CâNcer De CabeçA E PescoçO VariáVeis De Resposta Ao Tratamento E BenefíCio Do Suporte Nutricional

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head and neck cancer chemo treatment review for the SBOC meeting 2007

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CâNcer De CabeçA E PescoçO VariáVeis De Resposta Ao Tratamento E BenefíCio Do Suporte Nutricional

  1. 1. Câncer de Cabeça e Pescoço: Variáveis de resposta ao tratamento e Benefício do suporte nutricional Carlos Frederico Pinto Hospital Regional do Vale do Paraíba Instituto de Oncologia do Vale GANEP 2008
  2. 2. DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE Honorários/Consultorias: BMS, Novartis, Pfizer, Sandoz. Pesquisa Clínica: Amgen, BMS, Novartis.
  3. 3. Escopo Variáveis do hospedeiro Moleculares Comorbidades Condições socioeconômicas Qual o papel do Variáveis do tratamento Suporte Toxicidade aguda Nutricional? Toxicidade tardia Variáveis “ocultas” Variáveis do sistema Socioeconômico Estrutural
  4. 4. O QUE SABEMOS? Quimio-radioterapia concomitante (QRC) é superior a radioterapia isolada tanto no tratamento definitivo quanto adjuvante Cetuximab associado a radioterapia melhora a sobrevida global em pacientes com CCP localmente avançado (Ctx X QRC ???) QRC oferece melhor preservação da laringe quando comparado com tratamento sequencial ou RT isolada QRC está associada a um considerável aumento da toxicidade quando comparado com a radioterapia exclusiva
  5. 5. Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and neck cancers Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007
  6. 6. Sobrevida adicional por terapia adicional Posner and Vermorken, Semin Oncol 35:221-228, 2008
  7. 7. QRC está associada a um considerável aumento da toxicidade Toxicidade aguda Impacto no tratamento com significativa morbidade Impacto no resultado? Toxicidade tardia precoce Relacionados a resposta fibrogênica (fibrose induzida por radiação) e potencialmente relacionados ao surgimento de toxicidade tardia Toxicidade tardia Problema crescente relacionado ao aumento da sobrevida global dos pacientes Hoje 3,5% da população americana é “sobrevivente”
  8. 8. Lesão tissular e orgânica X resultado TUMOR Mediação Resposta do inflamatória Hospedeiro Rede TRATAMENTO Neuroendocrina Risco Molecular Estado Fisiológico do Hospedeiro Toxicidade e Funcionalidade Sequelas RESPOSTA AO TRATAMENTO
  9. 9. Efeitos tissulares tardios Substituição por tecido normal Lesão tecidual aguda Substituição por tecido fibrótico Citoquinas Microambiente Mediador de inflamação Fatores humorais
  10. 10. Fig 2. Toxicity burden measures: relative T-values versus relative maximum-grade values Bentzen, S. M. et al. J Clin Oncol; 25:4096-4103 2007 Copyright © American Society of Clinical Oncology
  11. 11. Risco do Hospedeiro Variáveis moleculares e pré tratamento Comorbidades DPOC Insuf. Hepática ICC Caquexia Avaliação socioeconômica Avaliação psiquiátrica Álcool e sequelas Tabagismo: fumar durante a RT reduz sobrevida e aumenta a recidiva local
  12. 12. Variáveis moleculares Detection of Human Papilloma Virus as a Favorable Prognostic Marker Detection of Epstein Barr Virus as a Prognostic Biomarker Genetic Aberration of EGFR as a Poor Prognostic Marker Expression of ERCC1 as a Predictive Marker of Cisplatin Response Hypoxia as a Marker of Radiation Sensitivity Tumors with very low PO2 values (<7 mm Hg) develop genomic changes such as point mutations, chromosomal aberrations, gene amplification, and polyploidy, leading to angiogenesis, invasion, and metastasis Carbonic Anhydrase IX Osteopontin Hypoxia Inducible Factor 1 Response Prediction of EGFR Inhibitors Response Prediction of Anti-angiogenic Agents KT Palka e cols, Semin Oncol 35:198-210 , 2008.
