LOZANO,CE. carloslozanov@gmail.com Presentacion nefrotoxicidad precongreso asocolnef 2009

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LOZANO,CE. carloslozanov@gmail.com Presentacion nefrotoxicidad precongreso asocolnef 2009

  1. 1. NefrotoxicidadCARLOS EDUARDO LOZANO V.INTERNISTA – NEFROLOGOFRESENIUS MEDICAL CARE ®FM EXPRESS ®
  2. 2. OBJETIVOS• Denotar el impacto de la Nefrotoxicidad en la práctica clínica tanto en el ámbito ambulatorio, hospitalario y en Cuidado Crítico.• Describir mecanismos Nefrotoxicidad de los agentes mas comúnmente usados en nuestro medio.• Concientizar sobre pautas y consideraciones a seguir que busquen disminuir la incidencia de Nefrotoxicidad
  3. 3. GENERALIDADES • Circulación renal 25% GC • Alta exposición a altas concentraciones • Gradiente osmótico cortico-medular promueve acumulación en papila y médula • Daño Tubular, vascular, glomerular y del intersticioMartínez-Salgado C et al. Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):86-98Karie S, et al. Toxicité rénale des médicaments. Néphrol Ther (2009),doi:10.1016/j.nephro.2009.02.006
  4. 4. IMPACTOProblema frecuente en la práctica clínica hospitalaria• 16% pacientes hospitalizados• 19% pacientes admitidos en UCI• <7% tratamientos ambulatorios*MORTALIDAD 12.6%Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):86-98Karie S, et al. Toxicité rénale des médicaments. Néphrol Ther (2009), doi:10.1016/j.nephro.2009.02.006
  5. 5. IMPACTO• Francia 18.3% pacientes AKI en estudio multicéntrico 55 centros con 81 ptes bx.• No CUANTIFICADOS Pacientes autoformulados o sin prescripción médica analgésicos, antibióticos, extractos botánicos,Kleinknecht D, et al. Drug-associated acute renal failure. A prospective collaborative study of 81 biopsied patients. Adv Exp Med Biol 1987;212:125—8.
  6. 6. • 808 pacientes Medicina Interna/Reumatologia • 55% con Enfermedad renal crónica • 25% ERC4-5• Número medicamentos con potencial nefrotóxico α Comorbilidad• 62% ptes con ERC 3-5 tuvieron deterioro de fx renal
  7. 7. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004
  8. 8. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004
  9. 9. Aminoglucósidos
  10. 10. Aminoglucósidos • Uso clínico desde 1944 • Estructura: aminoazúcares unidos por enlaces glicosidicos a un aminociclitol • Bactericidas contra GN aeróbicos. TBCChambers HR. Aminoglycosides . In:Goodman & Gilman. The Pharmacological basis of therapeutics, 11th edition.2006. ch.45
  11. 11. Aminoglucósidos • No absorción por vía oral (<1% dosis) • Fijación a proteinas <10% • No son metabolizados • PM 445-600gr/mmol. Vd en LEC. • Eliminación: filtración glomerular. • 10% de la dosis se acumula en el riñón. • Nefrotoxicidad dosis dependiente en 25%Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58Goodman & Gilman´s. The Pharmacological basis of therapeutics, 11th edition.2006. ch.45
  12. 12. Aminoglucósidos • Concentracion cortical 100v [ ]plasmática. • V½ En cel. Corticales >700h • Excreción incluso >30dy • Dosis carga • 5-10% unión a borde cepillo célula tubular (sat) polyamines (polylysine or spermine) • Mecanismo: Endocitosis.Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58
  13. 13. Aminoglucósidos  Unión intracelular a la megalina  Transporte del complejo aminoglicósido- megalina al complejo de Golgi.  Unión a ribosomas: disminución en la síntesis de proteínas.Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58
  14. 14. Aminoglucósidos• Fusión con los lisosomas• Disociación del complejo aminoglucósido- megalina• Interacción con lisosoma: material en membranas (cuerpos mieloides).• Necrosis celular
  15. 15. Aminoglucósidos GLOMERULAR • Aumento del calcio citosólico libre: estimula proliferación y contracción espacio glomerular. • Efectos mediados por inducción de la fosfolipasa A2, PAF y la On sintasaMartínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58
  16. 16. Disminución Tasa de Filtración Glomerular • Liberación de sustancias vasoconstrictoras en arteriola aferente. • Obstrucción de túbulos por detritus celulares. • Necrosis celular por aminoglucósidos: reversible • Regeneración de células tubulares • Nuevas células: menor endocitosis de aminoglucósido.Martínez-Salgado C, Toxicol Appl Pharmacol, 2007(223):826-898Ronco C. Critical Care Nephrology, 2nd ed.2009, Elsevier Saunders, ch 58
