto 5-aril, que mejora la potencia farmacológica.
  • 5.  Todas las benzodiazepinas son liposolubles con un pH fisiológico, lo que explica su rápido efecto en SNC. Diazepam Lorazepam MidazolamPeso molecular 284.7 321.2 362pKa 3.4 1.3 6.0Hidrosolubilidad No Casi insoluble SILiposoluble SI SI SI *
  • 6.  Midazolam es hidrosoluble, pero tiene un átomo de nitrógeno básico en el anillo imidazol lo que forma sales solubles en agua con ácidos, lo cual abre el anillo imidazol. Con un ph fisiológico, el anillo se cierra y la mólecula pierde su carga convirtiendolo en altamente lipofilico.  pH menor 4 es hidrosoluble  pH mayor 4 es liposoluble
  • 7.  Biotransformación es en hígado.  Oxidación microsomal hepática (N-desalquilación o hidroxilación alifática)  Conjugación con glucurónido.  Midazolam y diazepam sufren oxidación, reducción o reacciones de fase I en el hígado.
  • 8. • Diazepam tiene dos metabolitos activos: • Oxazepam prolongan la duración • Desmetildiazepam
  • 9.  Midazolam se biotransforma: hidroximidazolanes• Tiene actividad, y cuando se administra por tiempo prolongado se acumula Sin embargo estos metabolitos se conjugan rápidamente y se excretan en la orina.
  • 10.  Lorazepam  5 metabolitos; el principal se conjuga con glucurónido el cual es inactivo, hidrosoluble y se excreta por el riñon con rapidez.
  • 11.  Se clasifican:  Duración corta; midazolam  Duración intermedia; Lorazepam  Larga duración; Diazepam Las curvas de desaparición plasmática se ajustan a un modelo de dos o tres compartimentos. La unión a proteínas y volúmenes de distribución no presentan gran diferencia, entre las benzodiazepinas, pero el aclaramiento es distinto.
  • 12.  El inicio y la duración del efecto dependen de la liposolubilidad del fármaco.  El midazolam y el diazepam tienen un inicio de accion de 30-60 segundos  Lorazepam 60-120 segundos.
  • 13. Midazolam 6-llmg/kg/minLorazepam 0.8-1.8mg/kg/minDiazepam 0.2-0.5mg/kg/min
  • 14.  Factores que influyen: edad, sexo, raza, inducción enzimática, obesidad, enfermedades hepáticas y renales El volumen de distribución aumenta cuando el fármaco va del plasma al tejido adiposo. Edad disminuye el aclaramiento.
  • 15.  Acción farmacológica a nivel del receptor GABA A  Actúan como moduladores alostericos positivos, potenciando el efecto del receptor GABA, por incremento de la frecuencia de apertura del canal de cloro  El sitio de unión esta localizado en la interface entre la subunidad α y gamma.
  • 16.  Receptor α1 en la subunidad αβg2; sedación, amnesia anterograda y acción antimioclonica. α2; actividad ansiolítica. Los receptores pegados a αβg2; α1,α2,α3 y α5 tienen actividad de relajación muscular.
  • 17.  Los agonistas típicos incrementan la magnitud de la corriente de cloruro generada por la activación del receptor GABA A, potenciando los efectos. Los antagonistas como el flumazenil bloquean la potencia y selectividad tanto de la fijación de alta afinidad como los efectos biológicos, estimulando el SNC.
  • 18.  Reducen el consumo metabólico cerebral de O2 y el flujo sanguíneo cerebral. Dosis bajas; ansiolítico y anticonvulsivantes Incremento en dosis; sedación, amnesia y finalmente inconsciensa.  No producen anestesia general  En dosis “preanesteiscas”; sobreviene amnesia de los sucesos subsecuentes.
  • 19.  Disminuye la actividad α, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje Reducen la latencia del sueño y disminuyen el número de veces que despierta el receptor y el tiempo dedicado a la etapa 0 (Vigilia) La etapa 1 (somnolencia descendente) suele reducirse Disminución del tiempo dedicado al sueño de ondas lentas (etapas 3 y 4)
  • 20.  Incremento del tiempo desde la iniciación del huso del sueño hasta la primera descarga del sueño REM El sueño REM se acorta, pero aumenta el numero de ciclos.  Incremento del tiempo total que duerme el paciente, por aumento del tiempo dedicado a la etapa 2.
  • 21.  Depresión respiratoria central dependiente de dosis. En dosis altas hay depresión leve causando acidosis respiratoria.  Apnea: durante anestesia o cuando se dan con opioides. (sinérgia)  Dosis hipnóticas empeoran los trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
  • 22.  En dosis preanestesicas;  Disminuyen la presión arterial; disminución de las resistencias vasculares sistémicas  Mantenimiento de la frecuencia cardíaca, presión de llenado ventricular y GC.
  • 23.  Premedicación  Las Benzodiazepinas son el medicamento más usado  Ansiolisis  Sedación y  Amnesia  REDUCEN LA NAUSEA POSTOPERATORIA Y EL VOMITO
  • 24.  Sepueden administrar por Vía oral o por vía intravenosa  Vía oral; se deben administrar de 60 a 90 minutos antes de que el paciente llegue a la sala quirúrgica  El midazolam es el más usado  Efectos sobre la memoria anterograda.
