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  • 1. GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS ISSN 0325-0938 17GUIAS DE EPILEPSIA Revista Neurológica Argentina 2005; 30: 17-24 GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS D. CONSALVO1, A. THOMSON2, P. SAIDÓN1 y Grupo de Trabajo de Epilepsia (Sociedad Neurológica Argentina) 1 Centro de Referencia de Epilepsia, División de Neurología, Hospital J. M. Ramos Mejía. 2 Sección de Epilepsia, Servicio de Neurología, Hospital Francés. Resumen Introducción: La decisión del tratamiento farmacológico en los pacientes con epilepsia debe basarse en los estudios clínicos. En los últimos años se han incrementado el número de drogas disponibles para el tratamiento de la epilepsia, sobre todo para aquellos pacientes que no responden a los fármacos existen- tes. El objetivo de este trabajo fue tratar de establecer una guía terapéutica dirigida a los médicos que se ocupan de tratar enfermos adultos con epilepsia. Material y Métodos: Se seleccionaron, a partir de un sistema de bús- queda bibliográfica, aquellos artículos de relevancia clínica referidos al tratamiento farmacológico, que analizaran la eficacia, tolerabilidad y seguridad de las drogas antiepilépticas. Resultados: De acuerdo al momento evolutivo de la enfermedad los pacientes fueron agrupados en aquellos con crisis única, de reciente diagnóstico, no respon-dedores a drogas de primera línea y refractarios. A su vez se los clasificó en portadores de epilepsia parcial y epilepsia generalizada. Se analizaron las drogas y la evidencia existente para el tratamiento con cada una de ellas clasificándolas en clásicas y nuevas. Conclusión: Como resultado de la evidencia obtenida a través de los estudios clínicos fue posible establecer una guía para la prescripción de las drogas antiepilépticas de acuerdo al tipo de epilepsia, siendo necesarios más estudios para realizar una prescrip- ción de acuerdo al síndrome epiléptico. Palabras claves: epilepsia, tratamiento farmacológico, guías terapéuticas Summary Guidelines for the pharmacological treatment in adult epilepsy patients. Introduction: The de- cision of the pharmacological treatment in epilepsy patients must be based on the results of clinical studies. In the last few years the number of antiepileptic drugs available has increased considerably, in particu- lar for those patients who do not respond to the existing drugs. The aim of the study was to try to establish a guideline for those physicians who take care of epilepsy patients. Material and Methods: A bibliographical search was done for those relevant articles referred to the pharmacological treatment of the epilepsy, analyzing the efficacy, tolerability and safety of the antiepileptic drugs. Results: According to the time of the evolution of the disease, epilepsy patients were grouped into those with a unique seizure, recent diagnosis, non-response to the first line drugs and refractory patients. According to the seizure type they were classified in partial and generalized epilepsy. We analyze the class of evidence for the indications of the antiepileptic drugs and they were classified as classical or new. Conclusion: As a result of the evidence obtained by means of the clinical studies was possible to establish a guide for the prescription of the antiepileptic drugs according to the type of epilepsy, being necessary more studies to make a prescription according to the epileptic syndrome. Key words: epilepsy, pahrmacological treatment, therapeutic guidelinesDefinición Para efectuar el diagnóstico de epilepsia es preciso realizar un interrogatorio detallado del evento clínico,La Epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada analizar la historia personal y familiar del paciente y efec-por la presencia de crisis a repetición en ausencia de tuar un examen físico.factores que la provoquen. La definición de una crisis Los exámenes complementarios que apoyan el diag-epiléptica es, entonces, todo evento clínico que refleje la nóstico son el EEG y las Imágenes por Resonancia Mag-presencia de descargas hipersincrónicas de neuronas nética (IRM).ubicadas en la corteza cerebral, que tienen la particula-ridad de iniciar y finalizar en forma brusca1. ClasificaciónRecibido: 26-04-05 Aceptado: 05-05-05 Las crisis de epilepsia pueden clasificarse de acuerdo aCorrespondencia: Dr. Damián Consalvo. Centro de Referencia deEpilepsia, División Neurología, Hospital Ramos Mejía. Urquiza 609 la presentación clínica en 2 tipos: Parciales o Focales yFAX: 4932-6101 Email: dconsalvo@fullzero.com.ar Generalizadas de inicio2 (Tabla1).
