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Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011
 

Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011

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aula para alunos do internato de oncologia do HRVP (Hospital Regional do Vale do Paraiba), 2011

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    Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011 Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011 Presentation Transcript

    • Tratamento Adjuvante do Câncer Internato HRVP 2011 Carlos Frederico Pinto HRVP – IOV 2011
    • A Visão Unificada do Câncer Displasia Epitélio Displasia Câncer Câncer Fim da Moderada normal moderada Invasor metastático Vida / Severa • Cuidados de suporte • Cirurgia clínico ou• Dieta saudável • Cirurgia cirúrgico • Quimioterapia e• Exercícios físicos • Quimioprevenção radioterapia• Eliminar TABACO • Intervenção dietética • Intervenção dietética• Reduzir álcool • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Estilo de vida • Cuidados de suporte saudável
    • Causas do câncer: Lesões genéticas por agentes:• Endógenos • Exógenos: químicos – depurinação, – hidrocarbonetos depirimidação, radicais policíclicos livres de O, metilação, – compostos nitrosos erro de replicação – Micotoxinas• Exógenos: físicos – Mutágenos alimentares – radiação ionizante – Aminas aromáticas – ultravioleta – Pesticidas• Exógenos: biológicos – Aditivos alimentares – Vírus(hepatite B,C, HPV – Constituentes – Bacterias( H. pylori) alimentares – Parasitas(schistosoma) – Quimioterapia do câncer
    • Mutações sequências em Colon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR NORMAL SEVERA
    • Biologia do CâncerClonalidade• A maioria dos tumores emerge de uma única célula anormal.• A maioria das células transformadas morre ou é destruída• Células sobreviventes – Deixa descendentes – Escapam do controle normal
    • Mutações emsucessivasgerações
    • Biologia do CâncerVolume de duplicação tumoral• Única célula - 30 duplicações 1 cm3• Letal com 40 duplicações 1 kg• Crescimento tumoral é rápido no início, depois desacelera…• Clinicamente um tumor dobra seu tamanho a cada 2 a 3 meses.
    • Biologia das Metástases • Um tumor adquire suprimento sanguíneo antes de se tornar palpável ⇒ potencial metastático precoce • A cura do câncer deve incluir: – Erradicação total do tumor primário – Erradicação “total” das metástases
    • Biologia das MetástasesDisseminação ativa ou passiva dotumor primário a um sítio distante:• Mudanças permitem que as célulascheguem a circulação sangúinea:– Aderência às paredes do endotélio,– Extravazamento,– Invasão do estroma,– Invasão de bainha neural,
    • Biologia das Metástases• Disseminação hematogênica – A maioria das células são destruídas rapidamente na corrente sanguínea – < 0.1% delas sobrevive para invadir – As sobreviventes são naturalmente subpopulações resistentes do tumor primário• Características das subpopulações metastáticas – Destruição da membrana basal para invadir vasos – Sobrevivem a turbulência do sangue – Ligantes apropriados para adesão celular/molecular – Motilidade – Degradam enzimas colagenase tipo IV
    • Biologia das MetástasesCaracterísticas das subpopulaçõesmetastáticas– Tumores bem sucedidos crescem 1-2 mm– Crescimento adicional exige suprimento sangúineo– A angiogenese é um processo ativo que requer fatores angiogênicos Tumores muito vasculares tem alto potencial metastático maior probabilidade que células entrem na corrente sangúinea
    • Biologia das MetástasesDisseminação linfática• Invasão tumoral promove penetração em vasos linfáticos• Embolo tumoral pode “encalhar” no primeiro linfonodo ou “atravessar” skip lesion• Linfonodo reage a metástase e aumenta de tamanhoOs linfonodos são barreiras/filtros? – Anastomoses Linfático/Vascular são comuns – Aumento linfonodal é um MARCADOR de disseminação
