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Bh Abril 2006

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irregular information in adjuvant cancer treatment

irregular information in adjuvant cancer treatment

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  • Nesse modelo, devemos crer que o tratamento agressivo de com quimioterapia combinada poderia levar facilmente a erradicação de muitos tumores, desde que eliminasse logs de células de forma constante. A pratica provou que isso não é verdade - talvez em alguns casos em hematologia. As principais alegaçoes para o fracasso da log-kill são: 1. A qt é adequada, mas não é administrada por tempo o suficiente. 2. Existem células que são completamente resistentes a quimioterapia e que, em modelos experimentais isso não é evidenciável dada a limitada amostra de uma cultura. 3. Mutaçoes desenvolvidas durante o periodo entre a cirurgia e o inicio do tratamento seriam responsaveis pelo fracasso da hipotese.
  • As depicted in this slide, E3200 was a randomized, three arm, phase III study. Patients were assigned to be treated with FOLFOX 4 with or without bevacizumab, or with bevacizumab alone. Randomization was stratified based on prior radiation therapy and ECOG performance status.
  • Transcript

    • 1. Dr. Carlos Frederico Pinto IOV - HRVP Irregularidade da informação e QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE
    • 2.  
    • 3. Modelos
      • Modelo Gompertziano
        • As funções de crescimento e tempo variam com o tempo [t f(t) tende a 0].
      • Skipper-Schabel-Wilcox Model
        • Modelo log-Kill: mortalidade “logarítmica”
      • Delbruck-Luria
        • Bactérias nunca expostas a bacteriófagos desenvolvem mutações espontâneas que as tornam resistentes, de maneira aleatória.
    • 4. Teoria de Goldie-Coldman
        • uma taxa de mutação de x=10 -6 representa 1 mutação para cada milhão de mitoses,
        • portanto, a probabilidade de encontrar nenhum mutante resistente numa população de 10 5 é de 90%;
        • no entanto, a mesma chance em uma população de 10 7 é de apenas 0,0045%;
        • ou seja : a INCURABILIDADE de um tumor está entre 10 5 ou 10 7 células...
    • 5. Teoria de Goldie-Coldman
        • O volume aproximado de 10 9 células compactadas é 1cc,
        • Um tumor de 1cc deverá conter algo entre 10 7 e 10 8 células.
        • O modelo conclui então que tumores maiores de 1cc são sempre incuráveis!
        • O modelo também prediz maior vantagem para tratamento combinado com o maior número de drogas instituído precocemente, para reduzir a probabilidade de novas mutações.
    • 6. Modelo de Norton-Simon
      • A regressão de um tumor de crescimento gompertizano é regressão gompertiziana, não exponencial.
      • A melhor forma de eliminar populações heterogêneas de células é eliminar as de crescimento acelerado primeiro (e numericamente dominantes), e então as células de crescimento mais lento (numericamente inferior) e mais resistentes.
      Norton, Simon. Can Treat Rev 1975.
    • 7. Modelo Norton-Simon F-up A 60 mg/m2 C 600 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) CRESCIMENTO RÁPIDO CRESCIMENTO LENTO tempo
    • 8. CALGB 9344 / Intergroup 0148 n = 3121 A: 60 = 75 = 90 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) RR: Recid: 17% RR: Morte 18% Henderson et al. JCO 2003 Tam em RE (+) Após QT C: 600 mg/m2 F-up
    • 9. Evolução em mama...
      • Tamoxifeno é bom
      • Inibidor de aromatase é melhor....
      • Esquemas de 1ª geração são bons...
      • Esquemas de 2ª geração são 20% melhores...
      • Esquemas de 3ª geração são 20% melhores...(?!?!)
