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RITUXIMAB NO TRATAMENTO DOS
LINFOMAS NÃO-HODGKIN DE BAIXO GRAU



 AVALIANDO A CURA DO CÂNCER
 X Simpósio Mineiro de Oncol...
Declaração de Conflito de
Interesses dos últimos 12 meses

  Apoio Financeiro da Indústria Farmacêutica:
    Eli-Lilly, Ro...
Definição de termos....

  LNH indolente — sobrevida da doença não
  tratada pode ser medida em anos.
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Tratamento inicial dos
   linfomas foliculares
   nos EUA:
Desordem é a ordem!



National Lymphocare Study
Friedberg, et ...
Stanford 1960-2003

 Linfomas Foliculares G1 e G2
 tratados entre 1960-2003 em Stanford
 4 eras de tratamento:
   1960-75
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Stanford 1960-2003
 Sobrevida Mediana: 12,6 anos
 de 1334 pacientes.
 Melhora de SG entre eras :
   1-2 (1960-1985): 11,2 ...
ESTUDOS CLÍNICOS
              ESTUDOS CLÍNICOS
                 DISPONÍVEIS
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Qual o papel do rituximab?


          Há ganho de sobrevida?
Cheson BD,Leonard JP.
NEJM 359(6):613-26; 2008.
Schultz 2007: Meta-análise
           Estágio III-IV: R-QT vs QT
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Sobrevida global para subgrupo:
Folicular ou Manto: R-QT OK!!




               Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Meta-análise: R-QT OK !!




              Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Ganho de Sobrevida com
R-CVP vs CVP




              Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
Resumo da evidência




             Benefício absoluto de sobrevida
                                entre 5 e 13%
Qual o papel do rituximab?


          O ganho é para qualquer
               subgrupo de risco?
Fatores prognósticos em
Linfomas Foliculares
 Até 2004
    Pequenas séries
    Centros isolados
    Heterogêneos: LNH indo...
FLIPI
 Idade <60 vs >= 60
 Hemoglobina >=12g/dL vs <12g/dL
 Valor do DHL
 Estágio Ann Arbor: I-II vs III-IV
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FLIPI e Sobrevida




                    Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265
GRUPO DE RISCO BAIXO E
INTERMEDIÁRIO

 WATCHFUL WAITING
   Sem risco a transformação
 IMUNOTERAPIA COM ANTI CD20
   Rituxi...
GRUPO DE RISCO BAIXO E
INTERMEDIÁRIO

 Várias questões em aberto:
   Como melhorar a eficácia do anti CD20
     Anti CD20 ...
GRUPO DE ALTO RISCO

 50% MORTOS EM 5 ANOS
 Todos os pacientes devem ser
 tratados de início
 Anti CD20 deve ser parte do
...
GRUPO DE ALTO RISCO

 R-CHOP é o esquema mais usado
   O uso de doxorrubicina é mandatório?
   Há um papel para o HDT?
   ...
R-CVP vs CVP

 R-CVP é superior a
 CVP em todos os
 subgrupos do FLIPI
 em TTF
 Sem resultados em
 Sobrevida Global !!!


...
Qual o papel do rituximab?


                 Doxorrubicina é
                  indispensável?
R-CVP vs CVP

                                       Sobrevida mediana
                                       Alto Risco
 ...
R-CHOP vs CHOP


Sobrevida mediana
Alto Risco com
R-CHOP:
~50% a 2 anos                    ~50%




                    Bu...
Qual o papel do rituximab?


            No Alto Risco há lugar
                       para HDT?
R-CHOP + HDT ou IFN
  Pacientes com RC ou RP
          RECEBERAM
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                             ...
R-CHOP vs CHOP e FLIPI



      67%
                                   59% 4 ou 5 FR




   Pacientes com RC ou RP RECEBER...
GITMO/IIL:
R-CHOP vs R-HDS sem ganho OS




             Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.
Qual o papel do rituximab?


      Há como aprofundar a análise
      prognóstica e a indicação de
      rituximab?
GITMO/IIL:
R-CHOP vs R-HDS (PCR +/-)




            Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.
LLMPP
Randy Gascoyne, MD ASCO 2005

  1987-1993 126 pacientes tratados
  com LF, <60 anos, com BP-VACOP +
  RT sítio envol...
Qual o papel do rituximab?


      Há indicação de manutenção
      com rituximab?
Cheson BD,Leonard JP.
NEJM 359(6):613-26; 2008.
ECOG 1496 – Overall Survival
Follicular NHL




            Hochster, et al. JCO 27:1607-1614; 2009.
Resultado Positivo Manutenção
Blood 2006 : EORTC 20981




                 van Oers et al. Blood 108:3295; 2006
Resultado Negativo(?) ASH 2008 :
EORTC 20981

van Oers, ASH 2008, abs 836.
  Rituximab Maintenance Treatment of Relapsed/R...
R+QT   QT   R
Análise de segurança da
manutenção com rituximab...