  13. 13. Overall Survival according to cyclin D3 Immunoreactivity Association of 8p23 deletions with poor survival in head and neck cancer. Allelic loss at 8p23 occurs frequently in head and neck squamous cell carcinoma. The objective of this study was to determine the prognostic importance of 8p23 loss. 51 primary tumors and 19 lymph node metastases for loss of heterozygosity with 7 microsatellite polymorphisms at 8p23 and correlated the results with disease-free interval and disease- specific survival. Our data suggest that 8p23 allelic loss is associated with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinoma and could be useful refining diagnosis of these tumors.
  14. 14. PET x Sobrevida Paciente pré- tratamento High uptake mau prognóstico pré tratamento Possível indicador para tratamento mais agressivo Minn et al, J Nucl Med 1997
  15. 15. PET X Sobrevida de Boer et al, Prediction of Survival and Therapy Outcome with 11C- Tyrosine PET in Patients with Laryngeal Carcinoma Journal of Nuclear Medicine Vol. 45 No. 12 2052-2057, 2004 Survival curves (Kaplan-Meier) for patients with laryngeal carcinomas treated with primary radiotherapy (n = 20). Significant differences (P = 0.03) are demonstrated between patients (n = 9) with tumor PSR equal to or higher than the median (2.0 nmol/mL/min) and patients (n = 11) with tumor PSR lower than the median
  16. 16. QoL e sobrevida em HNSCC 495 pacientes ajustados por idade, sexo, tempo do diagnóstico, status marital, educação, sítio e estágio, comorbidades e tabagismo. Questionário SF-36 : Componente de dor, alimentação e fala associados com sobrevida Componente mental e emocional não associados. Karvonen-Gutierrez et al. JCO 26 (16): 2754. (2008)
  17. 17. QoL e sobrevida em HNSCC Variáveis ajustadas: Fumante – piora Idade – piora Casado – melhora Karvonen-Gutierrez et al. JCO 26 (16): 2754. (2008)
  18. 18. Eritropoietina em pacientes (HNSCC) anêmicos durante a radioterapia Henke, Lancet 2003; 362:1255-1260
  19. 19. Kalplan-Feinstein Index Comorbidades e Sobrevida 5 anos Estudo Sítio N CM Sem CM Feinstein Laringe 192 15% 54% Piccirillo Laringe 193 15% 74% Piccirillo Orofar 281 18% 40% Pugliano Cav oral 277 10% 49%
  20. 20. Preditores de sobrevida: álcool Grupo A Não alcoólatra, abstinente e sem problemas médicos Sobrevida 5 anos 62% Grupo B Abstinente com problema ou bebedor sem problema Sobrevida 5 anos: 50% Grupo C Bebedor com problema médicos Sobrevida em 5 anos: 25% Deleyiannis JNCI 1996.
  21. 21. Preditores de sobrevida: álcool Deleyiannis JNCI 1996
  22. 22. Variável oculta? Dados de 4 estudos fase II sequenciais para SCCA HNC (n=111) Variáveis: Distância Demografia Doenças E. B. Lamont, et al. Is travel distance associated with survival on phase II trials? Proc ASCO 22: 2003 (abstr 2098)
  23. 23. Is travel distance associated with survival on phase II clinical trials in oncology? E. B. Lamont, et al. Is travel distance associated with survival on phase II trials? Proc ASCO 22: 2003 (abstr 2098)
  24. 24. Resultado X Renda Renda Sobrevida 1º quintil 65,4 % 2º quintil 60,1 % 3º quintil 60,6 % 4º quintil 60,3 % 5º quintil 51,7 % Adaptado de Barbara Murphy – ASCO 2008
  25. 25. Baixa qualidade da assistência Alho, et al, CMAJ 2006;174(6):779-84
  26. 26. Qual o papel do Suporte Nutricional?
  27. 27. PERIOPERATIVE NUTRITION IN HEAD AND NECK CANCER van Bokhorst-de van der Schueren, Am J Clin Nutr 2001;73:323–32.
  28. 28. PERIOPERATIVE NUTRITION IN HEAD AND NECK CANCER van Bokhorst-de van der Schueren, Am J Clin Nutr 2001;73:323–32.
