1. BASE MOLECULAR DE
LA CARCINOGÉNIA EN
MÚLTIPLES PASOS

2. Basada en estudios de
epidemiológicos
experiménteles y
moleculares; estudios de
oncogenes y genes
supresores de tumor
Cada carácter es
consecuencia de la
acumulación de múltiples
mutaciones ( oncogenes,
genes supresores de tumor,
genes reguladores de la
apoptosis y genes
moduladores de la
senescencia.
La célula puede
transformarse por
combinación de genes.
Un oncogén por si mismo
no puede transformar
completamente la célula

3. NeoplasiaGanancia de
oncogenes
Ganancia de
mutaciones
Perdida de
supresores
tumorales Perdida de
la regulación
de la
apoptosis
Genes
moduladores
de la
senescencia

4. MECANISMOS SUPRESORES
TUMORALES INTRÍNSECOS
Senescencia
o apoptosis Proliferación
descontrolada
Ras
• Independencia de anclaje
• Induce a las células para que secreten factores de
crecimiento
• Conducen a la senescencia o apoptosis
MYC • Hace a las células mas sensibles a los factores de
crecimiento e inmortaliza las células.
APC • Proliferación descontrolada
P53 • Proliferación descontrolada

5. AGENTES CARCINÓGENOS Y SU
INTERACCIONES CELULARES

7. AGENTES DE ACCIÓN DIRECTA
• No requieren la conversión metabólica para ser carcinógenos
Ejemplos: sustancias aquilates.

8. CACINOGENIA POR
RADIACIÓN
• Carcinógenos bien establecido.
• Efectos aditivo o sinergicos de la radiación

9. RAYOS ULTRAVIOLETA
El grado de
riesgo
depende:
De tipo de
rayo UV
La intensidad
de exposición
Cantidad del
manto
protector de
melanina
Aumento de
incidencia de
carcinomas:
Células
basales
Células
escamosas
Melanoma de
la piel

10. Los canceres de
piel no
melanomatosos
• se asocian con la exposicion acumulativa total a
la radiación UV
Los melanomas
de asocian
• a la exposición intermitente intensa
Porción UV/
espectro solar
• UVA, 320-400nm
• UVB, 280-320nm
• UVC, 200-280nm
Carcinogénica
UVB
• Formación de dímeros de piramidita en el ADN
• Reparado por la via de escisión de nucleótidos

11. RADIACIÓN IONIZANTEJerarquíadelosdiferentes
tejidosaloscanceres
inducidosporradiación
primero
Leucemia mieloide
aguda y crónica
Cáncer de tiroides
Intermedio
Cáncer de mama
Pulmones
glándulas salivales
Ultimo
Piel
Trayectoria de toda
radiación externa
hueso
Apto. Digestivo
Cel. Epiteliales
vulnerables

12. CARCINOGENIA
MICROBIANA

13. VIRUS ARN ONCOGENOS
Virus de la leucemia de células T humano tipo 1.
HTLV-1 esta firmemente implicado como causa de
cáncer en humanos.
Causa una forma de leucemia/linfoma de células
T.
HTVL-1 tiene tropismo por las celulas TCD4+

14. LA INFECCIÓN HUMANA REQUIERE LA
TRASMISION DE LAS CÉLULAS T INFECTADAS A
TRAVES DE:
Relaciones sexuales
Productos sanguíneos
Lactancia

15. En contraste con varios retrovirus murinos, HTVL-1 no contiene
un oncogen y no se ha descubierto un integración constante
próxima a un oncooncogen.

16. Aunque el lugar de integración vírica en los cromosomas del
anfitrión es aleatorio, el lugar de integración es idéntico en todas
las células de un cáncer dado.

17. • El genoma de HTVL-1 contiene gag, pol, env y regiones repetidas
terminales largas típicas de otros retrovirus, pero en contraste con
otros virus de leucemia, contiene otra región conocida como tax.
• El producto de este gen es esencial para la replicación vírica ,
porque estimula la transcripción de ARNm vírico actuando sobre
la repetición terminal larga 5’.

18. • Gen inmediato FOS, genes que codifican interleucina-2 (IL-2) y su
receptor y el gen para el factor de crecimiento mieloide-factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos.

19. TAX:
Inactiva el inhibidor del ciclo celular p16/INK4a y refuerza la
activacion de la ciclina D, alterando asi la regulacion del ciclo
celular.
Activa NF-kB, un factor de transcripcion que regula multitud de de
genes. (supervivencia/antiapoptosicos).
Puede contribuir a la transformacion maligna a traves de l
inestabilidad genomica.
Interfiere en funciones de reparacion e inhibe puntos de control
del ciclo celular.