    • 10. CÂNCER DE PULMÃO
    • 11. Adjuvant Chemotherapy for Early NSCLC
      • Adjuvant chemotherapy is effective in early stage 1B/2 NSCLC
      1. Winton TL , et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7018. 2. Strauss GM, et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7019. 85% received 4 cycles 59% received > 3 cycles Tolerability Overall survival Grade 3/4 neutropenia (38%) Some neurotoxicity Safety -38% ( P = .028) 12% at 4 years Paclitaxel/Carboplatin CALGB 9633 trial [2] -30% ( P = .012)
      • Risk of death
      15% at 5 years
      • Absolute benefit
      Vinorelbine/Cisplatin Regimen JBR.10 trial [1]
    • 12. Randomized Trial of UFT adjuvant for T1N0 T2N0 Adenoca of the lung #2498 H Kato, JLCRG
      • 999 pacientes, seguimento mediano 70 meses
      • UFT 250mg/m2/d x 24m (3% de tox G III)
      • S 5a UFT=88% C = 85% (p=0,036)
      • S 5a T2 UFT= 85% C = 74% (p=0,005)
      • UFT oral melhora sobrevida significativamente em tratamento adjuvante, especialmente T2
    • 13. Result of IALT: cddp vs obs in 1867 ressected NSCLC #6 T Le Chevalier, IALT
      • Dose de CDDP entre 300-400 mg
      • entre 1995-2000, 56 m seguimento med
      • 67% receberam >300mg cddp
      • QT Controle
      • S 2a 70% 67%
      • S 5a 45% 40% p<0.03
      • SLD 5a 39% 34% p<0.003
    • 14. CÂNCER DE ESTÔMAGO
    • 15. Intergroup 116- Resultados Sobrevida Global (%)
    • 16. Importância para a cura...
      • Capaz de redução logarítmica de mortalidade em diversas neoplasias:
        • Mama
        • Pulmão
        • Cólon
        • Testículo
        • Gliomas
        • Ovário
        • Cabeça e pescoço
        • Estômago
        • Esôfago
        • Bexiga
        • ......
    • 17. ONDE ESTÁ WALLY? GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 18. Surgical Treatment Variation in Intergroup 116: the effect of undertreatment Hundall, MacDonald, et al. Ann Surg Oncol 9:278-286; 2002 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 19. Surgical Treatment Variation in Int 116: the effect of undertreatment
      • Hundall, Macdonald, et al. Ann Surg Oncol 9:278-286(2002)
      • Análise completa dos dados cirúrgicos dos 553 pacientes
      • Usadas as regras gerais japonesas para classificação: D0 D1 D2 D3.
      • Análise usando o Indice de Muruyama para doença Residual (Muruyama Index of Unresected Disease) - MI
    • 20. Regras gerais da Japanese Research Society for the Study of Gastric Cancer (JRSGC)
      • Estações 1-6 : perigástricos
      • Estações 7-12: gastrica esquerda, hepática comum, celíaca, hilo esplênico, artéria esplênica, hepatoduodenal;
      • Estações 13-16: extraregionais, não elegíveis para o estudo Int-116
    • 21. Codificação cirúrgica
      • Localização do tumor: proximal, médio ou distal
      • Tipo da gastrectomia: proximal, distal ou total
      • Nível de linfadenectomia (D – JRSGC)
      • Indice de Muruyama (MI)
    • 22. Muruyama Index: Rede Neural Artificial
      • Análise de 5702 pacientes do NCC Tokio operados entre 1962-1992:
      • Variáveis:
        • Idade
        • Sexo
        • Localização
        • Grau de invasão
        • Borrmann
      • 1/3 foi utilizado para treinar o software
      • 1/3 para aprendizado da rede
      • 1/3 para análise
    • 23. Tipo de linfadenectomia
      • Variável %D0 %D1 %D2
      • AJCC
      • IB 70 21 9
      • II 57 33 10
      • IIIA 53 37 10
      • IIIB 49 42 10
    • 24. Tipo de linfadenectomia
      • Variável %D0 %D1 %D2
      • T1-T2 59 32 9
      • T3 52 38 10
      • T4 47 40 13
      • N0 55 29 16
      • N1-3 + 57 35 9
      • N>4 + 52 39 9
    • 25. MI versus Categoria D no Int-116
      • Nº de Casos
      • D0 D1 D2
      • M Index
      • 0 5 18 33
      • 1-5 2 4 2
      • 6-140 182 159 19
      • >140 110 17 0
      MAIOR RISCO
    • 26. Sobrevida global no Int-116: QT-RT vs observação
    • 27. Sobrevida Global no Int-116: MI < 5 vs MI > 5
    • 28.
      • “ In countries such as Japan, where more extensive regional nodal treatment is routine and where a substantial proportion of patients present with earlier-stage disease, the value of adjuvant chemoradiotherapy should be explored in the context of a large phase III trial similar to ours . At this point, however, in a typical US gastric cancer patient recovering from a typical US cancer operation, with good performance status and with good enteral intake, adjuvant postoperative chemoradiotherapy improves survival”.