 Prolongada depleção de células B
 Redução de imunoglobulinas
 Respos...
Concluindo:
Contribuição do Rituximab

 Impacto positivo na Sobrevida Global
   4 estudos +      meta-análise +
   6 a 14%...
Concluindo:
Contribuição do Rituximab
 Não há benefício estabelecido na
 manutenção com rituximab:
   Risco de toxicidade ...
Rituximab   vs   MoAB-RT
90Y Zevalin (Anti CD20)




                                Radiação Beta (5mm)
            90Y Radionuclídeo
Obrigado
Rituximab No Tratamento Do Lnh Baixo Grau
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  1. 1. RITUXIMAB NO TRATAMENTO DOS LINFOMAS NÃO-HODGKIN DE BAIXO GRAU AVALIANDO A CURA DO CÂNCER X Simpósio Mineiro de Oncologia - Abril 2009 Carlos Frederico Pinto Instituto de Oncologia do Vale Hospital Regional do Vale do Paraiba
  2. 2. Declaração de Conflito de Interesses dos últimos 12 meses Apoio Financeiro da Indústria Farmacêutica: Eli-Lilly, Roche, Sandoz, Novartis, Pfizer Pesquisa Clínica: Amgen, Sanofi-Aventis Consultoria Remunerada Novartis, Sandoz Diretoria de ONG/OSCIP: ABCâncer, Recomeço.
  3. 3. Definição de termos.... LNH indolente — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em anos. LNH agressivo — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em meses. LNH muito agressivo — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em semanas.
  4. 4. Tratamento inicial dos linfomas foliculares nos EUA: Desordem é a ordem! National Lymphocare Study Friedberg, et al. JCO 27(8):1202; 2009
  5. 5. Stanford 1960-2003 Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados entre 1960-2003 em Stanford 4 eras de tratamento: 1960-75 1976-86 1987-96 1997-2003 Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
  6. 6. Stanford 1960-2003 Sobrevida Mediana: 12,6 anos de 1334 pacientes. Melhora de SG entre eras : 1-2 (1960-1985): 11,2 anos 3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001. Maior benefício em pacientes com menos de 60 anos e em estágios avançados Rituximab (pacientes que usaram): 1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) . Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
  7. 7. ESTUDOS CLÍNICOS ESTUDOS CLÍNICOS DISPONÍVEIS DISPONÍVEIS CONDIÇÕES CONDIÇÕES DEMANDA DO DEMANDA DO LOCAIS LOCAIS PACIENTE PACIENTE TRATAMENTO TRATAMENTO INICIAL INICIAL IDEAL IDEAL CUSTO E CUSTO E IDADE E IDADE E COBERTURA COBERTURA COMORBIDADE COMORBIDADE SEGURO SEGURO
  8. 8. Qual o papel do rituximab? Há ganho de sobrevida?
  9. 9. Cheson BD,Leonard JP. NEJM 359(6):613-26; 2008.
  10. 10. Schultz 2007: Meta-análise Estágio III-IV: R-QT vs QT No. of patients First author, Mantle Intent- year Follicular cell Previous Observation to-treat † (reference) Total lymphoma lymphoma Other Study arms therapy time (mo) analysis Lenz, 2005 (18) 122 0 122 0 R-CHOP/CHOP No 18 Yes Rivas-Vera, 121 NA NA 121 R-CNOP/CNOP/R No 24 No 2005 (31) Marcus, 2005 321 321 0 0 R-CVP/CVP No 18 Yes (19) Forstpointner, 128 65 48 15 R-FCM/FCM Yes 18 Yes 2004 (20) Herold, 2004 358 201 90 67 R-MCP/MCP No 36 Yes (32) Hiddemann, 428 428 0 0 R-CHOP/CHOP No 36 Yes 2005 (21) van Oers, 2006 465 465 0 0 R-CHOP/CHOP Yes 39 Yes (30) Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
  11. 11. Sobrevida global para subgrupo: Folicular ou Manto: R-QT OK!! Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
  12. 12. Meta-análise: R-QT OK !! Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
  13. 13. Ganho de Sobrevida com R-CVP vs CVP Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
  14. 14. Resumo da evidência Benefício absoluto de sobrevida entre 5 e 13%
  15. 15. Qual o papel do rituximab? O ganho é para qualquer subgrupo de risco?
  16. 16. Fatores prognósticos em Linfomas Foliculares Até 2004 Pequenas séries Centros isolados Heterogêneos: LNH indolentes Várias metodologias estatísticas POUCOS INDICADORES PROGNÓSTICOS, SEM USO DISSEMINADO Foi então proposto e validado o Folicular Lymphoma Iinternationa Prognostic Index (FLIPI)
  17. 17. FLIPI Idade <60 vs >= 60 Hemoglobina >=12g/dL vs <12g/dL Valor do DHL Estágio Ann Arbor: I-II vs III-IV Número de sítios nodais envolvidos =<4 vs >4 Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265
  18. 18. FLIPI e Sobrevida Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265
  19. 19. GRUPO DE RISCO BAIXO E INTERMEDIÁRIO WATCHFUL WAITING Sem risco a transformação IMUNOTERAPIA COM ANTI CD20 Rituximab, dose única Rituximab + manutenção Radioimunoterapia
