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  • 1. Abordagem Clínica no Câncer da Próstata Carlos Frederico Pinto Instituto de Oncologia do Vale Hospital Regional do Vale do Paraiba
  • 2. Resumo da Apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores de prognóstico Escore de Gleason Estratificação de Risco Tratamento da doença inicial Tratamento da doença avançada Controle da toxicidade do tratamento 2
  • 3. Resumo da Apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores de prognóstico Escore de Gleason Estratificação de Risco Tratamento da doença inicial Tratamento da doença avançada Controle da toxicidade do tratamento 3
  • 4. Estimativa do número de casos novos de câncer* para o ano de 2008, homens, Brasil. Próstata 49.530 28 % Traquéia, Brônquio e Pulmão 17.810 10 % Estômago 14.080 8 % Cólon e Reto 12.490 7 % Cavidade Oral 10.380 6 % Esôfago 7.900 4 % Leucemias 5.220 3 % Pele Melanoma 2.950 2 % Outras Localizações 55.610 32 % * Exceto pele não melanoma Fonte: MS/Instituto Nacional de Câncer - INCA 4
  • 5. Incidência bruta nos EUA 2003 por idade 1800 1600 All Races White 1400 Black Rate per 100,000 1200 1000 800 600 400 200 0 00--04 05--09 10--14 15--19 20--24 25--29 30--34 35--39 40--44 45--49 50--54 55--59 60--64 65--69 70--74 75--79 80--84 85+ Age at Diagnosis SEERs Database 5
  • 6. Fatores de Risco Dieta 5,6,7 História familiar 1 Rica em gorduras Parente de 1º grau = Vitamina A de risco 2 x maior origem animal Um parente de 1º grau e um parente de Fatores 2º grau= ambientais8 risco 8,8 x maior (associação fraca) Cadmium Raça 2,3,4 1. Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17:337-347. 2. Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75:758-761. 3. Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118:793-803. Afro-americano 4. Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83:551-557. 5. Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Escandinavo Oncology. 2nd ed. Wilkins;2000:533-544. Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & 6. Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:281-286. 7. Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996;783-94. 8. Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:107-115. 6
  • 7. Screening para Câncer de Próstata PSA – proteína do gene da kallikrein = protease sérica (valores padrão entre 0.0-4.0 ng/ml) Livre – PSA não ligado a proteínas no sangue Total – PSA ligado e livre no sangue Densidade – valor do PSA / volume prostático ao USTR Velocidade – taxa de aumento do nível de PSA Hudson MA et al. J Urol. 1989;142: 1011-1017. 7
  • 8. Rastreamento para Câncer de Próstata Detectado por Exame Retal Positivo em 50%-60% ao diagnóstico PSA Positivo em 90% ao diagnóstico Tumor confinado à próstata em 2/3 dos casos Glodé LM. In: Advances in Internal Medicine. Vol 45. St. Louis, Mo: Mosby Inc.; 2000. Mettlin C, et al. Cancer. 1993;72:1701-1708. 8
  • 9. Rastreamento recomendado American Cancer Society (ACS) Recomendações – PSA/Exame Retal Anual para homens ≥ 50 anos e expectativa de vida >10 anos Alto risco Afrodescendente (screening a partir dos 45) Parente de 1º grau (screening a partir dos 45) Múltiplos parentes 1º grau (início aos 40) Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2002;52:23-47. 9
  • 10. TNM Classification System (AJCC 1992*) T = Tumor N = linfoNodo M = Metastases *Currently, the 1992 AJCC TNM classification is more commonly used than the 1997 AJCC classification 10
  • 11. Estágios do Crescimento Local Doença localizada Doença localmente avançada 11
  • 12. Visão gráfica da diferença: T1-2N0M0 D’Amico, JCO 1999, updated. 12
  • 13. Sistema de graduação de Gleason Descreve a aparência do tecido canceroso Soma de Gleason Soma de 2 graduações de Gleason (entre 1-5) atribuído para os 2 padrões mais prevalentes nas células cancerosas entre 2-10 Modificada: inclui o grau mais elevado (não o mais prevalente) Variabilidade entre observadores ocorre com frequência Gleason DF. In: Tannenbaum M, ed. Urologic Pathology: The Prostate.Philadelphia, Pa: Lea & Febiger; 1977:171-197. 13
  • 14. Mortalidade em seguimento ativo, de acordo com grau histológico Escore de Gleason Mortalidade por câncer de próstata em 15 anos 2a4 4a 7% 5 6 a 11 % 6 18 a 30 % 7 42 a 70 % 8 a 10 60 a 78 % Alberts, PC, et al. JAMA 1998; 280:975 14