  17. 17. Factores de Riesgo Relacionados con el paciente Ancianos Enfermedad renal crónica Hipovolemia Disfunción hepática Relacionados con el aminoglucósido* Tratamiento reciente con aminoglucósidos Dosis altas Duración tratamiento >3días Intervalos de administración frecuentesGilbert D, Aminoglycosides. In: Mandell, Douglas and Bennet’s,Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 2000P 307-335
  18. 18. Factores de Riesgo Drogas Concomitantes • Vancomicina • Anfotericina B • Furosemida • Clindamicina • Piperacilina • Cefalosporinas • Foscarnet • Uso de medios de contraste *Gilbert D, Aminoglycosides. In: Mandell, Douglas and Bennet’s,Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 2000P 307-335
  19. 19. Modelo para describir el comportamiento farmaco- cinético de los aminoglu- cósidos, Efectos en la función renal. Resultados: la administración tres veces al día favorece una mayor y más prolongada alteración en la función renal. Menor toxicidad al adminis- trar AG a 13:30 hAntimicrob Agents Chemother ;2003 (47): 1010-1016
  20. 20. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004
  21. 21. DeBroe, M . Clincal Nephrotoxins, Reinal injury from drugs and chemicals,Wolters/Kluwer. 2nd ed, 2004
  22. 22. Amphotericina B
  23. 23. Amphotericina B• Macrólido poliénico• Anillo lactona de 37C-lipofílico rigido (C=C)-Hidrofílico (C-OH)Amfipatica.• Formación de poros acuosos en las membranas. Especies reactivas de Oxígeno
  24. 24. Amphotericina B• Nefrotoxicidad asociada Amphotericina B: 49%- 65%• Amphotericina B liposomal: intento por reducir nefrotoxicidad• Ambisome: nefrotoxicidad: 14.6%
  25. 25. Resultados• Anfotericina B: induce fosforilación de MAPK. Despolarización de membrana mitocondrial
  26. 26. Amphotericina B• La necrosis de las células epiteliales tubulares está mediado por la formación de poros en la membrana extracelular, que permite el ingreso de sodio a la célula con la subsecuente liberación de calcio a partir del retículo endoplásmico y la activación del complejo MAPK
  27. 27. Efectos Amphotericina B en túbulos• Alteración en la concentración de la orina.• Osmolaridad urinaria máxima al finalizar tratamiento: 673 mOsm/kg• No respuesta a vasopresina• Aumento en la permeabilidad a la urea en las células del túbulo colector (porción cortical)• Menor concentración intra tubular de urea en porción medularEfecto reversible Sawaya B, J Am Soc Nephrol 1995; 6: 154-164
  28. 28. Efectos Amphotericina B en Túbulos Alteración en la permeabilidad al potasio en las células del túbulo distal Hipomagnesemia: alteración en la permeabilidad de la membrana Vasoconstricción mediada por aumento del calcio intracelular: disminución de la tasa de filtración glomerular Sawaya B, J Am Soc Nephrol 1995; 6: 154-164
  29. 29. Vancomicina
  30. 30. Vancomicina • Glicopeptido 1500Da • Fijación a proteínas 30% • Eliminación por FG • En sujetos sanos eliminación -30% mecanismos no renales-. • Teicoplanina, Quinu/dalfopristin y Linezolid no nefrotóxicos.DeBroe,M.Clincal Nephrotoxins, Renal Injury from drugs and chemicals, Wolters/Kluwer.2nd ed, 2004
  31. 31. Vancomicina Nefrotoxicidad asociada al uso de aminoglucósidos o estados de hipovolemia. Nefritis intersticial, necrosis tubular Reacción granulomatosa Manifestación clínica: 7 a 25 días posterior a exposición Hong S, Am J Med Sci 2007; 334: 296-300
  32. 32. Colistin y Polimixina B
  33. 33. Colistin y Polimixina B• Descubiertos en 1947• Cinco tipos (polimixinas A-E)• Polimixina B y E (Colistin): uso clínico• Uso restringido• Nefrotoxicidad directa: necrosis tubular .• Manifestaciones: hematuria, proteinuria, cilindruria• Recomendaciones para prevención: euvolemia, manitol Michalopoulus A, Crit Care Clin, 2008; 24: 377-391
  34. 34. Karie S, et al. Toxicité rénale des médicaments. Néphrol Ther (2009),doi:10.1016/j.nephro.2009.02.006
  35. 35. • SDS

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