  29. 29. RTOG 90-03 Estudo randomizado para avaliar fracionamento de radioterapia – 4 braços (2000). Nenhum paciente recebeu quimioterapia associada Análise nutricional não planejada 1113 pacientes randomizados para 1 dos 4 braços de tratamento 27% receberam suporte nutricional antes do início do tratamento 86% receberam algum suporte nutricional antes, durante ou depois do tratamento
  30. 30. Variáveis Analisadas RTOG 90-03
  31. 31. RTOG 90-03 Controle Locorregional
  32. 32. Suporte Nutricional e características pré-tratamento R Rabinovitch, et al Head Neck 28: 287–296, 2006
  33. 33. RTOG 90-03 Sobrevida Global Patients who received BNS had a: 28% absolute reduction in locoregional control compared with patients not using any NS (29% vs 57% at 5 years), a relative decrease of 49%. Similarly, the absolute difference in OS rate for patients receiving BNS compared with those never using NS was 33% (16% vs 49% at 5 years), a relative decrease of 67%. R Rabinovitch, et al Head Neck 28: 287–296, 2006
  34. 34. RTOG 90-03 Finally, this study confirms what is already known by surgeons: that patients with poor clinical conditions and more advanced tumors have a poor prognosis, even when a nutritional support is started early. Also, surgeons must realize that nutritional therapy is not the cause of poor prognosis; it is the marker of other factors related to bad prognosis (including some that are very difficult to measure), and its utility as therapeutic strategy cannot be denied based upon results presented in the article by Rabinovich et al. Moreover, the RTOG trial 90-03 was not design to evaluate nutritional support and had no guidelines on how to proceed with such support; thus, it was up to the physician to decide when and how to give Nutritional support, based on clinical evaluation of the patient Alvaro Sanabria, Andre L. Carvalho, Luiz P. Kowalski Head & Neck 29: 518–520 2007
  35. 35. Lesão tissular e orgânica X resultado TUMOR Mediação Resposta do inflamatória Hospedeiro Rede TRATAMENTO Neuroendocrina Risco Molecular Estado Fisiológico do Hospedeiro Toxicidade e Funcionalidade Sequelas RESPOSTA AO TRATAMENTO
  36. 36. Escopo Variáveis do hospedeiro Moleculares Comorbidades Condições socioeconômicas Qual o papel do Variáveis do tratamento Suporte Toxicidade aguda Nutricional? Toxicidade tardia Variáveis “ocultas” Variáveis do sistema Socioeconômico Estrutural
  37. 37. Desafios HNSCC Seleção cuidadosa de pacientes de acordo com o risco: Identificar adequadamente variáveis moleculares, sociais e funcionais Explorar adequadamente as comorbidades Redimensionar o conceito de toxicidade aguda e tardia (TAME) Avaliar o real risco e benefício associado ao suporte nutricional: Risco pré tratamento(?) Benefício durante e pós tratamento
  38. 38. Seleção de pacientes Risco de tratamentos excessivamente tóxicos sem ganho substancial Especialmente em pacientes frágeis, idosos e com limitações socioeconômicas incapazes de obter suporte clínico adequado Devemos também reconhecer que nos jovens e aptos, ganhos de curto prazo podem ser eliminados por perdas no longo prazo. B. Murphy, ASCO 2008
  39. 39. Obrigado carlosfpinto@uol.com.br
  40. 40. Intervenção nutricional e resultados: revisão sistemática Mortalidade por câncer Mortalidade por todas as causas Davies et al, JNCI 2006;98:961-73
  41. 41. Intervenção Nutricional e resultados: revisão sistemática O impacto da maior parte das intervenções nutricionais não pode ser avaliada com confiabilidade Não há evidencia atual de que intervenções sobre a modificação dietética tenha impacto sobre sobrevida e prognóstico Davies et al, JNCI 2006;98:961-73
  42. 42. Nutrição durante e após tratamento Nutrition During and After Cancer Treatment: A Guide* for Informed Choices by Cancer Survivors Jean Brown, RN, PhD;Tim Byers, MD, MPH; Kevin Thompson; Barbara Eldridge, RD; Colleen Doyle, MS, RD;Alexis M.Williams, MPH, CHES (CA Cancer J Clin 2001;51:153-187.)