      • Scott A. Hundahl, MD, John S. Macdonald, MD, Jacqueline Benedetti, PhD and Thomas Fitzsimmons, MD for the Southwest Oncology Group and the Gastric Intergroup Annals of Surgical Oncology 9:278-286 (2002)
    • 29. Câncer Colorretal GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 30. Modelo derivado de estimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante
      • Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau C + QT C + QT
      • 0 linfonodos T3 74 82 70 79
      • T4 63 74 57 70
      • T1-2 71 81 67 77
      • 1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61
      • T4 37 53 30 46
      • T1-2 51 64 44 59
      • >4 lnfds + T3 27 44 21 37
      • T4 13 27 9 21
      12% 15% 15%
    • 31. Resultados de sobrevida INT-0089
      • Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício
      • N0 1-10 73 14%
      • >20 87
      • N1 1-10 67 23%
      • >20 90
      • N2 1-10 51 20%
      • >20 71
      GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 32. Exercitando o conceito... em doença metastática...
    • 33. Tournigand, ASCO 2001
      • N=220
      • endpoint = PFS após ambos tratamentos
      • FOLFOX6  FOLFIRI
      • FOLFIRI  FOLFOX6
      • RR 56% 54%
      • TTP 8,1m 8,5m
      • OS 20,4m 18,9m
      • RR 4% 15%
      • TTP 2,5m 4,1m
    • 34. ESMO 2004: FOCUS Trial
      • MCR UK
      • 2135 pacientes com doença incurável
      • Uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan
      • Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com suficiente evidência que é possível obter resultados similares de sobrevida com tratamento sequêncial
    • 35. Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais
      • Autor Ano % pcts OS
      • c/ 3 drogas (m)
      • Saltz 2000 5% 14,8
      • Douillard 2000 16% 17,4
      • DeGramont 2000 29% 16,2
      • Giacchetti 2000 60% 19,4
      • Tournigand 2001 68% 21,0
      • Grothey 2002 75% 21,4
      GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 36. E3200: study design
      • Stratification factors
        • ECOG PS: 0 versus 1, 2
        • prior XRT
      FOLFOX4 + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) FOLFOX4 Bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) Previously treated metastatic CRC PD PD PD Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) PS = performance status FOLFOX = 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) + oxaliplatin PD = progression of disease XRT = radiotherapy
    • 37. E3200: overall survival
    • 38. ONDE ESTÁ WALLY? FOLFOX4 + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) FOLFOX4 Bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) PD PD PD IRINOTECAN +/- 2ª DROGA FOLFOX4 IRINOTECAN + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 39. AVASTIN IN NSCLC: ECOG 4599 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED R A N D O M I Z E
      • Eligibility :
      • No prior Rx
      • Stage IIIB/IV
      • Non-SqCCa
      • No Brain Mets
      • ECOG PS 0-1
      CBDCA: AUC = 6 Paclitaxel: 200 mg/m 2 CBDCA: AUC = 6 Paclitaxel: 200 mg/m 2 Avastin: 15 mg/kg
    • 40. ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED 10.2 months 12.5 months Median Survival Carbo/Taxol Carbo/Taxol/Bev N=878
    • 41. ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED Diferença = 66 dias 10.2 months 12.5 months Median Survival Carbo/Taxol Carbo/Taxol/Bev N=878 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 42. Câncer de Ovário GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 43. Meta-análises paclitaxel: BMS e MRC
      • Sobrevida livre de recidiva: hazard ratios =
        • 0.84, 95% CI = 0.70 a 1.02 [MRC] e
        • 0.87, 95% CI = 0.72 a 1.05 [BMS]
      • Sobrevida global: hazard ratios =
        • 0.82, 95% CI = 0.66 a 1.01 [MRC] e
        • 0.82, 95% CI = 0.68 a 1.00 [BMS]
    • 44. Conclusões:
      • Peter Harper, MD, NHS Foundation Trust, UK, ASCO 2005:
        • “ Based on ICON 3 study results, the largest randomized trial in ovarian cancer published to date, carboplatin alone is equivalent to carboplatin and paclitaxel.”
        • ....(!?)
    • 45. Considerações finais
      • A quimioterapia adjuvante é hoje arma indispensável no arsenal terapêutico do oncologista.
      • A percepção do benefício pode ser obscurecida por viés analítico...
      • Algumas variáveis inconsistentes podem ser minimizadas pela quimioterapia adjuvante.
      • Inúmeras variáveis podem concorrer no benefício...
      GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    • 46.
      • ...definir e identificar as variáveis relevantes que aí concorrem é hoje a principal função do oncologista...
      • o que significa que...
      • é necessário compreender melhor a extensão dos benefícios e a qualidade global da assistência, antes da incorporação de novas tecnologias...
