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Carcinoma  Diferenciado De TiróIde 2008
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Carcinoma Diferenciado De TiróIde 2008

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  • 1. Tratamento de Carcinoma Diferenciado de Tiróide Desafios atuais Carlos Frederico Pinto Instituto de Oncologia do Vale Hospital Regional do Vale do Paraíba
  • 2. Carcinoma Tiroideano papilar folicular medular anaplásico linfoma
  • 3. Tipos histológicos Célula •Papilar Carcinoma Carcinoma Folicular •Folicular pouco anaplásico da Tireóide •Hurthle Diferenciado Célula Carcinoma Medular C da Tireóide
  • 4. CÂNCER DE TIREÓIDE : TNM TNM (UICC) Pós- Papilar/Folicular Medular Anaplásico operat Estágio <45 anos ≥45 anos Qualquer Qualquer Idade Idade I M0 T1 T1 - II M1 T2 T2 - III - T3 T3 - T1-3 N1a T1-3 N1a IV - T1-3 N1b T1-3 N1b Qualquer T4 T4 M1 M1
  • 5. Estagiamento e Prognóstico Sistema prognóstico AGES e AMES A Age of patient G Tumour Grade M Distant metastasis E Extent of tumour S Size of tumour
  • 6. Prognóstico Dois grupos distintos de prognóstico: Grupo de baixo risco; homem com 40 anos ou menos, mulher com 50 anos ou menos, sem doença a distância (osso ou pulmão). Pacientes mais velhos com carcinoma papilar/folicular intratiroideano, , com invasão capsular mínima e tumor com menos de 5 cm. Grupo de alto risco; todos com doença metastática Todos pacientes mais velhos com carcinoma papilar/folicular extratiroideano e tumores > 5 cm independente da extensão da doença.
  • 7. Estratificação de Risco Baixo Intermediário Alto Idade <45 a > 45a Sexo Mulher Homem Tamanho <4 cm Mix >4 cm Extensão Intraglandular Extragland Grau Baixo Alto Meta dist Ausente presente
  • 8. Estratificação de Risco MSKCC Baixo Intermediário alto % tratado 40 38 22 % morte <1 15 54
  • 9. Estratificação de Risco Baixo Intermediário Alto Idade <45 a > 45a Sexo Mulher Homem Tamanho <4 cm Mix >4 cm Extensão Intraglandular Extragland Grau Baixo Alto Meta dist Ausente presente Bem diferenciado Pouco diferenciado TG controlada TG mal controlada Concentra Iodo bem Concentra Iodo Mal Recidiva ganglionar Recidiva Distante
  • 10. Supressão de TSH em pacientes com Câncer de Tireóide TSH IDEAL Baixo ou Suprimido mas Normal baixo indetectável detectável TSH <0,1 0,1 a 0,4 0,5 a 1 (mlU/L) Pacientes Persistente ou Maior parte Pacientes de doença recorrente dos pacientes risco muito Paciente de alto sem evidência baixo risco de doença Sobreviventes de longo termo
  • 11. Controvérsias Atuais Manejo de TG e RAI Conflitantes
  • 12. Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 1 03/1999 Tiroidectomia total e esv. Funcional: Carcinoma papilífero Lfn+ Scan(4/99): captação em pulmões, mediastino, cervicais (vários), bacia(?) Supressão adjuvante T4 04/1999 RAI 150mCi 10/1999 RAI diag: captação em axilas, pulmões e cervicais 10/1999 RAI 150 mCi
  • 13. Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 1 10/2000 TC com nódulos 03/2005 RAI diag: captação cervical anterior 0,3% TC estável se comparada com exame de 2000 TG:69,7 05/2005 FDG-PET: múltiplos micronódulos disseminados em pulmão, SEM CAPTAÇÃO ANÔMALA 07/2005 12/2005 03/2006 09/2006 TG 67,8 TG 43,3 TG 44,9 TG 66,9
  • 14. Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 3 02/2006 Octreoscan: captação em região cervical e mediastino 02/2007 TC Tórax estável TG 53,1 02/2007 09/2007 01/2008 03/2008 TG 53,1 TG 47,99 TG 44,85 TG 133,0 04/2008 TC TÓRAX INALTERADA AGUARDA FDG-PET
  • 15. Tg estimulada pelo TSH é mais sensível que cintigrafia de iodo 256 pcts, tiroidectomia + RAI Todos com Tg suprimida < 1 Scan: Sem captação 93% Leito apenas 7% Tiroglobulina TSH estimulada Não detectável 82% Detectável 18% 1-10 12% >10 6% Cailleux et al, 2000
  • 16. Tireoglobulina TSH estimulada é mais sensível que TSH suprimido
  • 17. Risco & Seguimento Baixo Intermediário Alto Idade <45 a > 45a Sexo Mulher Homem Tamanho <4 cm Mix >4 cm Extensão Intraglandular Extragland Grau Baixo Alto Meta dist Ausente presente US CERVICAL US CERVICAL TG TG TC Tórax / RAI PET-CT
  • 18. Razões para RAI e TG Conflitantes TG falso positivo e RAI negativo TG ab Tecido benigno (contendo tiroidite) em tecido tiroideano residual ou tecido não tiroideano produzindo Tg TG positivo e RAI falso negativo Captura de iodo deficiente: mutação de NIS, TPO e pendrina Dediferenciação do tumor, produz Tg mas não capta iodo Metástases dispersas muito pequenas Preparo inadequado antes do RAI diagnóstico: Contaminação da dieta Elevação do TSH insuficiente
  • 19. Fatourechi : RAI Terapêutico empírico em paciente RAI negativo 24 pacientes com doença RAI negativo mensurável, previamente tratados com RAI; Apenas 2/24 captaram dose terapêutica; Sem benefício avaliável para esse grupo de pacientes com doença mensurável.