  • 2. 18 Revista Neurológica Argentina - Volumen 30 - Nº 1, 2005 TABLA 1.– Clasificación por tipo de crisis TABLA 2.– Drogas ClásicasParcial o focal Simple FENOBARBITAL Compleja DIFENILHIDANTOINA - FENITOINA Con generalización secundaria PRIMIDONAGeneralizada de inicio Tónica ETOSUXIMIDA Clónica ACIDO VALPROICO Tónica-clónica CARBAMAZEPINA Atónica Ausencia Mioclónica TABLA 3.– Drogas Nuevas GABAPENTIN (1995)* LAMOTRIGINA (1998)* TOPIRAMATO (1997)* Las crisis focales tienen la particularidad de originar- LEVETIRACETAM (2000)*se en sólo una parte del cerebro. Estas pueden OXCARBAZEPINA (1995)*clasificarse en simples o complejas. Si una crisis parcial VIGABATRINA (1992)*va acompañada de una alteración de la conciencia o “rup- FELBAMATO (1996)*tura de contacto” se define como parcial compleja. TIAGABINA (-)** Las crisis generalizadas inician en forma simultánea ZONISAMIDA (-)**en ambos hemisferios cerebrales. Resulta esencial definir el tipo de crisis que tiene el * Entre paréntesis figura el año de su aprobaciónpaciente para la elección del tratamiento farmacológico. por las autoridades regulatodoras (ANMAT) en Argentina. La última clasificación establecida por la Liga Inter- ** Aún no disponibles en el país para su uso.nacional Contra la Epilepsia data del año 19893. Es uncomplemento de la clasificación anterior e introduce elconcepto de síndrome epiléptico, al que define como elconjunto de signos y síntomas que expresan una afec- enfermo4-7, aunque de eficacia similar a las drogas clási-ción y que determinan un tratamiento específico y un cas (Tabla 3).pronóstico. Sin embargo, la experiencia con el manejo de las dro- El tratamiento farmacológico del paciente debería ser gas nuevas es aún reciente y nuevos y desconocidosadecuado a su síndrome epiléptico. Sin embargo esta eventos pueden describirse con su uso crónico, tal cualsituación no está definida en la literatura ni en los dise- lo ocurrido por ejemplo con el uso de la vigabatrina (toxi-ños de los ensayos clínicos. cidad en la vía óptica)8 y el felbamato (droga en farma- covigilancia intensiva por su toxicidad hematológica y hepática)9-11.Drogas antiepilépticasPrevio a la década del ´90 las drogas con las cuales Decisión terapéuticase disponía para el tratamiento farmacológico de la epi-lepsia eran las drogas “clásicas o tradicionales” (Ta- Las decisiones terapéuticas basadas en la evidenciabla 2). pueden fundamentarse en los estudios de clase: Estas drogas tienen probada eficacia y familiaridad - Clase I: Estudios prospectivos, randomizados, con-para su uso tanto por parte de los especialistas en epi- trolados, enmascarados, con criterios estrictos en lalepsia como de los neurólogos generales. Sin embargo búsqueda de resultados e inclusión-exclusión, con unamuchas de estas drogas presentan un complicado me- población analizada representativa.tabolismo, frecuentes interacciones y numerosos efec- - Clase II: Estudios prospectivos, de cohorte, pareados,tos adversos que llevan a una disminución en la enmascarados, con una población analizada repre-tolerabilidad y al incumplimiento a largo plazo del trata- sentativa.miento por parte de los pacientes4-7. - Clase III: Otros estudios clínicos controlados, en una Luego de la década del ‘90 comienzan a incorporarse población representativa.al arsenal terapéutico las llamadas drogas “nuevas”, que - Clase IV: Estudios no controlados, serie de casos,a diferencia de las anteriores tendrían un metabolismo reporte de casos u opinión del experto.no tan complejo y menor índice de interacciones y efec- La mayoría de las drogas clásicas no presentan estu-tos adversos, con mayor tolerabilidad y confort para el dios de Clase I que avalen su uso. Esto se debe princi-