  • 25.  Se prefiere la via oral sobre la intravenosa, ya que la vía oral produce un efecto marcado debido a que hay mayor concentración en plasma de su metabolito activo (1- hidroximidazolam). DOSIS Diazepam Midazolam 5-10mg 7.5-15mg
  • 26.  En pacientes pediátricos se prefiere el midazolam  Es efectivo en la producción de sedación y ansiolisis en un tiempo de aproximadamente 10 a 20min con dosis de 0.25mg/kg  Tiene efectos minimos en la respiración y la saturación de oxigeno incluso con dosis de hasta 1.0mg/kg  Sin embargo una sedación satisfactora y un adecuado efecto ansiolitico se observa por lo menos después de 40 a 45 min.
  • 27.  Son los fármacos que más extensamente se usan para la sedación debido a que combinan ansiolisis con varios grados de sedación y amnesia. Permiten la preservación respiratoria y hemodinámica  Sin embargo se debe monitorizar la función respiratoria
  • 28.  Diazepam; 0.1-0.2mg/kg IV  Produce ansiolisis, sedación y amnesia (efecto dosis-dependiente)  Dosis mayores de 0.3mg/kg reducen la habilidad de manejar hasta por 10 hrs. Y pueden prolongar la recuperación en pacientes bajo anestesia general. Midazolam; 0.05-0.15 mg/kg IV  Efecto más profundo periquirurgico tanto en la amnesia, ansiolisis y sedación.  Inicio de acción es de 30-60 segundos
  • 29.  Los bolos administrados pueden tener un efecto acumulativo Se recomienda una infusión;  Midazolam : Una dosis inicial de 0.025-0.05- mg/kg seguida de una infusion de mantenimiento de 1-2ug/kg/min
  • 30.  El más usado es el Midazolam Cuando se combina con alfentanil, la dosis es de 0.42mg/kg, con una dosis de infusion de 2ug/kg/min En combinacion con un gas, la dosis es de 0.05 a 0.15mg/kg, con una dosis de infusión de 0.25 a 1 ug/kg/min
  • 31.  Emersión va a depender de la dosis de midazolam y del anestésico adyuvante.  A una dosis de midazolam de 0.32mg/kg suplementada con fentanil el tiempo de emersión es l0 minutos más largo que con un tiopental a una dosis de 4.75 con fentanil
  • 32.  El flumazenil se puede usar para revertir la sedación y la anestesia inducidos por benzodiazepinas  Dosis inicial es de 0.2mg, seguida de dosis de 0.1 a 0.2mg en intervalos de 60 segundos según se necesite  Para un total de dosis no mayor de 1mg y en ocasiones 2mg.  El flumazenil tiende a revertir el efecto hipnotico y los efectos a nivel respiratorio mas que el efecto de amnesia.
  • 33.  Lorazepam es el agente preferido en la sedación a largo plazo.  Tiene bajo potencial para las interacciones.  El mantenimiento de la sedación puede ser acoplado en su administración intermitente y continua.
  • 34.  Midazolam es una alternativa ampliamente usada, en especial en pacientes inestables hemodinamicamente.
  • 35.  Saari, T., et al, Enhancement of GABAergic Activity; Neuropharmacological Effects of Benzodiazepines and Therapeutic use in Anesthesiology, Pharmacological Reviews, vol 63, no.1, pg 243-267.
  • 36.  Pocos efectos alérgicos No suprimen la glándula suprarrenal Efectos:  Depresión respiratoria  Irritación venosa y tromboflebitis (Lorazepam y diazepam)  Periodo de una intensidad o duración no deseables de intensidad o duración no deseables.
  • 37.  Sintetizado en 1979. Constante de disociación de 1.7 Soluble al agua débil Coeficiente de partición tamponado octanol/acuoso es de 14 Liposoluble a un pH 7.4 Antagonista competitivo, por lo tanto es reversible y superable. Semivida de unión receptor-ligando de milisegundos a segundos.
  • 38.  Metabolismo en el hígado. 3 metabolitos;  N-desmetilflumazenilo  N-desmetilflumazenilo  Ácido flumazenilo.
  • 39.  Vida corta. Semivida plasmática ; 1 hora. Dosis infusión de 30-60ug/min (0.5- 1ug/kg/min) Tiene una proporción alta de fracción libre (54-64%); por lo tanto inicio de efecto rápido y mayor aclaramiento.
  • 40.  En ausencia de agonista no hay efectos significativos del SNC En pacientes con depresión del SNC inducida por benzodiacepinas; recuperación rápida de la pérdida de consciencia, la depresión respiratoria, sedación, amnesia y disfunción psicomotora. Inicio de acción de 1-3 minutos El inicio y la duración se rigen por la ley de acción de masas.
  • 41.  Concentración terapéutica estimada; 20ng/ml Reversión de efecto de las 0.2mg repetidos hasta un benzodiazepinas total de 3 mg (1-2minutos) Diagnóstico de coma 0.5mg repetidos hasta 1mg Reversión de efectos hipnóticos y respiratorios.
  • 42.  Margen de seguridad amplio Escasas reacciones adversas.
  • 43. k unión [L]+ [ R] [ LR] K desuniónk unión es la constante de velocidad para la unión del ligando alreceptork desunión es la velocidad constante para la disociación delligando del receptor[L] concentración de ligando[R] Concentración de receptor no unido
  • 44. Kd= [L][ R] = k desunión [ LR] k uniónFármaco suficiente para ocupar exactamenteel 50% de los receptoresKd baja; menos fármaco y por lo tanto unaunión firme al receptor.Kd alta; mas fármaco y por lo tanto unaunión débil
  • 45.  Medida de afinidad del fármaco por el receptor. Kd baja tiene una Ka y por lo tanto una gran afinidad por el receptor.