Dr. Carlos Frederico Pinto IOV - HRVP Irregularidade da informação  e QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE
 
Modelos <ul><li>Modelo Gompertziano </li></ul><ul><ul><li>As funções de crescimento e tempo variam com o tempo [t f(t) ten...
Teoria de Goldie-Coldman <ul><ul><li>uma taxa de mutação de x=10 -6  representa 1 mutação para cada milhão de mitoses,  </...
Teoria de Goldie-Coldman <ul><ul><li>O volume aproximado de 10 9  células compactadas é 1cc,  </li></ul></ul><ul><ul><li>U...
Modelo de Norton-Simon <ul><li>A regressão de um tumor de  crescimento gompertizano é regressão gompertiziana, não exponen...
Modelo Norton-Simon F-up A 60 mg/m2 C 600 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) CRESCIMENTO  RÁPIDO CRESCIMENTO  LENTO tempo
CALGB 9344 / Intergroup 0148 n = 3121 A: 60 = 75 = 90 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) RR: Recid: 17% RR: Morte  18% Henderson et a...
Evolução em mama... <ul><li>Tamoxifeno é bom </li></ul><ul><li>Inibidor de aromatase é melhor.... </li></ul><ul><li>Esquem...
CÂNCER DE PULMÃO
Adjuvant Chemotherapy for Early NSCLC <ul><li>Adjuvant chemotherapy is effective in early stage 1B/2 NSCLC </li></ul>1. Wi...
Randomized Trial of UFT adjuvant for  T1N0 T2N0 Adenoca of the lung #2498 H Kato, JLCRG <ul><li>999 pacientes, seguimento ...
Result of IALT: cddp vs obs in 1867  ressected NSCLC #6 T Le Chevalier, IALT <ul><li>Dose de CDDP entre 300-400 mg </li></...
CÂNCER DE ESTÔMAGO
Intergroup 116- Resultados Sobrevida Global (%)
Importância para a cura... <ul><li>Capaz de redução logarítmica de mortalidade em diversas neoplasias: </li></ul><ul><ul><...
ONDE ESTÁ  WALLY? GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
Surgical Treatment Variation in  Intergroup 116: the effect of undertreatment Hundall, MacDonald, et al.  Ann Surg Oncol 9...
Surgical Treatment Variation in Int 116: the effect of undertreatment <ul><li>Hundall, Macdonald, et al. Ann Surg Oncol 9:...
Regras gerais da  Japanese Research Society for the Study of Gastric Cancer  (JRSGC) <ul><li>Estações 1-6 : perigástricos ...
Codificação cirúrgica <ul><li>Localização do tumor: proximal, médio ou distal </li></ul><ul><li>Tipo da gastrectomia: prox...
Muruyama Index:  Rede Neural Artificial <ul><li>Análise de 5702 pacientes do NCC Tokio operados entre 1962-1992: </li></ul...
Tipo de linfadenectomia <ul><li>Variável %D0 %D1 %D2 </li></ul><ul><li>AJCC </li></ul><ul><li>IB   70   21   9 </li></ul><...
Tipo de linfadenectomia <ul><li>Variável %D0 %D1 %D2 </li></ul><ul><li>T1-T2   59   32   9 </li></ul><ul><li>T3   52   38 ...
MI versus Categoria D no Int-116 <ul><li>Nº de Casos </li></ul><ul><li>D0 D1 D2 </li></ul><ul><li>M Index </li></ul><ul><l...
Sobrevida global no Int-116: QT-RT vs observação
Sobrevida Global no Int-116: MI < 5  vs  MI > 5
<ul><li>“ In countries such as Japan, where more extensive regional nodal treatment is routine and where a substantial pro...
Câncer Colorretal GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
Modelo derivado de estimativas de sobrevida em  5 anos com cirurgia + terapia adjuvante <ul><li>Linfonodos T Baixo Grau Al...
Resultados de sobrevida  INT-0089 <ul><li>Linfonodos   #dissec   SG 5anos   Benefício </li></ul><ul><li>N0   1-10 73 14% <...
Exercitando o conceito... em doença metastática...
Tournigand, ASCO 2001 <ul><li>N=220  </li></ul><ul><li>endpoint = PFS após ambos tratamentos </li></ul><ul><li>FOLFOX6   ...
ESMO 2004: FOCUS Trial  <ul><li>MCR UK </li></ul><ul><li>2135 pacientes com doença incurável </li></ul><ul><li>Uso otimiza...
Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais <ul><li>Autor  Ano   % pcts  OS </li></ul><ul><li>c/ ...
E3200: study design <ul><li>Stratification factors </li></ul><ul><ul><li>ECOG PS: 0 versus 1, 2 </li></ul></ul><ul><ul><li...
E3200: overall survival
ONDE ESTÁ WALLY? FOLFOX4 + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) FOLFOX4 Bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) PD PD PD IRINOTECAN  +/...
AVASTIN IN NSCLC: ECOG 4599  Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED R A N D O M I Z E <ul><li>Eligibility : </li></ul><ul><li...
ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED 10.2 months 12.5 months Median Survival Carbo/Taxol Carbo/...
ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED Diferença  =  66 dias 10.2 months 12.5 months Median Survi...
Câncer de Ovário GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
Meta-análises paclitaxel:  BMS e MRC <ul><li>Sobrevida livre de recidiva:  hazard ratios =  </li></ul><ul><ul><li>0.84, 95...
Conclusões: <ul><li>Peter Harper, MD, NHS Foundation Trust, UK, ASCO 2005: </li></ul><ul><ul><li>“ Based on  ICON 3 study ...
Considerações finais <ul><li>A quimioterapia adjuvante é hoje  arma indispensável no arsenal terapêutico do oncologista. <...
<ul><li>...definir e identificar as  variáveis  relevantes  que aí concorrem é hoje a principal função do oncologista... <...
...pois alguns exageros, à luz da razão, são injustificáveis... São Paulo, segunda-feira, 17 de abril de 2006   PANORÂMICA...
 
3 Year DFS vs. 5 Year OS as an endpoint for Adjuvant Colon Cancer Studies:  Data from Randomized Trials   D Sargent 1 , S ...
Suggestion <ul><li>3 year disease free survival (DFS) is an appropriate endpoint to replace 5 year overall survival (OS) a...
*Did not include a no treatment control arm Total:  38 treatment arms
3 year DFS vs 5 year OS
Conclusion (1) <ul><li>On an arm by arm basis, 3 year DFS is an excellent predictor of 5 year OS </li></ul><ul><li>Event r...
Conclusion (2) <ul><li>As an endpoint for comparison, 3 yr DFS    may slightly overestimate 5 yr OS   </li></ul><ul><ul>...
A MELHOR DROGA DO MOMENTO <ul><li>Só é possível produzir resultados seguros eliminando as variáveis imponderáveis... </li>...
A droga do momento e a indústria <ul><li>Porque nos estudos HERA e NCCTG e NSABP o Herceptin foi obrigatoriamente usado po...
NSCLC Quimioterapia 1975-2004 20% 35% 35% Anos 2000: Três agentes 20% 35% 25% Anos 90: Dois Agentes 10% 20% 15% Anos 80: A...
Fenômeno de WILL ROGERS 20% 35% 35% Anos 2000: RECIST + PET 20% 35% 25% Anos 90: TC HELICAL + RECIST 10% 20% 15% Anos 80: ...
Fenômeno de Will Rogers: <ul><li>Ganho tecnológico no estagiamento e avaliação de pacientes com câncer avançado: </li></ul...
EC IV  = 30% estagiado como EC III pior SV  p/ EC III e pior para EC IV EC IV = 20% estagiado como    EC III melhor SV  p/...
NSCLC Quimioterapia 1975-2004 35% 5% Anos 2000: RECIST + PET 35% 10% Anos 90: TC HELICOIDAL + RECIST 20% 20% Anos 80: TC A...
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  • Nesse modelo, devemos crer que o tratamento agressivo de com quimioterapia combinada poderia levar facilmente a erradicação de muitos tumores, desde que eliminasse logs de células de forma constante. A pratica provou que isso não é verdade - talvez em alguns casos em hematologia. As principais alegaçoes para o fracasso da log-kill são: 1. A qt é adequada, mas não é administrada por tempo o suficiente. 2. Existem células que são completamente resistentes a quimioterapia e que, em modelos experimentais isso não é evidenciável dada a limitada amostra de uma cultura. 3. Mutaçoes desenvolvidas durante o periodo entre a cirurgia e o inicio do tratamento seriam responsaveis pelo fracasso da hipotese.