  • 15. Modelo Combinado de Risco Estadiamento + PSA + Gleason Baixo Risco PSA = 10ng/ml e Gleason = 6 e AJCC 1992 T1c, T2a Risco Intermediário PSA > 10-20 ng/ml ou Gleason 7 ou AJCC 1992 T2b Risco Alto PSA > 20 ng/ml Gleason > 8 AJCC 1992 T2c 15
  • 16. Análise Combinada de Risco D’Amico, JCO 1999, updated. 93% 46% 29% 16
  • 17. Resumo da Apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores de prognóstico Escore de Gleason Estratificação de Risco Tratamento da doença inicial Tratamento da doença avançada Controle da toxicidade do tratamento 17
  • 18. Abordagem Clínica: (só) 5 condições básicas Status da doença: Inicial Variável Baixo risco / Terapêutica Intermediário Alto risco Avançada T3 e qualquer outro Idade do paciente: Variável do >65 anos Hospedeiro <65 anos (>75 anos ?) 18
  • 19. Caso Clínico 60 anos, atividade profissional intensa, boa saúde. Consumidor ocasional de Viagra...(???) PSA em elevação 1,2 1,8 2,6 ng/ml Biopsia prostática: adenocarcinoma Gleason 3+3 Robert De Niro se recusou a mudar US: próstata 21g seus planos por causa da doença. BBC 21/10/2003. 19
  • 20. Opções de tratamento para o Câncer de Próstata Terapia com intenção Radioterapia e curativa (terapia definitiva) hormonioterapia Prostatectomia radical Adjuvante Retropubica Neoadjuvante Perineal Laparoscópica Radioterapia (RT) Terapia hormonal Externa Orquiectomia Bilateral 3-D conformal RT LHRH-A Intensity Modulated Antiandrógenos Radiation Therapy (IMRT) Bloqueio Androgênico Braquiterapia combinado (CAB) Crioterapia Combinação de terapias Watchful Waiting 20
  • 21. RT versus PR Estudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre 50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993) Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RP Sobrevida doença especifica em 10 anos similar seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientes com tumores bem diferenciados. Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foi significativamente melhor (RT tradicional): Baixo Intermediário Alto Grau RP(%) 90 87 67 RT (%) 91 76 53 WW (%) 93 77 45 21
  • 22. Prostatectomia Radical Vantagens Desvantagens Remoção definitiva do Cirurgia de grande porte tumor Sangramento Dependente de estágio Anestesia geral – Permite estagiamento epidural patológico Incontinência Melhor determinação de Disfunção erétil prognóostico Complicações intestinais Preservação de nervo, Estenose de anastomose transplante de nervo Pós operatório Impacto psicológico Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126. Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767. 22
  • 23. Braquiterapia Vantagens Desvantagens Eficácia similar ao Sintomas urinários EBRT e a PR (à 10 Desconforto retal anos) Edema Procedimento Disfunção erétil completo em 1 Migração das sementes procedimento Variabilidade da Ambulatorial duração do efeito Alta dose de radiação Anestesia em um único período Resultado de longo prazo ainda pendente D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158. Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40. Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267. Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278. 23
  • 24. Braquiterapia 24
  • 25. Qualidade de Vida no Longo Prazo Avaliação de QoL do CaPSURE 1269 pacientes com seguimento de 4 anos Tipos de tratamento: Prostatectomia Radical (RP): n = 757 Braquiterapia (BT): n = 219 Radioterapia Externa (EBRT): n = 154 BT e EBRT: n = 75 Ablação hormonal primária n = 64 Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111. 25
  • 26. Qualidade de Vida no Longo Prazo Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos Função urinária com incômodo similar aos 4 anos para RP, BT e EBRT Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nos primeiros anos, recuperação até 4 anos Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientes mais velhos Terapia hormonal está associada ao maior impacto negativo na qualidade de vida em geral Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111. 26
  • 27. Caso Clínico: continua Prostatectomia radical: jovem, ativo, baixa morbidade e risco cirúrgico, retorno a atividade em até 2 semanas Laudo Patológico: Tumor confinado à próstata, bilateral (T2c), Gleason final 3+3 PSA pós operatório: 0,0 ng/dl 27