  • 20. Benefício da RAI empírica RAI Seguimento Pacientes 42 28 Scan+ 71% - Fup mediano 6,7 anos 7 anos TG - 29% 68% Mortes 1 0 Progressão 0 3 Pacini, et al , 2001
  • 21. Qual o resultado para o paciente com TG+ e scan negativo? Invasão de tecido mole prognóstico apenas para TG+ e Scan- em 1 ano 42 pac: supressão do TSH apenas Fup mediano de 6 anos TG mediana cai de 9,3 para 1,6 em 1 ano Remissão completa em 74% Scan negativo Tg estimulada < 2 Sem doença palpável ou radiológica
  • 22. Prognóstico ruim para metástases RAI negativas em doença diferenciada Grupo 1: <40 anos, metástases micronodulares (RAI + em geral) Grupo 3: >40 anos, micronodular ou <40 macronodular Grupo 2: >40 anos, macronodular ou metástases ósseas (RAI – em geral) Durante et al 2006
  • 23. ATA Guidelines R62. para muitos pacientes, a doença metastática é lentamente progressiva e pode ser seguida conservadoramente com supressão do TSH com mínima evidência de progressão sintomática ou radiológica... Considerar referir para estudo clínico. Cooper 2006
  • 24. ATA Guideline R78. Terapia empírica com iodo radioativo (100-200 mcl) pode ser considerado em pacientes com Tg em elevação ou elevada onde o scan diagnóstico não revelou um potencial foco de tumor. Cooper 2006
  • 25. Doença Iodo Refratária 25-50% dos tumores mestastáticos perdem habilidade de concentrar iodo Correlaciona-se inversamente com a avidez ao PET-CT
  • 26. Caso 1: MIPS, 52 anos 11/2003 Tiroidectomia total + esv func: carcinoma papilífero GII, 3 lnf + RAI 100mCi, captação 0,8% Supressão TSH c/ T4 03/2008 TC multislice tórax: nódulo pulmonar e lesão em T10 Tg= 63,0; Ab negativos Não testado com TSH estimulado 05/2008 FDG-PET captação em: linfonodos cervicais (SUV 2,9) Mediastinais (SUV 4,7) Paratraqueal (SUV 3,6) 08/2008 Cirurgia mediastinal e cervical
  • 27. PET-CT X RAI & Metástases Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
  • 28. FDG X Estágio Clínico Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
  • 29. Caso 1: LHLO, 33 anos (39 at.)1 10/2002 Tiroidectomia total + esv funcional Carcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+ Supressão adjuvante T4 11/2002 RAI 100mCi com captação residual 1,7% cervical anterior 06/2005 RAI Captação cervical anterior 1,5% 03/2006 RAI sem captação
  • 30. Caso 1: LHLO, 33 anos (39 at.) 2 06/2008 TG 121,0 estimulada TSH 182,2 Ac anti TG <20 06/2008 RAI com estímulo de TSH endógeno negativa 08/2008 FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas anômalas FDG-PET com estímulo de TSH(??)