  • As depicted in this slide, E3200 was a randomized, three arm, phase III study. Patients were assigned to be treated with FOLFOX 4 with or without bevacizumab, or with bevacizumab alone. Randomization was stratified based on prior radiation therapy and ECOG performance status.
  • Bh Abril 2006

    1. 1. Dr. Carlos Frederico Pinto IOV - HRVP Irregularidade da informação e QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE
    2. 3. Modelos <ul><li>Modelo Gompertziano </li></ul><ul><ul><li>As funções de crescimento e tempo variam com o tempo [t f(t) tende a 0]. </li></ul></ul><ul><li>Skipper-Schabel-Wilcox Model </li></ul><ul><ul><li>Modelo log-Kill: mortalidade “logarítmica” </li></ul></ul><ul><li>Delbruck-Luria </li></ul><ul><ul><li>Bactérias nunca expostas a bacteriófagos desenvolvem mutações espontâneas que as tornam resistentes, de maneira aleatória. </li></ul></ul>
    3. 4. Teoria de Goldie-Coldman <ul><ul><li>uma taxa de mutação de x=10 -6 representa 1 mutação para cada milhão de mitoses, </li></ul></ul><ul><ul><li>portanto, a probabilidade de encontrar nenhum mutante resistente numa população de 10 5 é de 90%; </li></ul></ul><ul><ul><li>no entanto, a mesma chance em uma população de 10 7 é de apenas 0,0045%; </li></ul></ul><ul><ul><li>ou seja : a INCURABILIDADE de um tumor está entre 10 5 ou 10 7 células... </li></ul></ul>
    4. 5. Teoria de Goldie-Coldman <ul><ul><li>O volume aproximado de 10 9 células compactadas é 1cc, </li></ul></ul><ul><ul><li>Um tumor de 1cc deverá conter algo entre 10 7 e 10 8 células. </li></ul></ul><ul><ul><li> O modelo conclui então que tumores maiores de 1cc são sempre incuráveis! </li></ul></ul><ul><ul><li>O modelo também prediz maior vantagem para tratamento combinado com o maior número de drogas instituído precocemente, para reduzir a probabilidade de novas mutações. </li></ul></ul>
    5. 6. Modelo de Norton-Simon <ul><li>A regressão de um tumor de crescimento gompertizano é regressão gompertiziana, não exponencial. </li></ul><ul><li>A melhor forma de eliminar populações heterogêneas de células é eliminar as de crescimento acelerado primeiro (e numericamente dominantes), e então as células de crescimento mais lento (numericamente inferior) e mais resistentes. </li></ul>Norton, Simon. Can Treat Rev 1975.
    6. 7. Modelo Norton-Simon F-up A 60 mg/m2 C 600 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) CRESCIMENTO RÁPIDO CRESCIMENTO LENTO tempo
    7. 8. CALGB 9344 / Intergroup 0148 n = 3121 A: 60 = 75 = 90 mg/m2 P 175 mg/m2 (3 h) RR: Recid: 17% RR: Morte 18% Henderson et al. JCO 2003 Tam em RE (+) Após QT C: 600 mg/m2 F-up
    8. 9. Evolução em mama... <ul><li>Tamoxifeno é bom </li></ul><ul><li>Inibidor de aromatase é melhor.... </li></ul><ul><li>Esquemas de 1ª geração são bons... </li></ul><ul><li>Esquemas de 2ª geração são 20% melhores... </li></ul><ul><li>Esquemas de 3ª geração são 20% melhores...(?!?!) </li></ul>
    9. 10. CÂNCER DE PULMÃO
    10. 11. Adjuvant Chemotherapy for Early NSCLC <ul><li>Adjuvant chemotherapy is effective in early stage 1B/2 NSCLC </li></ul>1. Winton TL , et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7018. 2. Strauss GM, et al. 40th ASCO; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Abstract 7019. 85% received 4 cycles 59% received > 3 cycles Tolerability Overall survival Grade 3/4 neutropenia (38%) Some neurotoxicity Safety -38% ( P = .028) 12% at 4 years Paclitaxel/Carboplatin CALGB 9633 trial [2] -30% ( P = .012) <ul><li>Risk of death </li></ul>15% at 5 years <ul><li>Absolute benefit </li></ul>Vinorelbine/Cisplatin Regimen JBR.10 trial [1]