  • 3. GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS 19palmente a que fueron aprobadas por las autoridades coexistentes y a la eventual polifarmacia de base quereguladoras previo al diseño de los ensayos clínicos tal pueda estar recibiendo el paciente. Dentro de estascomo se efectúan en la actualidad. A pesar de esto, las comorbilidades se deben considerar los trastornos psi-drogas clásicas son medicamentos de primera elección quiátricos, las neoplasias con compromiso del SNC, en-para el tratamiento de los enfermos con epilepsia. fermedades neurodegenerativas, enfermedades cardio- Con un sentido práctico, los pacientes pueden ser cla- vasculares, etc., sobre todo en pacientes con epilepsiasificados de acuerdo al momento evolutivo de su enfer- de inicio en la edad adulta23, 24.medad en 4 grupos5,6: Los enfermos que no deberían tratarse ante una pri-1. Pacientes con crisis única mera crisis serían aquellos cuyas crisis ocurren ante si-2. Pacientes de Reciente Diagnóstico tuaciones especiales (crisis provocadas) tales como12, 13:3. Pacientes No Respondedores a drogas de primera lí- - Abstinencia de alcohol nea - Abuso de sustancias4. Pacientes Refractarios - Crisis vinculadas a enfermedad aguda (crisis De acuerdo a la ubicación en cada uno de los grupos sintomáticas agudas)es que se toma la decisión terapéutica con relación al - Traumatismo de cráneo cerrado sin evidencia de dañotratamiento farmacológico. cerebral - Privación excesiva de sueño1. Pacientes con crisis única o primera crisis: - Síndromes epilépticos benignos, como la Epilepsia benigna de la infancia, tampoco deberían ser trata-Se describe que hasta alrededor de un 5 a un 10% de la dos ante el primer episodio12, 13.población puede tener una crisis epiléptica y nunca re-petirla. De estos entre un 30 a un 40% pueden tener cri- 2. Reciente Diagnóstico:sis recurrentes en el tiempo. Esta recurrencia estableceel diagnóstico de EPILEPSIA y por ello se debe tomar la Una vez tomada la decisión de iniciar tratamiento el pasodecisión de iniciar tratamiento en forma perentoria. La siguiente consiste en decidir cuál droga utilizar. Tal comorazón principal del tratamiento es prevenir futuras crisis se comentara previamente el arsenal terapéutico con ely las consecuencias físicas y psicosociales que ello aca- que se cuenta en nuestros días es amplio. Sin embargorrea12, 13. la decisión en la selección de la terapia debe basarse en Sin embargo no es clara la decisión a tomar cuando las evidencias con las cuales se cuenta en la literatura.el paciente presenta su primera crisis epiléptica no pro- Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia PAR-vocada. La recomendación de iniciar tratamiento en es- CIAL como terapia inicial, a través de estudios Clase I,tos pacientes debe hacerse cuando exista alguna chance son las siguientes:razonable de recurrencia. Esta chance oscila, según la - Carbamazepina25-34,literatura, entre un 17 a un 80% entre los 2 y 5 años - Difenilhidantoína o fenitoína25,26,35-37,luego de haber presentado el primer evento14-18. - Fenobarbital25,26, Los factores de riesgo en orden decreciente para - Ácido Valproico25,26,31,32,recurrencia de crisis son: - Lamotrigina28-30,35,38,- Un examen físico neurológico anormal y/o una IRM - Oxcarbazepina32-34,37,39,40, anormal, mostrando una lesión epileptogénica; - Topiramato31,41,42: Aprobada para su uso en algunos- EEG anormal con actividad epileptiforme: espigas, países de Europa y se encuentra en análisis en EE.UU poliespigas, espiga-onda y ondas agudas, especial- por las autoridades reguladoras (FDA) para esta indi- mente si el patrón en el EEG es de espiga-onda; cación.- Historia, en un familiar de primer grado, de epilepsia;- Crisis durante el sueño; Si bien Felbamato también está aprobada con esta- Crisis de tipo parcial. indicación de acuerdo a estudios Clase I43, 44, los eventos Se ha descripto un probable incremento de los índi- adversos observados en el postmarketing de la drogaces de muerte súbita e inexplicable en epilepsia (SUDEP). desaconsejan su uso como terapia inicial9-11.La incidencia precisa de SUDEP no está claramente es-tablecida. Algunos autores indican que el rango estaría Sugerencias:entre 1 en 370 a 1 en 1100 muertes en la población depacientes con epilepsia19-22. Pacientes sin comorbilidad, con Epilepsia parcial: También deben tenerse en cuenta otras variables al - Droga de elección: Carbamazepina.decidir el tratamiento, como lo son la edad de la perso- - Drogas de segunda línea: Ácido Valproico, Fenitoína,na, las consecuencias psicosociales del tratamiento y las Topiramato, Lamotrigina, Oxcarbazepina (sí falla lacomorbilidades, vinculadas a otras enfermedades droga de elección en lo que respecta a la eficacia, no