  • 31. GENES E EXPRESSÃO GÊNICA
  • 32. Transporte iônico pela Célula Folicular Tiroidiana ClO4-, SCN- Sangue I- I- organificação Colóide NaI symporter (NIS) Propiltiouracil (PTU) bloqueia a iodinação Peroxidase tirodiana (TPO) da tiroglobulina
  • 33. Retinóides Rediferenciação do receptor NIS 13-cis RA 1,0 mg/kg x 3m em 25 pacientes TPT(40%); TFT (52%), TCH(8%) 68% com metástase distante Aumentou captação em 8% Aumentou Tg em 12% Toxicidade G I/II: 70%
  • 34. Ácido Retinóico e Célula Folicular Tiroideana
  • 35. Estudos Clínicos AR
  • 36. Subtipos Moleculares B-RAF V600E 40% dos TPT RET/PTC 25% dos TPT RAS 20% dos TFT PAX8-PPARy 45% dos TFT RET 100% dos TMT here 40% dos TMT esp p53 Anaplásicos
  • 37. Genótipo-Fenótipo em Tumor Papilar RET/PTC1 TPT clássico progressão rara p/ CIT RET/PTC3 Variante sólida do TPT RAS Variante folicular do TPT Propensão meta pulmonar Diss. Linfática infrequente BRAF Var. clássica/colunarTPT Apresentação avançada Mais invasivo Alto risco de progressão p/ t. indiferenciado
  • 38. PapT TPD TAT RET-TRK NRAS-HRAS NRAS-HRAS NRAS-HRAS BRAF BRAF BRAF PIK3CA? PIK3CA PTEN (-/+) FolT TPD Germline NRAS-HRAS NRAS-HRAS PAX8-PPARy PIK3CA? % pacts. >80% ~10% 1-5% Avidez RAI ++++ + - FDG-PET +/- +++ ++++ Sobrevida Normal 3,5 anos 6-8 meses
  • 39. VEGF e Câncer de Tireóide Expressão de VEGF está associado a tumor primário grande, alta taxa de recidiva local e distante, e SLR menor VEGF sérico é significativamente maior em pacientes com doença recorrente/metastática quando comparado com SED MOAb anti-VEGF inibe o crescimento de tumores papilares e anaplásicos “in vivo”
  • 40. Inibidores de Quinases Relevantes Para o Carcinoma de Tireóide
  • 41. Terapias Alvo Dirigidas em Carcinoma de Tireóide
  • 42. Sorafenib (Gupta-Abramson, JCO 2008)
  • 43. Sorafenib (Gupta-Abramson, JCO 2008)
  • 44. Sorafenib resposta (Gupta-Abramson, JCO 2008)
  • 45. Axitinib: resposta após (Cohen, JCO 2008)
  • 46. Axitinib (Cohen, JCO 2008)
  • 47. Axitinib (Cohen, JCO 2008)
  • 48. ( AMG 706 )
  • 49. Condições clínicas pré tratamento (Sherman, NEJM 2008)
  • 50. Waterfall plot AMG 706 (Sherman, NEJM 2008)
  • 51. IMPRESSÕES Controvérsias pendentes sobre o impacto do RAI (diag. e terap.)!?!?! Relevante papel para a FDG-PET !!! Novos agentes em franca expansão para os poucos pacientes com evidente progressão: Axitinib Sorafenib (NEXAVAR®) Motesanib - AMG 706 Lenalidomida (REVLIMID®)
  • 52. Carlos F. Pinto carlosfpinto@hotmail.com
  • 53. Slides adicionais
  • 54. Estratégia de Tratamento Inicial Diagnóstico de Câncer de Tireóide CIRURGIA Lobectomia Tiroidectomia Istmusectomia Total Ablação RAI
  • 55. CANCER DE TIREÓIDE carcinoma bem diferenciado da tireóide Tratamento Cirurgia DLN Procedimento 1. T > 15 mm: DLN central “en bloc” 2. Limited LN + (extra thyroid) or palpable LN: functional Cx/M LND (unilateral) 3. Extensive LN + (extra thyroid): radical Cx/M LND (unilateral or bilateral, ± thymectomy)
  • 56. CANCER DE TIREÓIDE carcinoma bem diferenciado da tireóide Tratamento Terapia Adjuvante 1. Supressão do TSH T4 reiniciado após ablação com RAI 150-200 mcg/dia (2mcg/kg) níveis séricos (a) HR: < 0.1 µIU/mL (b) LR: 0.1 – 0.4µIU/mL Sem benefício comprovado de sobrevida
  • 57. CANCER DE TIREÓIDE carcinoma bem diferenciado da tireóide Tratamento Terapia Adjuvante 2. RAI i. Ablação com RAI Para todos pacientes após TT/NTT, exceto a) jovem, mulher com primário oculto < 15 mm b) Tiroidectomia parcial
  • 58. CANCER DE TIREÓIDE carcinoma bem diferenciado da tireóide Tratamento Terapia Adjuvante 2. RAI i. Ablação com RAI Rationale a) Ablação de tecido tiroideano residual e carcinoma adjacente microscópico b) Ensaio de TG mais específico c) ↓ 2’ CA d) ↑ TSH aumenta captação do RAI e) Scans com Radioisótopos mais sensíveis para tumores
  • 59. CANCER DE TIREÓIDE carcinoma bem diferenciado da tireóide Tratamento Terapia Adjuvante 2. RAI i. Ablação com RAI Contra indicações a) Recusa b) Performance clínica ruim c) Paciente não cooperativo d) Incontinência urinária intratável e) Gravidez
  • 60. CANCER DE TIREÓIDE carcinoma bem diferenciado da tireóide Tratamento Terapia Adjuvante 2. RAI i. Ablação com RAI Preparação 1) 6/52 dias de pós operatório 2) TG antes do RAI 3) Dieta livre de iodo por 2/52 dias 4) Teste de gravidez e anticoncepcionais 5) Sem reposição de T3/4
  • 61. CANCER DE TIREÓIDE carcinoma bem diferenciado da tireóide Tratamento Terapia Adjuvante 2. RAI i. Ablação com RAI Procedimento 1) 75-150 mCi (2,775-5,550 MBq) – controversial 2) Admissão por 1-2 dias (físico confere) 3) Cateter urinário se mulher (dose ovariana – 0.3 cGy/mCi) 4) NSAID/paracetamol ou esteróides para dor 5) Precauções pós-operatórias(em casa/hospital)

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