    11. 12. Randomized Trial of UFT adjuvant for T1N0 T2N0 Adenoca of the lung #2498 H Kato, JLCRG <ul><li>999 pacientes, seguimento mediano 70 meses </li></ul><ul><li>UFT 250mg/m2/d x 24m (3% de tox G III) </li></ul><ul><li>S 5a UFT=88% C = 85% (p=0,036) </li></ul><ul><li>S 5a T2 UFT= 85% C = 74% (p=0,005) </li></ul><ul><li>UFT oral melhora sobrevida significativamente em tratamento adjuvante, especialmente T2 </li></ul>
    12. 13. Result of IALT: cddp vs obs in 1867 ressected NSCLC #6 T Le Chevalier, IALT <ul><li>Dose de CDDP entre 300-400 mg </li></ul><ul><li>entre 1995-2000, 56 m seguimento med </li></ul><ul><li>67% receberam >300mg cddp </li></ul><ul><li>QT Controle </li></ul><ul><li>S 2a 70% 67% </li></ul><ul><li>S 5a 45% 40% p<0.03 </li></ul><ul><li>SLD 5a 39% 34% p<0.003 </li></ul>
    13. 14. CÂNCER DE ESTÔMAGO
    14. 15. Intergroup 116- Resultados Sobrevida Global (%)
    15. 16. Importância para a cura... <ul><li>Capaz de redução logarítmica de mortalidade em diversas neoplasias: </li></ul><ul><ul><li>Mama </li></ul></ul><ul><ul><li>Pulmão </li></ul></ul><ul><ul><li>Cólon </li></ul></ul><ul><ul><li>Testículo </li></ul></ul><ul><ul><li>Gliomas </li></ul></ul><ul><ul><li>Ovário </li></ul></ul><ul><ul><li>Cabeça e pescoço </li></ul></ul><ul><ul><li>Estômago </li></ul></ul><ul><ul><li>Esôfago </li></ul></ul><ul><ul><li>Bexiga </li></ul></ul><ul><ul><li>...... </li></ul></ul>
    16. 17. ONDE ESTÁ WALLY? GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    17. 18. Surgical Treatment Variation in Intergroup 116: the effect of undertreatment Hundall, MacDonald, et al. Ann Surg Oncol 9:278-286; 2002 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    18. 19. Surgical Treatment Variation in Int 116: the effect of undertreatment <ul><li>Hundall, Macdonald, et al. Ann Surg Oncol 9:278-286(2002) </li></ul><ul><li>Análise completa dos dados cirúrgicos dos 553 pacientes </li></ul><ul><li>Usadas as regras gerais japonesas para classificação: D0 D1 D2 D3. </li></ul><ul><li>Análise usando o Indice de Muruyama para doença Residual (Muruyama Index of Unresected Disease) - MI </li></ul>
    19. 20. Regras gerais da Japanese Research Society for the Study of Gastric Cancer (JRSGC) <ul><li>Estações 1-6 : perigástricos </li></ul><ul><li>Estações 7-12: gastrica esquerda, hepática comum, celíaca, hilo esplênico, artéria esplênica, hepatoduodenal; </li></ul><ul><li>Estações 13-16: extraregionais, não elegíveis para o estudo Int-116 </li></ul>
    20. 21. Codificação cirúrgica <ul><li>Localização do tumor: proximal, médio ou distal </li></ul><ul><li>Tipo da gastrectomia: proximal, distal ou total </li></ul><ul><li>Nível de linfadenectomia (D – JRSGC) </li></ul><ul><li>Indice de Muruyama (MI) </li></ul>
    21. 22. Muruyama Index: Rede Neural Artificial <ul><li>Análise de 5702 pacientes do NCC Tokio operados entre 1962-1992: </li></ul><ul><li>Variáveis: </li></ul><ul><ul><li>Idade </li></ul></ul><ul><ul><li>Sexo </li></ul></ul><ul><ul><li>Localização </li></ul></ul><ul><ul><li>Grau de invasão </li></ul></ul><ul><ul><li>Borrmann </li></ul></ul><ul><li>1/3 foi utilizado para treinar o software </li></ul><ul><li>1/3 para aprendizado da rede </li></ul><ul><li>1/3 para análise </li></ul>
    22. 23. Tipo de linfadenectomia <ul><li>Variável %D0 %D1 %D2 </li></ul><ul><li>AJCC </li></ul><ul><li>IB 70 21 9 </li></ul><ul><li>II 57 33 10 </li></ul><ul><li>IIIA 53 37 10 </li></ul><ul><li>IIIB 49 42 10 </li></ul>
    23. 24. Tipo de linfadenectomia <ul><li>Variável %D0 %D1 %D2 </li></ul><ul><li>T1-T2 59 32 9 </li></ul><ul><li>T3 52 38 10 </li></ul><ul><li>T4 47 40 13 </li></ul><ul><li>N0 55 29 16 </li></ul><ul><li>N1-3 + 57 35 9 </li></ul><ul><li>N>4 + 52 39 9 </li></ul>