  • 28. Fatores prognósticos de recidiva Estágio do tumor Gleason score (T1-2) Na punção biopsia Invasão capsular core Margens cirúrgicas Pós-operatório Invasão da (peça cirúrgica) vesícula seminal Status linfonodal Valores do PSA Pré-tratamento Pós-tratamento D’Amico AV, et al. J Urol. 1997;158:1422-6. D’Amico AV, et al. J Urol. 1995;154:131-138. D’Amico AV, et al. J Urol. 1998;160:2096-2101. 28
  • 29. Recidiva Bioquímica pós Cirurgia Cerca de 30% dos pacientes operados desenvolvem recidiva bioquímica Qual a chance de sucesso da radioterapia de resgate? 29
  • 30. Radioterapia de Resgate Stephenson et al. Abst 4514 RESULTADO ESTRATIFICADO POR PSA PRÉ-RADIOTERAPIA 30
  • 31. Caso Clínico 61 anos, vida ativa, hábitos de vida pouco saudáveis, prostatite. PSA 7,6 14,88 24,3ng/ml (90 dias) Ultrassom: próstata com 33g Biopsia: adenocarcinoma Gleason 4+5 31
  • 32. Resumo da Apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores de prognóstico Escore de Gleason Estratificação de Risco Tratamento da doença inicial Tratamento da doença avançada Controle da toxicidade do tratamento 32
  • 33. Radioterapia 3-D Conformal Vantagens Desvantagens Eficácia comparável Complicações à PR agudas e crônicas Sem internação, intestinais sem anestesia Incontinência Permite escalar Disfunção erétil dose de RT até 81 Tratamentos diários Gy por 7-8 semanas Permite atividade Zelefsky MJ, et al. Jnormal diária Urol. 2001;166:876-881. D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3152. 33
  • 34. 3D-EBRT 34
  • 35. RT Intensidade Modulada (IMRT) Planejamento inverso Intensidade de RT controlada por computador Controle rigoroso de dose máxima e mínima de RT Menos complicação retal comparada a EBRT Escalação de dose até 86.4 Gy Disponibilidade limitada D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3155. Zelefsky MJ, et al. J of Urol. 2001;166:876-881. 35
  • 36. IMRT Campos de RT 36
  • 37. IMRT 37
  • 38. Effect of Androgen Suppression Therapies on Testosterone Levels (Adapted from Oefelein and Resnick; Urology 62:207, 2003) Intervention Testosterone ng/dL Orchiectomy 10-20 DES 1mg-5mg 20-80 Estrogen patch <86 LHRH agonist 10-50 LHRH antagonist 10 Antiandrogen mono-rx 720 Ketoconazole <50 38
  • 39. Vias Hormonais do Sistema Endócrino Masculino 39
  • 40. Efeitos da privação androgênica Sexualidade 80% Ondas de calor 50-70% Anemia ?? Fadiga 15% Osteoporose 40% em 15a Depressão 13% Metabólico/cardiovascular ??? 40
  • 41. Comparação de tratamentos hormonais disponíveis em no Câncer da Próstata 41
  • 42. Bloqueio Androgênico Total em doença avançada: visão dos estudos randomizados A meta-análise baseda não foi capaz de mostra benefício significativo do BAT após 27 estudos com mais de 8000 pacientes Estudos futuros não devem considerar BAT contínuo nos seus braços controle 42
  • 43. RTOG 92-02 R A Braço 1: goserelina e flutamida N 2 meses antes e durante RT T2c-T4 D standard (STAD) PreRx PSA O <150 M Braço 2: goserelina e flutamida ng/mL I 2 meses antes, durante RT standard Z e seguido por goserelina por 24 meses (LTAD) E 43
  • 44. 9202 Sobrevida Especifica para Câncer de Próstata 1.0 0.8 Survival Rate 0.6 0.4 Failed/Total STAD+RT 87/762 LTAD+RT 55/755 0.2 P=0.006 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Since Randomization 44
  • 45. Sobrevida Global para todos os pacientes no RTOG 9202 1.0 0.8 Survival rate 0.6 0.4 0.2 STAD+RT 159 22 P=0.73 LTAD+RT 169 28 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years since randomization 45
  • 46. Ooops ... RTOG 9202 (2,4 anos vs 4 meses) Sobrevida Câncer Específica a 10 anos melhor 87,3% vs 80,6%; p<0.001 Sobrevida global a 10 anos similar 50,4% vs 48,7%; p=0.25 Havia uma variável oculta? Doença cardiovascular oculta desmascarada? 46
  • 47. Caso 4 82 anos, hipertenso e obeso, dieta e hábitos de vida irregulares, sem maior comorbidade, ativo e levando vida normal, distúrbios urinários leves. PSA = 17,98 ng/ml Biopsia prostática: adenocarcinoma, Gleason 4+3 US: próstata heterogênea, 45g 47