  • 4. 20 Revista Neurológica Argentina - Volumen 30 - Nº 1, 2005 es recomendable cambiarla por esta droga conside- aunque es preciso monitorear droga libre en plasma, rando que tienen el mismo mecanismo de acción). debido a la hipoalbuminemia. Como Gabapentin o Levetiracetam no tienen metabolismo hepático ni unión Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia GENE- a proteínas significativas, no necesitan ajuste de do-RALIZADA como terapia inicial, a través de estudios clí- sis en esta patología59, 60. No es recomendable el usonicos, son las siguientes: de Lamotrigina ni de Ácido Valproico por riesgo de- Acido Valproico: Cualquiera sea su tipo, a través de hepatotoxicidad61. estudios clase II45, 46, Pacientes con insuficiencia renal:- Carbamazepina, Difenilhidantoína, Oxcarbazepina: - También en estos pacientes es importante el mo- Especialmente en epilepsia generalizada primaria No nitoreo de droga libre en plasma por la hipoalbu- Mioclónica, ni con crisis de ausencia (Clase II)47. minemia. Las drogas con bajo riesgo de acumula-- Etosuximida: Exclusiva en Epilepsia generalizada de ción son Fenitoína, Carbamacepina y Acido Val- ausencias (Clase II)45,46. proico. Levetiracetam, Gabapentina y Vigabatrina- Lamotrigina48 y Topiramato49,50: Cualquiera sea su tipo, deben ajustarse en falla renal severa, debido a que especialmente en Lennox-Gastaut (Clase I). su eliminación es principalmente por vía renal. El- Vigabatrina51: Exclusiva en West (Encefalopatía epi- Fenobarbital y la Lamotrigina tienen mediano riesgo léptica en pediatría), en ciclos cortos (Clase I). de acumulación y deberían recibir dosis suplemen- tarias postdiálisis59, 62.Sugerencias: Se debe tener en cuenta que para llegar a una dosisPacientes sin comorbilidad con Epilepsia generalizada: mínima eficaz para Lamotrigina y/o Topiramato la mis-- Droga de elección: Ácido Valproico. ma no se alcanzará hasta alrededor del segundo mes de- Drogas de segunda línea: Carbamazepina, Oxcarba- tratamiento, considerando su lenta titulación. zepina y Fenitoína (sólo en generalizadas primarias no mioclónicas), Lamotrigina (con precaución en cri- 3. Pacientes No Respondedores a drogas de sis generalizadas de varios tipos - mioclonías + au- primera línea (Conversión a Monoterapia): sencias)52 y Topiramato. Si el paciente falla a la primera línea de tratamiento esSituaciones especiales: posible probar otra droga en monoterapia. En principio la segunda droga se adiciona a la primera hasta alcan-Pacientes mujeres en edad fértil con Epilepsia parcial o zar niveles terapéuticos útiles y, paulatinamente, se vageneralizada: retirando la primera droga que recibiera el paciente.- No hay evidencias para recomendar alguna droga en Siempre es conveniente replantearse el diagnóstico especial. Considerando los riesgos de malformacio- de epilepsia. En caso de que este ya esté confirmado nes fetales e interacciones con anticonceptivos la será conveniente reevaluar el tipo de epilepsia, conside- Lamotrigina es la que tendría menores índices de com- rando que algunas drogas son más eficaces en epilep- plicaciones53-56. Se debe evitar el uso de politerapia57. sia generalizada que en epilepsia parcial y que algunasPacientes adultos mayores54, 58: drogas pueden empeorar las crisis generalizadas- Droga de elección: Lamotrigina (Carbamazepina y difenilhidantoína las descargas de- Droga de segunda línea: Gabapentin espiga-onda en el EEG)47,61.Pacientes con epilepsia Mioclónica juvenil Cualquiera de las drogas clásicas puede ser indicada- No hay recomendaciones para hacer como drogas de como terapia de conversión a otra monoterapia. De las primera línea debido a la ausencia en la literatura de drogas nuevas podrían utilizarse Oxcarbazepina, Topira- resultados en relación a este síndrome epiléptico. El mato o Lamotrigina (Clase I)38-40,42,63. criterio de los expertos sugiere el uso de Acido Val- proico y Lamotrigina como drogas de segunda línea. 