    24. 25. MI versus Categoria D no Int-116 <ul><li>Nº de Casos </li></ul><ul><li>D0 D1 D2 </li></ul><ul><li>M Index </li></ul><ul><li>0 5 18 33 </li></ul><ul><li>1-5 2 4 2 </li></ul><ul><li>6-140 182 159 19 </li></ul><ul><li>>140 110 17 0 </li></ul>MAIOR RISCO
    25. 26. Sobrevida global no Int-116: QT-RT vs observação
    26. 27. Sobrevida Global no Int-116: MI < 5 vs MI > 5
    27. 28. <ul><li>“ In countries such as Japan, where more extensive regional nodal treatment is routine and where a substantial proportion of patients present with earlier-stage disease, the value of adjuvant chemoradiotherapy should be explored in the context of a large phase III trial similar to ours . At this point, however, in a typical US gastric cancer patient recovering from a typical US cancer operation, with good performance status and with good enteral intake, adjuvant postoperative chemoradiotherapy improves survival”. </li></ul><ul><li>Scott A. Hundahl, MD, John S. Macdonald, MD, Jacqueline Benedetti, PhD and Thomas Fitzsimmons, MD for the Southwest Oncology Group and the Gastric Intergroup Annals of Surgical Oncology 9:278-286 (2002) </li></ul>
    28. 29. Câncer Colorretal GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    29. 30. Modelo derivado de estimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante <ul><li>Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau C + QT C + QT </li></ul><ul><li>0 linfonodos T3 74 82 70 79 </li></ul><ul><li>T4 63 74 57 70 </li></ul><ul><li>T1-2 71 81 67 77 </li></ul><ul><li>1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61 </li></ul><ul><li>T4 37 53 30 46 </li></ul><ul><li>T1-2 51 64 44 59 </li></ul><ul><li>>4 lnfds + T3 27 44 21 37 </li></ul><ul><li>T4 13 27 9 21 </li></ul>12% 15% 15%
    30. 31. Resultados de sobrevida INT-0089 <ul><li>Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício </li></ul><ul><li>N0 1-10 73 14% </li></ul><ul><li> >20 87 </li></ul><ul><li>N1 1-10 67 23% </li></ul><ul><li> >20 90 </li></ul><ul><li>N2 1-10 51 20% </li></ul><ul><li> >20 71 </li></ul>GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    31. 32. Exercitando o conceito... em doença metastática...
    32. 33. Tournigand, ASCO 2001 <ul><li>N=220 </li></ul><ul><li>endpoint = PFS após ambos tratamentos </li></ul><ul><li>FOLFOX6  FOLFIRI </li></ul><ul><li> FOLFIRI  FOLFOX6 </li></ul><ul><li>RR 56% 54% </li></ul><ul><li>TTP 8,1m 8,5m </li></ul><ul><li>OS 20,4m 18,9m </li></ul><ul><li>RR 4% 15% </li></ul><ul><li>TTP 2,5m 4,1m </li></ul>
    33. 34. ESMO 2004: FOCUS Trial <ul><li>MCR UK </li></ul><ul><li>2135 pacientes com doença incurável </li></ul><ul><li>Uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan </li></ul><ul><li>Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com suficiente evidência que é possível obter resultados similares de sobrevida com tratamento sequêncial </li></ul>
    34. 35. Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais <ul><li>Autor Ano % pcts OS </li></ul><ul><li>c/ 3 drogas (m) </li></ul><ul><li>Saltz 2000 5% 14,8 </li></ul><ul><li>Douillard 2000 16% 17,4 </li></ul><ul><li>DeGramont 2000 29% 16,2 </li></ul><ul><li>Giacchetti 2000 60% 19,4 </li></ul><ul><li>Tournigand 2001 68% 21,0 </li></ul><ul><li>Grothey 2002 75% 21,4 </li></ul>GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    35. 36. E3200: study design <ul><li>Stratification factors </li></ul><ul><ul><li>ECOG PS: 0 versus 1, 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>prior XRT </li></ul></ul>FOLFOX4 + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) FOLFOX4 Bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) Previously treated metastatic CRC PD PD PD Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) PS = performance status FOLFOX = 5-fluorouracil (5-FU)/leucovorin (LV) + oxaliplatin PD = progression of disease XRT = radiotherapy