20. PASOS QUE CONDUCEN A
LEUCEMIA/LINFOMA DE CELULAS T
DEL ADULTO:
Infeccion
HTVL-1
Expansión cel.
Policlonal no
maligna
Cel.T: riesgo
↑mutaciones
inestabilidad
genomica
Mutaciones y
anomalias
cromosomicas
Celulas T
neoplasicas
monoclonales
Tax Tax

21. VIRUS ADN ONCOGENOS
Virus de ADN humano:
1. Virus papiloma humano (VPH)
2. Virus de Epstein-Barr (VEB)
3. Virus hepatitis B (VHB)
4. Virus herpes del sarcoma de kaposi/virus
herpes humano 8
5. Poliomavirus de las celulas de Merkel

22. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
Tipos: 1, 2, 4 y 7, causan papilomas escamosos benignos
(verrugas) en humanos.
Tipos: 16 y 18, de alto riesgo, se han implicado en la génesis de
varios canceres, particularmente carcinoma de las células
escamosas de cuello uterino y la región ano genital.

24. Como en el HTVL-1, el lugar de integración vírica en los
cromosomas del anfitrión es aleatorio, pero el patrón de
integración es clonar.
La integración interrumpe el ADN vírico en el marco de lectura
abierto E1/E2, conduciendo a la perdida del represor vírico E2
y a la sobreexpresión de las oncoproteinas E6 y E7.

25. Los VPH de alto riesgo:
 Expresan proteínas oncogenas que inactivan supresores
tumorales.
 Activan ciclinas
 Inhiben la apoptosis
 Se oponen a la senescencia celular

26. La primacía de la infección por VPH como causa de cáncer cervical
se confirma por la eficacia de las vacunas anti-VPH en la
prevención de cáncer cervical.
• Canceres
cervicales
Además de los cofactores
genéticos, el VPH actúa en
concierto con factores
ambientales como:
tabaquismo, infecciones
microbianas coexistentes ,
deficiencias dietéticas y
cambios hormonales

27. VIRUS DE EPSTEIN BARR (VEB)
• Este es miembro de la familia herpes, se ha implicado en la
patogenia de varios tumores humanos:
1. Linfoma de Burkitt
2. Linfomas de células B en
inmunodeprimidos
3. Un subgrupo de linfoma de Hodgkin
4. Carcinoma nasofaríngeo
5. Formas raras de linfomas de células
T
6. Linfocitos de células Nk

28. • El VEB infecta los linfocitos B y células epiteliales de la
orofaringe
• Usa el receptor CD21
• La base molecular de las proliferaciones por este virus implica
el “secuestro” de varias vías de señal normales
• Oncogenes: 1. LMP-1
2. EBNA-2

29. LMP-1
• Actúa como receptor CD40
• Activa la señal NF-kB y JAK/STAT
• Evita la apoptosis mediante la activación de BCL2

30. EBNA-2
• Codifica una proteína nuclear que imita el receptor Notch
• Transactiva varios genes del anfitrión: ciclina D y la familia de
protoncogenes src
Además el genoma deVEB…
• Contiene una citosina vírica: vIL-10
• En pacientes inmunocompetentes

31. RELACIÓN ENTRE VEB Y
LINFOMA DE BURKITT
• Es mas frecuente en África Central y Nueva Guinea. El linfoma
de Burkitt endémico tiene una relación intensa con el VEB
• 90% de tumores africanos llevan el genoma de VEB
• 100% de los pacientes tienen títulos elevados de Ac contra Ag
capsulares víricos

32. ENTONCES… ¿COMO CONTRIBUYE
EL VEB A LA GÉNESIS DEL
LINFOMA DE BURKITT?
• Las infecciones concominantes como la malaria, afectan la
competencia inmunitaria, permitiendo la proliferación
mantenida de células B
• Sin embargo, la inmunidad de células T, dirigidas contra LMP-1
y EBNA-2 elimina gran parte de las células infectadas con VEB,
pero una pequeña cantidad de células regulan (-) la expresión
de estos antígenos inmunogenicos. Incluso en la inmunidad
normal.
• Translocaciones que activan el oncogén: c-MYC

33. • Sea endémico o no el linfoma de Burkitt el 80% de esos
tumores presentan translocaciones t(8;14) u otras
translocaciones que alteren la regulación de c-MYC
• Esto sugiere que los linfomas de Burkitt no africanos que están
desencadenados por mecanismos diferentes de VEB, se
desarrollan por vías oncogenas muy similares
• En resumen…