  43. 43. Nutrition Support During Treatment of Head and Neck Cancer Zogbaum AT, Fitz P, Duffy V. Tube feeding may improve adherence to radiation treatment schedule in head and neck cancer.Topics Clin Nutr. 2004;19:95–106 McMahon K, Decker G, Ottery FD. Integrating proactive nutritional assessment in clinical practices to prevent complications and cost. Semin Oncol 1998;25:20-27. Canada T. Clinical dilemma in cancer: is tumor growth during nutrition support significant? Nutr Clin Practice 2002;17:246–248. Samlowski WE, Wiebke G, McMurray M, et al. Effects of TPN during high- dose interleukin-2 treatment for metastatic cancer. J Immunol 1998;21:65– 74. Baron PL, Lawrence W Jr, Chan WM, et al. Effects of parenteral nutrition on cell cycle kinetics of head and neck cancer. Arch Surg 1986;121:1282– 1286. Jin D, Phillips M, Byles JE. Effects of parenteral nutrition support and chemotherapy in the phasic composition of tumor cells in gastrointestinal cancer. J Parenter Enteral Nutr 1999;23:237–241.
  44. 44. challenges #1 better understand biology of toxicity – local and systemic - early and late. #2 hypothesis driven toxicities correlative studies #3 desenvolver novos metodos de documentar toxicidade #4 coletar dado sobre fatores concorrentes Intervenção sobre tox aguda e cron Sociodemog Comorbidades
  45. 45. Qualidade de vida Construção global Percepções e bem-estar influenciadas pelas experiencias, percepções expecativas e crenças Reflete o ponto de vista do paciente Multidimensional Fisico Funcional Emocional Social Espiritual Realacionado a saude Fatores que afetam a QoL
  46. 46. QoL HNC na literatura QoL reduz significativamente após tratamento Retorna a baseline 1 ano após tratamento Efeitos tardios estão claramente presentes mas não está claro seu impacto na qualidade de vida Sintomas que não impactam a QoL podem ter efeito adverso de longo termo Avaliar resultado de QoL e sintomas
  47. 47. We must avoid adding toxic treatments that are not substantiated clinical benefit Particularly in frail, elderly and thse ho are socioeconomically disadvantage to the extent they cannot obtain adequate supportive measures We must also recognize that in the fit and yong, short term gains may be overcome by long term loss
  48. 48. Toxicidade aguda Efeitos tardios Perda de peso Fadiga involuntária descondicionamento Dor Adaptação da dieta Disfagia Deglutição Mucosite Paladar Muco Xerostomia Xerostomia Mucosa Fadiga Dentes paladar Voz Humor
  49. 49. Nutrição Incidência 50% dos pacientes estão mal-nutridos Piora com doenças mais avançadas Efeito adverso Sobrevida QoL SCREENING INICIAL Perda de peso recente % do peso Perda rápida Ingesta calórica
  50. 50. Avaliação de risco nutricional Baixo risco Peso estável Albumina >= 3,5 g/dl Moderado Perda recente de peso (5% 1 mês, 10% 6 meses) Albumina 3,0-3,4 Alto risco Perda recente > 5% 1 mês, >10% 6 meses Albumina < 3,0 Ingesta oral pobre
  51. 51. Etiologia da perda de peso Secundária a redução da ingesta Obstrução Dor por mucosite ou tumor Disfagia por edema ou fibrose Ingesta adequada mas desnutrido Alcoolismo Efeitos tardios Estado inflamatório associado com tumor ou tratamento
  52. 52. Efeito sistêmico da lesão tissular Manifestações: Fadiga Alterações metabólicas Perda acelerada de peso Perda muscular acelerada Perda acelerada de deposito de gordura Período de tempo 3-4 semanas Recuperação pode ser prolongada Associada a terapia agressiva e tamanho do campo de RT
  53. 53. Estamos testemunhando o aumento do efeito sistêmico da lesão tissular pela quimioirradiação? Qual processo pode explicar os efeitos sistêmicos da quimioirradiação?