    • Colon normal Adenoma CarcinomaPólipo Metástases Lumen do Colon Membrana basal Parede do Colon Vasos Sanguíneos Invasão
    • Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local• Doença metastática• Efeitos sistêmicos – Desnutrição – Depressão da imunocompetência – Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos liberados)• Compreender a história natural de cada doença é essencial para o planejamento terapêutico – Diferença entre câncer de mama e C&P
    • O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular• Diagnóstico histológico ainda é o critério mais importante de elegibilidade.• Tumores com histologia indistinta demonstram respostas muito diferentes à terapia.• Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfil molecular…
    • Mutações emsucessivasgerações Resistência às drogas (multi-resistência)
    • Princípios do tratamento do câncer• Cirurgia radical • Tratamento neo- adjuvante• Cirurgia conservadora – Quimioterapia• Tratamento não curativo – Hormonioterapia – cirurgia – Radioterapia – Quimioterapia – Radio-quimioterapia – Hormonioterapia • Tratamento adjuvante – Radioterapia – Quimioterapia – Radio-quimioterapia – Hormonioterapia• Tratamento paliativo – Radioterapia – Cirurgia – Radio-quimioterapia – Quimioterapia • Tratamento radical não – Hormonioterapia cirúrgico – Radioterapia – Radioterapia exclusiva – Radio-quimioterapia – Quimioterapia exclusiva – Radio-quimioterapia
    • O que é quimioterapia?• Tratamento com drogas que destroem células cancerosas (ou as torna menos ativas)• Interferem com a habilidade das células crescerem e proliferarem – Quimioterapia adjuvante – Quimioterapia neo-adjuvante – Quimioterapia de indução – Quimioterapia curativa – Quimioterapia paliativa
    • Key advances in the history of cancer chemotherapy.DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653 ©2008 by American Association for Cancer Research
    • Key advances in the history of cancer chemotherapy.DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653©2008 by American Association for Cancer Research
    • Princípios da Quimioterapia • Quimioterapia para tumores sólidos é mais eficiente para tumores menores (precoces) • Ideal para metástases precoces • Pouco aplicável em primários sólidos
    • Tipos de Quimioterapia• Curativa – para tumores com fração de crescimento muito alta (~100%): doenças do sangue e germinomas• Adjuvante – tratamento de micrometástases após tratamento curativo do tumor primário, usualmente cirurgia• Neoadjuvante – antes do tratamento definitivo, cirúrgico ou não• Não curativa/Paliativo – para o “controle” de doença disseminada
    • Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local• Doença metastática• Efeitos sistêmicos – Desnutrição – Depressão da imunocompetência – Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos liberados)• Compreender a história natural de cada doença é essencial para o planejamento terapêutico – Diferença entre câncer de mama e C&P
    • Categorias dos agentes quimioterápicos• Derivados de Antibioticos — antraciclinas, bleomicina• Alcalóides de plantas—vincristina, paclitaxel• Alquilantes—ciclofosfamida• Antimetabolitos—interferem com a síntese dos ácidos nucléicos-5FU, Methotrexate• Epipodofilotoxinas—inibem a topoisomerase 2 – etoposide• Anti-hormonais —tamoxifeno, corticosteroides• Inibidores da Tirosina quinase – imatinib, sorafenib,etc• Anticorpos monoclonais – cetuximab, rituximab• Inibidor de Parp• Inibidor de mTOR – Rapamicina
    • EFEITOS COLATERAIS DA QUIMIOTERAPIAEMOCIONAL AlopeciaMucosite Fibrose pulmonarNauseas/vomitosDiarreia CardiotoxicidadeCistite Reações locaisEsterilidade Falência RenalMialgia MielosupressãoNeuropatia Flebite
    • Quimioterapia combinada• Associação de drogas ativas• Diferentes mecanismos de ação (incluindo agentes biológicos)• Efeito sinérgico• Taxa de morte celular máxima• Ampla cobertura de células resistentes• Toxicidade aceitável Hormonioterapia Bioterapia “Terapia Alvo”(?!?!)
    • Por que aQuimioterapia Adjuvante funciona?