4. Pacientes Refractarios: Levetiracetam y Topiramato también podrían llegar a ser una opción para estos pacientes. Se aconseja con- No hay una definición clara de cuándo un paciente debe siderar el patrón de tratamiento para todas las crisis ser considerado refractario al tratamiento farmacológico. generalizadas y las precauciones para mujeres en Sin embargo la no respuesta a una primera droga edad fértil, considerando a este grupo etario como el antiepiléptica reduce en forma considerable las chances más frecuentemente afectado. de responder a las drogas subsiguientes64.Pacientes con insuficiencia hepática: Podría definirse a un enfermo como refractario cuan-- Si la pérdida del funcionamiento hepático es leve, no do no ha logrado obtenerse un buen control de sus crisis es necesario ajustar la dosis de los antiepilépticos, luego de haber utilizado al menos 2 drogas antiepilépticas
  • 5. GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS 21por el término de 2 años, o al menos cuando se han lle- medicación, escapes de crisis, etc.) y no como drogasgado a niveles plasmáticos útiles de las 2 drogas utiliza- a largo plazo, excepto en algunas situaciones particu-das en monoterapia. lares. El manejo del paciente refractario en general es conpoliterapia, es decir que se van a utilizar combinaciones Conclusionesde al menos 2 fármacos antiepilépticos. En general la droga utilizada como terapia inicial es La finalidad del tratamiento en epilepsia es tener al pa-tomada como patrón y a esta se le adiciona una segun- ciente libre o con una significativa reducción en la fre-da droga. cuencia de sus crisis y con mejoría en su calidad de vida. Las drogas que pueden adicionarse de acuerdo al tipo Es indudable que esto no debe ser considerado a cual-de crisis son: quier costo, en especial si hablamos tanto de cuestiones económicas como de efectos adversos vinculados a laEpilepsia PARCIAL, a través de estudios Clase I: toma de la medicación.- Oxcarbazepina65, 66, En los últimos años se han incrementado las opcio-- Lamotrigina67-73, nes terapéuticas en el tratamiento de la epilepsia, am-- Topiramato74-79, pliando las perspectivas sobre todo para aquellos pa-- Gabapentin80-83, cientes que no responden a los fármacos existentes y- Levetiracetam84-87, que no son candidatos a cirugía. A pesar de todo esto- Tiagabina88-90, aún no se ha podido encontrar al antiepiléptico ideal.- Zonisamida91-93, La toma de decisiones en lo que respecta al trata-- Felbamato94,95 y Vigabatrina96-101. (Sólo ante situacio- miento de los enfermos con epilepsia deberá basarse en nes de falla con el resto de las otras drogas, teniendo la evidencia obtenida a través de los estudios clínicos, en cuenta las precauciones descriptas previamente) los cuales fueron aprobados por las autoridades reguladoras. Los estudios clínicos muestran igual efica-Epilepsia GENERALIZADA: cia, mayor tolerabilidad, mayor espectro de acción y- Drogas clásicas, ver lo descripto para reciente diag- menos interacciones de las nuevas drogas sobre las clá- nóstico sicas. Sin embargo estos estudios analizan poblaciones- Lamotrigina48, (Clase I en Lennox-Gastaut – Clase II seleccionadas de enfermos y muchos de ellos no tienen para el resto de crisis) luego su correlato con la práctica clínica diaria.- Topiramato49, 50, (Clase I) Con respecto a las nuevas drogas estas son induda-- Levetiracetam86, 102, 103, (Clase II) blemente útiles para su uso como terapia adjunta.