  • 48. Resumo da Apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores de prognóstico Escore de Gleason Estratificação de Risco Tratamento da doença inicial Tratamento da doença avançada Controle da toxicidade do tratamento 48
  • 49. TERAPIA DE PRIVAÇÃO ANDROGÊNICA HIPERGLICEMIA RESISTÊNCIA À INSULINA Complicações metabólicas da ADT SÍNDROME DISLIPIDEMIA METABÓLICA 49
  • 50. CaPSURE Registro de Fup mediano 4 anos pacientes com câncer de próstata Idade mediana 64 localizado anos 3636 tratados com 735 receberam ADT cirurgia, RT, Duração mediana da braquiterapia, ADT: 4,1 m crioterapia, com ou sem ADT (de 2 a 33 meses) Protocolo de ADT determinado pelo local de tratamento 50
  • 51. CaPSURE Mortalidade Cardíaca: Idade < 65 anos 51
  • 52. CaPSURE Mortalidade Cardíaca: 65 anos ou mais 52
  • 53. CaPSURE Mortalidade Cardíaca: todos os pacientes 53
  • 54. Alternativas para a Privação Androgênica: Intermitente vs Contínua Opções de tratamento extremamente limitadas para pacientes com doença avançada ou metastática. Supressão androgênica Alivia sintomas; Reduz PSA; Associada a toxicidade considerável; Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos). A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta inicial é usualmente 54
  • 55. ASCO 2007 # 5015 Terapia Intermitente Sobrevida Global 55
  • 56. Terapia Intermitente: Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio contínuo na doença avançada Qualidade de vida melhor? (~40% do tempo sem tratamento) Pacientes com massa tumoral menor beneficiaram- se mais ASCO 2006 E 2007: Temos 3 estudos randomizados com >1000 pacientes suportando a terapia intermitente na doença avançada 56
  • 57. Integração terapêutica ADT adjuvante para alto risco deve ser superior a 6 meses (36 meses?) ADT intermitente para doença avançada é equivalente a ADT contínuo Cuidado com a síndrome metabólica em pacientes acima de 65 anos: tratar menos pode ser tratar melhor Atenção para a supressão androgênica efetiva: ≥ 65 anos ou < 65 anos 57
  • 58. Qual a alternativa ideal? ADT X Risco Cardíaco O período de “supressão androgênica” após RT + 6 meses de ADT aumenta com a idade do homem Podemos selecionar pacientes candidatos a ADT contínua para redução do risco de Mortalidade por Câncer de Próstata se aumento de mortalidade cardíaca: Jovem, Gleason alto, PSA alto. 58
  • 59. Sugestão atual de seguimento para paciente em ADT Avaliação trimestral glicose lipídios Se anormal referir 100-125 mg/dl >126 mg/dl para tratamento Testar tolerância à REFERIR Glicose 2h > 200mg/dl REFERIR 59
  • 60. Caso 5 57 anos PSA= 56,5 nl/ml Cintigrafia óssea positiva Gleason 4+4 2ª Progressão após bloqueio androgênico por 2,5 anos 60
  • 61. Classificação Terapêutica do Câncer de Próstata Categoria Fatores do Fatores do Tumor Hospedeiro Hormônio Sem terapia prévia proliferação Níveis fisiológicos Dependente tumoral: de andrógenos no uso e supressão de sangue antiandrógenos Sensível a hormônios: proliferação Níveis não recidiva ou terapia tumoral: castrados de intermitente uso e supressão de andrógenos no antiandrógenos sangue Andrógeno Sensível a Hormônio proliferação Níveis castrados de Independente tumoral: testosterona uso bloqueio adrenal, corticóide Hormônio Insensível a hormônios Sem resposta Níveis castrados de Independente testosterona 61
  • 62. Tratamento do Câncer de Próstata Hormônio Refratário Estudo Tratamento N Resposta Resposta 50% PSA Mensurável 62
  • 63. Mecanismo de ação do docetaxel na próstata 63
  • 64. #5005 Update on TAX 327 Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: Updated survival of the TAX 327 study. D. R. Berthold, G. Pond, R. DeWit, M. Eisenberger, I. F. Tannock A análise atualizada confirma os resultados relatados anteriormente 64
  • 65. #5005 Update on TAX 327 65
  • 66. Estudos neoadjuvantes recentes Regime ADT N Resultado (%) Instit. pT3 N(+) PEC Sim 36 55 0 MSKCC DE Sim 12 62 8 BIDMC DE Não 10 70 0 WSUMC DM Não 22 57 29 OSHU D Não 29 89 14 CC D Não 19 63 0 DFCI D Sim 72 44 6 CUOG 66
  • 67. Resumo da Apresentação Fatores de Risco e Rastreamento Estagiamento Fatores de prognóstico Escore de Gleason Estratificação de Risco Tratamento da doença inicial Tratamento da doença avançada Controle da toxicidade do tratamento 67
  • 68. Fim carlosfpinto@uol.com.br

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