    36. 37. E3200: overall survival
    37. 38. ONDE ESTÁ WALLY? FOLFOX4 + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) FOLFOX4 Bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) PD PD PD IRINOTECAN +/- 2ª DROGA FOLFOX4 IRINOTECAN + bevacizumab (10mg/kg, q2 weeks) GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    38. 39. AVASTIN IN NSCLC: ECOG 4599 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED R A N D O M I Z E <ul><li>Eligibility : </li></ul><ul><li>No prior Rx </li></ul><ul><li>Stage IIIB/IV </li></ul><ul><li>Non-SqCCa </li></ul><ul><li>No Brain Mets </li></ul><ul><li>ECOG PS 0-1 </li></ul>CBDCA: AUC = 6 Paclitaxel: 200 mg/m 2 CBDCA: AUC = 6 Paclitaxel: 200 mg/m 2 Avastin: 15 mg/kg
    39. 40. ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED 10.2 months 12.5 months Median Survival Carbo/Taxol Carbo/Taxol/Bev N=878
    40. 41. ECOG 4599: Results P < 0.05 Crosssover to Anti-VEGF NOT ALLOWED Diferença = 66 dias 10.2 months 12.5 months Median Survival Carbo/Taxol Carbo/Taxol/Bev N=878 GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    41. 42. Câncer de Ovário GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    42. 43. Meta-análises paclitaxel: BMS e MRC <ul><li>Sobrevida livre de recidiva: hazard ratios = </li></ul><ul><ul><li>0.84, 95% CI = 0.70 a 1.02 [MRC] e </li></ul></ul><ul><ul><li>0.87, 95% CI = 0.72 a 1.05 [BMS] </li></ul></ul><ul><li>Sobrevida global: hazard ratios = </li></ul><ul><ul><li>0.82, 95% CI = 0.66 a 1.01 [MRC] e </li></ul></ul><ul><ul><li>0.82, 95% CI = 0.68 a 1.00 [BMS] </li></ul></ul>
    43. 44. Conclusões: <ul><li>Peter Harper, MD, NHS Foundation Trust, UK, ASCO 2005: </li></ul><ul><ul><li>“ Based on ICON 3 study results, the largest randomized trial in ovarian cancer published to date, carboplatin alone is equivalent to carboplatin and paclitaxel.” </li></ul></ul><ul><ul><li>....(!?) </li></ul></ul>
    44. 45. Considerações finais <ul><li>A quimioterapia adjuvante é hoje arma indispensável no arsenal terapêutico do oncologista. </li></ul><ul><li>A percepção do benefício pode ser obscurecida por viés analítico... </li></ul><ul><li>Algumas variáveis inconsistentes podem ser minimizadas pela quimioterapia adjuvante. </li></ul><ul><li>Inúmeras variáveis podem concorrer no benefício... </li></ul>GRÁTIS INCLUI LENTES DE AUMENTO
    45. 46. <ul><li>...definir e identificar as variáveis relevantes que aí concorrem é hoje a principal função do oncologista... </li></ul><ul><li>o que significa que... </li></ul><ul><li>é necessário compreender melhor a extensão dos benefícios e a qualidade global da assistência, antes da incorporação de novas tecnologias... </li></ul>
    46. 47. ...pois alguns exageros, à luz da razão, são injustificáveis... São Paulo, segunda-feira, 17 de abril de 2006 PANORÂMICA REMÉDIO CORPORATIVO GM gasta US$ 17 milhões anuais com Viagra A General Motors gasta US$ 17 milhões com Viagra e outros remédios similares à droga que aumenta a potência sexual, afirma Sharon Baldwin, porta-voz da GM. Os gastos com seguro-saúde foram de US$ 5 bilhões em 2005, e os executivos da GM usam o exemplo do Viagra para ilustrar o que eles consideram como descontrole dos gastos com saúde da empresa .