    • Princípios da QuimioterapiaConceito de log kill• Suponha que um paciente tenha 10 metátases de 1 cm3 cada (109 cels) – total de 1010 células.• Um ciclo de quimioterapia produz 1-log kill ou 90% de erradicação• 6 ciclos de quimioterapia produzem 6-log kill ou 99.9999% de eradicação• Cada metástase terá então 103 células residuais – clinicamente não detectáveis (remissão completa) mas a recidiva é ainda provável ….
    • Princípios da Quimioterapia Conceito de log kill • Se o tratamento iniciar antes desse volume, nós poderemos ter, após 6 ciclos, 102 células por metástase… • O Sistema Imune pode ser capaz de resolver isso – cura possível….
    • Crescimento Tumoral1012 morte Curva de Gompertz: Modelo matemático de109 Detecção clínica expectativa de vida Número de células • Usando a equação de Gompertz, o tempo entre a primeira e a 10 9 célula é inferior a 2 anos. • O tempo entre a 109 e a 1012 célula pode ser Tempo inferior a 1 semana.
    • Princípios da Quimioterapia• A massa tumoral cresce enquanto o tumor cresce – células no centro ou morrem ou permanecem dormentes (G0) pela limitação do suprimento sanguíneo• Apenas células proliferativas são mortas (fração de crescimento tumoral)• A Fração de Crescimento é de até 37% do tamanho tumoral• Cada dose de Quimioterapia mata apenas uma fração do total das células
    • Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia1012 morte109 Detecção clínica QUIMIOTERAPIA Número de células 103 Células: INCURÁVEL Tempo
    • Curva de sobrevida tumoral sob tratamento quimioterápico1012 morte109 Detecção clínica QUIMIOTERAPIA Número de células 102 Células: CURÁVEL! Tempo
    • Curva de sobrevida tumoral sem quimioterapia1012 morte109 Detecção clínica QUIMIOTERAPIA Número de células PALIATIVA CIRURGIA 109 Células: INCURÁVEL Tempo
    • Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia ...1012 morte109 Detecção clínica QUIMIOTERAPIA Número de células 103 Células: INCURÁVEL Tempo
    • Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia1012 morte109 Detecção clínica QUIMIOTERAPIA Número de células CIRURGIA A E AIND VO LU M OR M EN 102 Células: CURÁVEL Tempo
    • Câncer Colorretal
    • Mutações sequências em Colon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR NORMAL SEVERA
    • Mutações emsucessivasgerações Resistência às drogas (multi-resistência)
    • Estágios do Câncer de Colon
    • SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL • Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos • Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos: 65% em 5 anos • Doença metastática: 8% em 5 anosACS, 2001
    • Fatores prognósticos• Estágio patológico (linfonodos)• Grau histológico• CEA pré-cirurgia• Expressão de TS – marcador de sensibilidade ao tratamento - esquemas alternativos ?• Cromossomo DCC/18q (LOH) – estágio II (?) - negativo
    • Outros Fatores Prognósticos• Invasão perineural• Invasão Angiolinfática: – em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso....• MSI – H BOM PROGNÓSTICO – erro de reparo(RER), positivo quando >30%
    • Invasão Perineural
    • Resultados de sobrevida INT-0089Linfonodos #dissec SG 5anos BenefícioN0 1-10 73 14% >20 87N1 1-10 67 23% >20 90N2 1-10 51 20% >20 71
    • Tratamento Adjuvante P I C O Paciente ou Intervenção Comparação Outcome Problema (resultado)Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu querogrupo de intervenção que alternativa para verificar? O que apacientes estou comparar com a intervenção pode“similares” considerando? Intervenção causar? proposta?“Em pacientes “... quimioterapia “...quando “... diminui acom câncer de adjuvante comparada à mortalidade porcolon...” combinada...” cirurgia ( ou QT câncer de com MOF)...” colon?”