  54. 54. Privação e caquexia no câncer Privação Caquexia do cancer Redução das calorias + - redução das calorias Redução do REE para Aumento do REE economizar calorias Ciclo fútil Aumento de cetonas por Aumento da lipólise metabolismo de acidos Aumento da quebra graxos muscular, com perda de Aumento do uso massa magra periférico de ácidos graxos Poupa músculo
  55. 55. Citoquinas envolvidas na caquexia Pro caquexia Anti-caquexia Il-1 S TNFr Il-6 IL-1ra TNF IL-4 PIF IL-10 IFN-gamma IL-13 LIF IL-15 CNTF
  56. 56. Fases da mucosite Iniciação Produção de stress oxidativo e oxidação pelo tratamento Up-regulation e Sinalização Vias possíveis: NF-kB, esfingomielinases, etc Sinalização e Amplificação Via citoquinas Ulceração Infiltrados celulares inflamatórios Colonização bacteriana Recuperação
  57. 57. Hipótese: Redução da ingesta oral não é suficiente para explicar perda de peso Caquexia é resultante de: Aumento dos níveis plasmáticos pró-inflamatórios Aumento do consumo energético em repouso (REE) Perda de massa gorda Perda de massa magra(LBM) Perda de função/performance física (PPF)
  58. 58. Efeitos metabólicos da QTRT em CCP 17 pacientes EC III – IV Medidas pré e pós tratamento DEXA scan para avaliar massa magra Chart metabólico para avaliar LBM Controle de ingesta calórica 24h Produção de citoquinas: TNF-a, IL-1B, IL-6, IL-10, IL 20p70 Medida do stress oxidativo Função física ADL IADL Teste de performance de Reuben Questionário de Baecke de Atividade Física
  59. 59. Resultados: causa da perda de peso Perda média de peso: 10,1 kg Ingesta calórica não fio significativamente diferente pré ou pós tratamento Diferença média de 46 kcal/dia REE levemente elevado após tratamento p=0.015 Estresse oxidativo Elevação de F2 isoprostano p=.007 Perda de gordura e massa magra p= .04
  60. 60. Resultados: queima muscular e perda de função fisiológica 66-80% da massa perdida era magra Media de massa magra perdida 6,8 kg Perda da massa magra associada a: Redução da ADL Atraso de performance em teste Redução global de nível de atividade Aumento de citoquinas pró-inflamatórias Associada a redução da AVD e IAVD Redução de citoquinas anti-inflamatórias Associada a redução da atividade física
  61. 61. Conclusões Quimioradioterapia concomitante está associada a significativa toxicidade local e sistêmica Seleção cuidadosa é recomendada para quem deve receber tratamento Monitoramento cuidadoso desses pacientes Suporte agressivo deve ser oferecido
  62. 62. fim
  63. 63. Problemas na avaliação de toxicidade É mais complexo avaliar toxicidade que resposta Estudos sub-documentam toxicidade em geral Flutuação subjetiva enorme A avaliação de toxicidade vem evoluindo ao longo do tempo, mas ainda é muito precária Assim como a avaliação de qualidade existe uma variável cultural e social não mensurável
  64. 64. Há sub-relato de toxicidade? Critério de inclusão de pacientes muito restritivo, distante do mundo real Terminologia, sistema de graduação e avaliação variados Bieri, et al: 182 pacientes em centros na Suiça:
  65. 65. Variação do relato de mucosite Hao, revisão de 10 estudos: Mucosite G III: ~28%, mas em 2 centros > 40% Bieri, centros Suíços: Em 3 centros mucosite G III > 80% Memorial: Estudo para avaliar resposta: Mucosite G III : 25% Estudo par avaliar mucosite: Mucosite G III : 65%
  66. 66. Relato é dependente do método de rastreamento O relato de toxicidade é 22 vezes mais frequente em questionários detalhados versus questionários simplificados A especificidade e sensibilidade do médico para analisar efeitos colaterais é de apenas de 47 e 68%, respectivamente.
  67. 67. Groupe d'Oncologie Radiothérapie Tête et Cou study Sobrevida de 5 anos comparando RT X QRC Estudo inicial 10% de toxicidade tardia G III Análise subsequente : 47% de toxicidade tardia G III com RT 82% de toxicidade tardia G III com QRC Bentzen, S. M. et al. J Clin Oncol; 25:4096-4103 2007
  68. 68. Fig 1. (A) Time to late grade 3 or greater toxicity (B) Annual prevalence of grade 3 or greater late effects. RT, radiotherapy; HR, hazard ratio; RR, relative risk. Bentzen, S. M. et al. J Clin Oncol; 25:4096-4103 2007 Copyright © American Society of Clinical Oncology
  69. 69. A variável oculta... 14 % 13% 77%
  70. 70. Burden of Illness in Cancer Survivors Yabroff, Et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:1322–30
  71. 71. Burden of Illness in Cancer Survivors Yabroff, Et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:1322–30
  72. 72. Burden of Illness in Cancer Survivors Yabroff, Et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:1322–30
  73. 73. TAME T: short term Toxicity A: Adverse long term toxicity Score M: Mortality risk Balanceado E: End Result 5 estudos do RTOG, com 2304 pacientes, 13 braços de tratamento O valor relativo de T demonstrou uma variação de 500% sobre a carga de toxicidade entre grupos (100 a 590).