  20. 20. GRUPO DE RISCO BAIXO E INTERMEDIÁRIO Várias questões em aberto: Como melhorar a eficácia do anti CD20 Anti CD20 + Anti CD22 Interferon alfa IL-2 GM-CSF Novos anti CD20 A resposta molecular completa é um fator prognóstico favorável ???
  21. 21. GRUPO DE ALTO RISCO 50% MORTOS EM 5 ANOS Todos os pacientes devem ser tratados de início Anti CD20 deve ser parte do tratamento inicial Resposta clínica e molecular deve ser o objetivo do tratamento (?)
  22. 22. GRUPO DE ALTO RISCO R-CHOP é o esquema mais usado O uso de doxorrubicina é mandatório? Há um papel para o HDT? A manutenção com rituximab é útil? Há um papel para os análogos da purina? Há um papel para o interferon alfa?
  23. 23. R-CVP vs CVP R-CVP é superior a CVP em todos os subgrupos do FLIPI em TTF Sem resultados em Sobrevida Global !!! Marcus et al. JCO 26:4579; 2008
  24. 24. Qual o papel do rituximab? Doxorrubicina é indispensável?
  25. 25. R-CVP vs CVP Sobrevida mediana Alto Risco com R-CVP: ~50% a 2 anos ~50% Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
  26. 26. R-CHOP vs CHOP Sobrevida mediana Alto Risco com R-CHOP: ~50% a 2 anos ~50% Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.
  27. 27. Qual o papel do rituximab? No Alto Risco há lugar para HDT?
  28. 28. R-CHOP + HDT ou IFN Pacientes com RC ou RP RECEBERAM TAMO ou INFa de manutenção Sobrevida mediana 67% Alto Risco com R-CHOP + HDT ou IFN: 67% a 2 anos Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.
  29. 29. R-CHOP vs CHOP e FLIPI 67% 59% 4 ou 5 FR Pacientes com RC ou RP RECEBERAM HDT ou INFa de manutenção Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.
  30. 30. GITMO/IIL: R-CHOP vs R-HDS sem ganho OS Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.
  31. 31. Qual o papel do rituximab? Há como aprofundar a análise prognóstica e a indicação de rituximab?
  32. 32. GITMO/IIL: R-CHOP vs R-HDS (PCR +/-) Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.
  33. 33. LLMPP Randy Gascoyne, MD ASCO 2005 1987-1993 126 pacientes tratados com LF, <60 anos, com BP-VACOP + RT sítio envolvido. Dados clínicos disponíveis de todos os pacientes Análise de expressão gênica com marcadores diversos
  34. 34. Qual o papel do rituximab? Há indicação de manutenção com rituximab?
  35. 35. Cheson BD,Leonard JP. NEJM 359(6):613-26; 2008.
  36. 36. ECOG 1496 – Overall Survival Follicular NHL Hochster, et al. JCO 27:1607-1614; 2009.
  37. 37. Resultado Positivo Manutenção Blood 2006 : EORTC 20981 van Oers et al. Blood 108:3295; 2006
  38. 38. Resultado Negativo(?) ASH 2008 : EORTC 20981 van Oers, ASH 2008, abs 836. Rituximab Maintenance Treatment of Relapsed/Resistant Follicular Non- Hodgkin’s Lymphoma: Long-Term Outcome of the EORTC 20981 Phase III Randomized Intergroup Study The 5 years OS was 74% in the R maintenance arm and 64 % in the observation arm (p=0.07) Conclusion. With long term follow-up we confirm the superior PFS with R maintenance. The improvement of OS did not reach statistical significance, possibly due to the abundant use of R in post-protocol salvage treatment.
  39. 39. R+QT QT R
  40. 40. Análise de segurança da manutenção com rituximab... Prolongada depleção de células B Redução de imunoglobulinas Resposta humoral deficitária contra novos antígenos Risco de infecções com a associação Neutropenia episódica Reativação viral (PML, HepC, CMV, VZV, etc)
  41. 41. Concluindo: Contribuição do Rituximab Impacto positivo na Sobrevida Global 4 estudos + meta-análise + 6 a 14% de benefício absoluto? ~ 40% redução do risco relativo? Benefício para todos os subgrupos de risco (FLIPI) Existem grupos com mais vantagens (?) Fatores prognósticos moleculares que podem melhorar a especificidade da indicação
  42. 42. Concluindo: Contribuição do Rituximab Não há benefício estabelecido na manutenção com rituximab: Risco de toxicidade com uso prolongado PRIMA para 2009...... ECOG 1496 negativo: crossover (?) EORTC 20981 negativo: crossover (?) EORTC vs ECOG: FFS similar R(x8) + CHOP = CVD + (MR x 16) mais eficaz em menor carga tumoral (?)
  43. 43. Rituximab vs MoAB-RT
  44. 44. 90Y Zevalin (Anti CD20) Radiação Beta (5mm) 90Y Radionuclídeo
  45. 45. Obrigado
  1. A particular slide catching your eye?

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