34. RELACIÓN VEB E
INMUNOSUPRESOS CON TUMORES
DE CÉLULAS B
• El papel de VEB es mas directo en linfomas de células B en
inmunosupresos (pacientes con sida o tx inmunosupresor)
presentan tumores de células B multifocales en tejido linfoide
o en SNC
• Estos tumores son policlonales, pero también pueden ser
monoclonales
• Si expresan LMP-1 y EBNA-2 en sus proliferaciones
potencialmente letales, pero estas pueden dominarse si el
estado inmunológico del paciente mejora

35. RELACIÓN DEL VEB Y CARCINOMA
NASOFARÍNGEO
• Este tumor es endémico en el sur de China, algunas partes de África y
población esquimal del Ártico.
• El 100% de carcinoma nasofaríngeo en todo el mundo contiene ADN de
VEB
• La integración vírica en las células del anfitrión es clonal
• Por lo tanto el VEB tiene relación intima con este carcinoma
• La LMP-1 se expresa también en las células epiteliales, en estas como en
las células B, el gen activa la vía NF-kB
• Además LMP-1 induce la expresión de factores proangiogenicos como:
VEGF, FGF-2, MMP9 y COX 2 que contribuyen a la oncogenia

36. VIRUS DE LA
HEPATITIS B Y C

37. ESTUDIOS SUGIEREN UNA RELACIÓN
CERCANA ENTRE VHB Y LA APARICIÓN DE
CÁNCER DE HÍGADO
• 70-85% de los Carcinomas Hepatocelulares son por
infección por VHB y VHC
Carcinoma
hepatocelular
otras
causas
VHB y
VHC

38. Endémico de VHB y con mayor incidencia de Carcinoma
Hepatocelular

39. ONCOGENIA DE VHB Y VHC
• Los genomas de VHB y VHC no codifican oncoproteinas
víricas.
• La inflamación crónica mediada inmunológicamente es el
factor mas importante del Carcinoma Hepatocelular.
• NO siempre la Respuesta inmunitaria es protectora.

40. • Infección vírica hepatocito prolifera
activa células inmunitarias liberación excesiva de factores
de crecimiento, citosinas y EROS.
-Supervivencia celular y remodelación tisular
-RX genotoxicas y mutagénicas
-activación de la vía NF-KB

41. ACTIVACION DE LA VIA NF-KB
• INHIBICION DE LA APOPTOSIS
-tensión Genotoxica
-acumulación de mutaciones

42. GENOMA DEL VHB Y VHC
• VHB y VHC contienen en su genoma proteínas que pueden
promover el desarrollo de Cáncer.
• Gen HBx: gen del VHB que puede activar directa o
indirectamente diversos factores de transcripción y varias vías
transducción de señal.
• La integración vírica puede causar redistribuciones
secundarias de los cromosomas, incluyendo deleciones que
pueden albergar genes supresores de tumores desconocidos.

43. Cáncer
de
hígado
Lesión
hepática
crónica
Regeneración
compensadora
Compone
ntes del
genoma

44. HELYICOBACTER PYLORI

45. • Causa de ulcera peptidica
• Primera bacteria en ser clasificada como cancerigena.
- adenocarcinomas gástricos.
- linfomas gástricos.

46. ADENOCARCINOMA GASTRICO
• El escenario para el desarrollo es igual que en VHBY VHC
• Implica una inflamación crónica; el entorno inflamatorio
incluye:
-sustancias genotoxicas : EROS.
• Se produce una gastritis crónica inicial.

47. SECUENCIA DESDE LA
INFECCIÓN AL CANCER
Gastritis
crónica
inicial
Atrofia
gástrica
Metaplasia
intestinal de
las células
displasia CANCER!!!!

48. GENOMA DE H. PILORY
• Genes asociados a la oncogenia:
- gen A, asociado a la citotoxina (CagA).
este gen inicia la cascada de señales que imita la
estimulación no regulada del factor de crecimiento.

49. PATOGENIA
• Riesgo de linfoma gástrico, estos se originan en las células B
debido a que los tumores recapitulan algunas características
de las placas de peyer se llaman linfomas de tejido linfoide
asociado a mucosa, MALTOMAS
• Factores de riesgo de carcinoma
-genéticos: polimorfismo de promotores de citocinas como
IL-1 y TNF.

50. Infección aparición de proliferación 
h. Pilory células T de células B
Activación del factor  activación constitutiva
De transcripción NF-KB de NF-KB