- Oxcarbazepina65, (Clase II) Sin embargo en países en vías de desarrollo como el- Zonisamida104, 105, (Clase II) nuestro el costo económico de estos medicamentos es- Felbamato106, (Clase I en Lennox-Gastaut – Ver pre- aún extremadamente alto. Esto hace que sean necesa- cauciones descriptas previamente) rios tener en cuenta la relación costo-rendimiento, consi- derando a este último como el beneficio clínico, la efica-Sugerencias: cia, la tolerabilidad, la calidad de vida y la posibilidad de realizar una vida normal, principalmente en aquellos pa-El manejo de los enfermos que no responden a las dro- cientes con una epilepsia de reciente comienzo.gas en monoterapia debe ser utilizando politerapia. Para Estas guías de tratamiento no son el ideal y estánla combinación de fármacos es conveniente utilizar una orientadas hacia los neurólogos generales para que pue-droga basal y a esta adicionarle otra droga. En general dan aproximar sus decisiones terapéuticas con mayoresta droga adicionada es conveniente que sea de las precisión.“nuevas”, debido al menor índice de interacciones y even-tos adversos observados con estas medicaciones. Apesar de esto no hay en la literatura análisis de combina- Referenciasciones farmacológicas que puedan ser recomendablesde seguir en el tratamiento de los diferentes síndromes 1. Kochen S, Granillo R, Delamónica E, Ozán H, Saidón P, Blanc C. Epilepsias. En: Sica R, Muchnik S (eds).epilépticos. Texto de Neurología Clínica. Buenos Aires: López Edi- tores, 1994, Capítulo 6: p 103-31.Uso de Benzodiacepinas: 2. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classifi-En general las benzodiacepinas (diazepan, clonazepan, cation of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.clobazam, lorazepan) deben ser utilizadas principalmen- 3. Commission on Classification and Terminology of thete como terapia de rescate (Ej. crisis ante cambios de International League Against Epilepsy. Proposal for
  • 6. 22 Revista Neurológica Argentina - Volumen 30 - Nº 1, 2005 revised classification of epilepsies and epileptic 24. Ramsay R, Rowan A, Pryor F. Special considerations in syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389-99. treating the elderly patient with epilepsy. Neurology 2004; 4. LaRoche S, Helmers S. The new antiepileptic drugs. 62: S24-9. JAMA 2004; 291: 605-14. 25. Heller A, Chesterman P, Elwes R, Crawford P, Chadwick 5. French J, Kanner A, Bautista J, et al. Efficacy and D, Johnson A, Reynolds E. Phenobarbitone, phenytoin, tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed new onset epilepsy. Report of the therapeutics and adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy technology assessment subcommittee and quality trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 44-50. standards subcommittee of the American Academy of 26. Mattson R, Cramer J, Collins J, et al. 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Steiner T, Dellaportas C, Findley L, et al. Lamotrigine seizures. N Engl J Med 1998; 338: 429-34. monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a18. Beghi E, Berg A, Hauser W. Treatment of single double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia 1999; seizures. En: Engel J, Pedley TA, (eds). Epilepsy: a 40: 601-7. comprehensive textbook. Philadelphia, Pa: Lippincott- 36. Bill P, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A double blind Raven; 1997: 1287-1294. controlled clinical trial of oxcarbazepine vs phenytoin in19. Lear-Kaul K, Coughlin L, Dobersen M. Sudden unex- adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res pected death in epilepsy: a retrospective study. Am J 1997; 27: 195-204. Forensic Med Pathol 2005; 26: 11-7. 37. Guerreiro M, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A double-20. Leestma J, Annegers J, Brodie M, et al. 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