  74. 74. TAME Quatro domínios principais da toxicidade: Escopo (variedade de efeitos) Severidade (grau) Multiplicidade (efeitos coincidentes ou sequenciais) Tempo (duração e recorrência)
  75. 75. TAME Quatro classes de Tratamento para risco: preservação de laringe: Baixo (100-140) BR QT+ RT: Moderado (150-390) 60% 2 ou + AR MR 20% 4 ou + AR Alto (400-490) AR RT exclusiva: Extremo (≥ 500) ER 19% 2 ou + AR 3% 4 ou + AR
  76. 76. TAME Análise do TAME em tratamento de preservação de laringe: RT exclusivo: TRR: 140 RT+QT: TRR: 440 Diferença de toxicidade GIII: RT exclusivo: 44% RT + QT: 80%
  77. 77. Avaliação de toxicidade Avaliação passiva Não documentou é porque não existe Toxicidades críticas não são incluidade Hypothesis driven Qualidade de vida Não igual a avaliação funcional ou volume de sintomas
  78. 78. Como avaliar? Indice de utilidade... QALY HALex: Health Activity and Limitations index TAME
  79. 79. Quality of Adjusted Life Years A1) Laringectomizado e curado (90%) A2) Laringectomizado e recidivado (10%) B1) Radioterapia e curado ( 75%) B2) Radioterapia e recidiva (25%) Sobrevida curado = ~ 14 anos QoL Cirurgia = 0,7 Sobrevida recidivado = ~ 3 anos QoL RT = 0,9 Resultado QALY : Laringectomia (A)= (0,9 X 14 X 0,7) + (0,1 X 3 X 0,7) = 9,03 Radioterapia (B)= (0,75 X 14 X 0,9) + (0,25 X 3 X 0,9)= 10,12 Portanto: a radioterapia é 1,09 QALY superior à cirurgia
  80. 80. Análise de Custo-Utilidade Derivação da ACE. Resultados expressos em anos de vida ajustados pela qualidade de vida (QALY): só o período em que a qualidade de vida foi boa conta efetivamente. Medição em termos de mortalidade e morbidade Útil para avaliar resultados equivalentes em termos de sobrevida ou curabilidade.
  81. 81. Horizonte Analítico Benefício Resultado Esperado A: SOBREVIDA GLOBAL 1120 pacientes 70 são beneficiadas em 2 meses Premenopausal 6% resposta % Overall survival CMF 140 em QALY 100 Surger valor de p significativo y B: 100 pacientes 50 51 40 são beneficiadas em 3,5 meses % 34% resposta 140 em QALY LOG-RANK : P = 0.02 LOG- 35 WILCOXON : P = 0.02 % 01 C: 1 3 5 7 9 11 13 15 200 pacientes years 10 são beneficiadas em 14 meses Adapted from Bonadonna G, Cancer Res., 1992. 5% de resposta 140 em QALY
  82. 82. Componentes Conceituais Biologia da lesão tissular Intervenção racionalizada Tratamento CT RT Surg Dimensão do tempo - toxicidade Aguda X Tardia Toxicidade local Lesão local Lesão Sistêmica Fatores relacionados ao hospedeiro Suscetibilidade genética Comorbidades Comportamento psicossocial
  83. 83. Toxicidade Conceptual framework Identify components requiring evaluation Assesment Outcome Measure Protocol Documentation Uniform and consistent Reporting Acurately Ceiling and floor effect Account for confounding factors Potentially alter clinical course
  84. 84. Estado Inflamatório Crônico Resposta biológica universal à doença e à lesão tissular Manifestações estereotípicas da doença aguda/crônica Fadiga Descondicionamento, fraqueza Anorexia Caquexia Alterações neurocognitivas Desordens do humor Mediadores Mecanismos biológicos do hospedeiros para lidar com stress e reparo tissular Resposta exuberante e crônica do hospedeiro resultando nos sintomas associados A resposta do hospedeiro pode eventualmente provocar dano

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