    • JCO 11:1897, 1993. 5a EC III
    • Mosaic Update, JCO, 2009 > 75%
    • Radio-Quimioterapia
    • Colo de Útero Estágio IB Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterinoVolume % metastases sobrevida mm3 pélvicas 5 anos %<500 0 100500-1499 12 831500-3499 22 823500-6499 27 806500-10000 40 77Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)
    • Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma Keys et al, NEJM 1999
    • Impacto da Duração do Tratamento
    • Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC• Resultados similares em quase todos os CECs• Tratamento equivalente à cirurgia em: – CEC IB + DE COLO UTERINO – CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO – CEC I + DE CANAL ANAL – CEC II + DE ESÔFAGO – CEC IIB + DE PULMÃO
    • Fig 1. Improvement in overall survival with concurrentchemoRadioterapia versus Radioterapia alone for head and neck cancers Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007Copyright © American Society of Clinical Oncology
    • Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico
    • H. pylori eCâncer de Estômago
    • Continuum de Tratamento noCâncer de Mama
    • Paciente típica....• Paciente com vida ativa, 56 anos, sem problemas de saúde• Diagnóstico de câncer de mama: – tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2 – axila com 1+/14 linfonodos; – Receptor de estrógenos + – HER2 negativo
    • P I C O Paciente ou Intervenção Comparação Outcome Problema (resultado)Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu querogrupo de intervenção que alternativa para verificar? O que apacientes estou comparar com a intervenção pode“similares” considerando? Intervenção causar? proposta?“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta acom câncer de sistêmico comparado ao curabilidade domama inicial...” adjuvante...” tratamento câncer de cirúrgico mama?” exclusivo...”
    • Paciente típica, 56 anos
    • MA.5 Trial: 10-Year Recurrence- Free Survival—CEF vs CMF 100 CEF CMF 10-Year Survival Rate (%) 80 60 40 20 HR = 0.80; P = .007 0 0 5 10 No. at Risk Years CEF 351 212 84 CMF 359 193 80Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.Levine MN, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5166-5170.
    • P I C O Paciente ou Intervenção Comparação Outcome Problema (resultado)Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu querogrupo de intervenção que alternativa para verificar? O que apacientes estou comparar com a intervenção pode“similares” considerando? Intervenção causar? proposta?“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta acom câncer de adjuvante com comparado ao curabilidade domama inicial...” quimioterapia tratamento com câncer de com DC...” AC...” mama?”
    • AC x DC Adjuvante Continuum de Tratamento noJones, JCO, 2009. Câncer de Mama
    • P I C O Paciente ou Intervenção Comparação Outcome Problema (resultado)Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu querogrupo de intervenção que alternativa para verificar? O que apacientes estou comparar com a intervenção pode“similares” considerando? Intervenção causar? proposta?“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta acom câncer de sistêmico com comparado ao chance de curamama Her-2 +...” trastuzumab...” tratamento do câncer de usual...” mama?”
    • DFS: HERA Trial Trastuzumab 1 yr% alive and 100disease free 90 80 70 Observation 60 50 2-yr 40 Events DFS % HR [95% CI] p value 30 20 127 85.8 0.54 [0.43, 0.67] <0.0001 10 220 77.4 0 0 5 10 15 20 25 No. Months from randomization at risk 1694 1472 1067 629 303 102 1693 1428 994 580 280 87
    • N9831 Disease-Free Survival Control vs Concurrent 100 AC → T + H → H 90 80 AC → T 70 60% 50 40 30 20 Hazard ratio = 0.55 Stratified logrank 2P = 0.0005 10 0 0 1 2 3 4 Years
    • Expressão gênica identificada por subtipos do câncer de mama Perou et al. Nature 2000;406:747-52.
    • Câncer de Mama
    • Mamaprint: agrupando genesidentificados e seu prognóstico Amsterdam Predictor de 70-genes Evolução baseada Na expressão genética Genes Aplicada a base de datos com evolução N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002 conhecida Van’t Veer, Nature 2002
    • Tratamento adjuvante do câncer• Aumenta significativamente as taxas de cura para diversos tipos de câncer.• Envolve o uso de agentes citotóxicos, biológicos, hormônios, agentes “alvo específicos” e radioterapia.• Há uma progressiva “personalização” do tratamento, reduzindo toxicidade e aumentando a eficácia.• Faz parte de um contexto multidisciplinar e integrado de tratamento.