    • 47. ...pois alguns exageros, à luz da razão, são injustificáveis... São Paulo, segunda-feira, 17 de abril de 2006 PANORÂMICA REMÉDIO CORPORATIVO GM gasta US$ 17 milhões anuais com Viagra A General Motors gasta US$ 17 milhões com Viagra e outros remédios similares à droga que aumenta a potência sexual, afirma Sharon Baldwin, porta-voz da GM. Os gastos com seguro-saúde foram de US$ 5 bilhões em 2005, e os executivos da GM usam o exemplo do Viagra para ilustrar o que eles consideram como descontrole dos gastos com saúde da empresa .
    • 48.  
    • 49. 3 Year DFS vs. 5 Year OS as an endpoint for Adjuvant Colon Cancer Studies: Data from Randomized Trials D Sargent 1 , S Wieand 2 , R Goldberg 1 , M O’Connell 2 , A Benson 3 , P Catalano 3 , J Benedetti 4 , G Francini 5 , L Shepherd 6 , JF Seitz 7 , R Labianca 8 1 Mayo Clinic-NCCTG, 2 NSABP, 3 ECOG , 4 SWOG, 5 University of Siena (Italy), 6 NCIC-CTG (Canada), 7 University of the Mediterranean (France), 8 Ospedali Riuniti (Italy)
    • 50. Suggestion
      • 3 year disease free survival (DFS) is an appropriate endpoint to replace 5 year overall survival (OS) as an endpoint in adjuvant colon trials
        • Would allow more rapid completion, reporting of trials
    • 51. *Did not include a no treatment control arm Total: 38 treatment arms
    • 52. 3 year DFS vs 5 year OS
    • 53. Conclusion (1)
      • On an arm by arm basis, 3 year DFS is an excellent predictor of 5 year OS
      • Event rates virtually identical
        • No impact on sample size
        • Power for 3 yr DFS will adequately power 5 yr OS
    • 54. Conclusion (2)
      • As an endpoint for comparison, 3 yr DFS  may slightly overestimate 5 yr OS 
        • May change the conclusion in a non-trivial proportion of trials
      • If long-term OS is what we really care about, conclusions based on 3 yr DFS must be considered ‘subject to confirmation’
    • 55. A MELHOR DROGA DO MOMENTO
      • Só é possível produzir resultados seguros eliminando as variáveis imponderáveis...
      • Onde está Wally?
      • ECOG 4599
      • HERA
      • NCCTG
      • NSABP
    • 56. A droga do momento e a indústria
      • Porque nos estudos HERA e NCCTG e NSABP o Herceptin foi obrigatoriamente usado por 1 ano?
      • Porque crossover não foi permitido no ECOG 4599
    • 57. NSCLC Quimioterapia 1975-2004 20% 35% 35% Anos 2000: Três agentes 20% 35% 25% Anos 90: Dois Agentes 10% 20% 15% Anos 80: Agente Único 0% 10% 0% Anos 70: Sem Quimioterapia 2 Year Survival 1 Year Survival Taxa de Resposta
    • 58. Fenômeno de WILL ROGERS 20% 35% 35% Anos 2000: RECIST + PET 20% 35% 25% Anos 90: TC HELICAL + RECIST 10% 20% 15% Anos 80: TC AXIAL + Cintigrafia 0% 10% 0% Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 2 Year Survival 1 Year Survival Taxa de Resposta
    • 59. Fenômeno de Will Rogers:
      • Ganho tecnológico no estagiamento e avaliação de pacientes com câncer avançado:
        • Paciente em bom estado geral (e com natural expectativa de vida melhor), provável EC III na década de 70: EC III ou EC IV???
        • Se IV tratado como III: piora o subgrupo EC III e piora o subgrupo EC IV
        • Se IV tratado como IV: melhora o subgrupo EC III e melhora o subgrupo EC IV
    • 60. EC IV = 30% estagiado como EC III pior SV p/ EC III e pior para EC IV EC IV = 20% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III melhor para EC IV em ~10% EC IV =10% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para EC IV ~ 20% EC IV =< 5% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para EC IV ~25% Anos 2000: RECIST + PET Anos 90: TC HELICOIDAL + RECIST Anos 80: TC AXIAL + Cintilógrafo Anos 70 US + Cintilógrafo
    • 61. NSCLC Quimioterapia 1975-2004 35% 5% Anos 2000: RECIST + PET 35% 10% Anos 90: TC HELICOIDAL + RECIST 20% 20% Anos 80: TC AXIAL + Cintigrafia 10% 30% Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 1 Year Survival Stage Migration