    47. 49. 3 Year DFS vs. 5 Year OS as an endpoint for Adjuvant Colon Cancer Studies: Data from Randomized Trials D Sargent 1 , S Wieand 2 , R Goldberg 1 , M O’Connell 2 , A Benson 3 , P Catalano 3 , J Benedetti 4 , G Francini 5 , L Shepherd 6 , JF Seitz 7 , R Labianca 8 1 Mayo Clinic-NCCTG, 2 NSABP, 3 ECOG , 4 SWOG, 5 University of Siena (Italy), 6 NCIC-CTG (Canada), 7 University of the Mediterranean (France), 8 Ospedali Riuniti (Italy)
    48. 50. Suggestion <ul><li>3 year disease free survival (DFS) is an appropriate endpoint to replace 5 year overall survival (OS) as an endpoint in adjuvant colon trials </li></ul><ul><ul><li>Would allow more rapid completion, reporting of trials </li></ul></ul>
    49. 51. *Did not include a no treatment control arm Total: 38 treatment arms
    50. 52. 3 year DFS vs 5 year OS
    51. 53. Conclusion (1) <ul><li>On an arm by arm basis, 3 year DFS is an excellent predictor of 5 year OS </li></ul><ul><li>Event rates virtually identical </li></ul><ul><ul><li>No impact on sample size </li></ul></ul><ul><ul><li>Power for 3 yr DFS will adequately power 5 yr OS </li></ul></ul>
    52. 54. Conclusion (2) <ul><li>As an endpoint for comparison, 3 yr DFS  may slightly overestimate 5 yr OS  </li></ul><ul><ul><li>May change the conclusion in a non-trivial proportion of trials </li></ul></ul><ul><li>If long-term OS is what we really care about, conclusions based on 3 yr DFS must be considered ‘subject to confirmation’ </li></ul>
    53. 55. A MELHOR DROGA DO MOMENTO <ul><li>Só é possível produzir resultados seguros eliminando as variáveis imponderáveis... </li></ul><ul><li>Onde está Wally? </li></ul><ul><li>ECOG 4599 </li></ul><ul><li>HERA </li></ul><ul><li>NCCTG </li></ul><ul><li>NSABP </li></ul>
    54. 56. A droga do momento e a indústria <ul><li>Porque nos estudos HERA e NCCTG e NSABP o Herceptin foi obrigatoriamente usado por 1 ano? </li></ul><ul><li>Porque crossover não foi permitido no ECOG 4599 </li></ul>
    55. 57. NSCLC Quimioterapia 1975-2004 20% 35% 35% Anos 2000: Três agentes 20% 35% 25% Anos 90: Dois Agentes 10% 20% 15% Anos 80: Agente Único 0% 10% 0% Anos 70: Sem Quimioterapia 2 Year Survival 1 Year Survival Taxa de Resposta
    56. 58. Fenômeno de WILL ROGERS 20% 35% 35% Anos 2000: RECIST + PET 20% 35% 25% Anos 90: TC HELICAL + RECIST 10% 20% 15% Anos 80: TC AXIAL + Cintigrafia 0% 10% 0% Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 2 Year Survival 1 Year Survival Taxa de Resposta
    57. 59. Fenômeno de Will Rogers: <ul><li>Ganho tecnológico no estagiamento e avaliação de pacientes com câncer avançado: </li></ul><ul><ul><li>Paciente em bom estado geral (e com natural expectativa de vida melhor), provável EC III na década de 70: EC III ou EC IV??? </li></ul></ul><ul><ul><li>Se IV tratado como III: piora o subgrupo EC III e piora o subgrupo EC IV </li></ul></ul><ul><ul><li>Se IV tratado como IV: melhora o subgrupo EC III e melhora o subgrupo EC IV </li></ul></ul>
    58. 60. EC IV = 30% estagiado como EC III pior SV p/ EC III e pior para EC IV EC IV = 20% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III melhor para EC IV em ~10% EC IV =10% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para EC IV ~ 20% EC IV =< 5% estagiado como EC III melhor SV p/ EC III e para EC IV ~25% Anos 2000: RECIST + PET Anos 90: TC HELICOIDAL + RECIST Anos 80: TC AXIAL + Cintilógrafo Anos 70 US + Cintilógrafo
    59. 61. NSCLC Quimioterapia 1975-2004 35% 5% Anos 2000: RECIST + PET 35% 10% Anos 90: TC HELICOIDAL + RECIST 20% 20% Anos 80: TC AXIAL + Cintigrafia 10% 30% Anos 70: US + cintigrafia hepática e óssea 1 Year Survival Stage Migration
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