Aula 2 E 3 Hrvp Internato 2009

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review of cancer treatment and case discussions for internists at Taubate University - HRVP

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Aula 2 E 3 Hrvp Internato 2009

  1. 1. Tratamento Sistêmico do Câncer: Impacto na Cura Internato Hospital Regional do Vale do Paraíba Carlos Frederico Pinto HRVP – IOV 2009
  2. 2. Pacientes Parecidos Doenças Diferentes
  3. 3. Caso Clínico A • 59 anos, masculino, • fumante 1,5 maço dia há 40 anos • Tosse produtiva mais intensa, escarro escuro há 15 dias. • Dor torácica importante recente • Fadiga.
  4. 4. Caso Clínico B • 62 anos, masculino, revascularizado há 3 anos. • Fumante até cirurgia, 1 maço/dia há 35 anos • Tosse recente e histórico de pneumonia há 2 meses.
  5. 5. Padrões diferentes Tipos diferentes de câncer têm alterações genéticas diferentes NSCLC SCLC K-ras 35% 0% p53 45% 80% Rb 15% 95% p16 45% <10% Chance de cura 47% <5% UC Davis - 1999
  6. 6. Classificação dos animais segundo o Imperador. 1. Pertencentes ao Imperador 2. Domáveis 3. Quadrúpedes 4. Parecidos com Moscas 5. Empalhados 6. Mitológicos 7. Que não se incluem nas categorias acima. China, século VI A.C.
  7. 7. O ideal Todos com o mesmo diagnóstico Terapia C Terapia A Terapia B
  8. 8. Efeito Individual 0.2 0.4 0.3 0.1
  9. 9. Alguns respondem ao tratamento O real Alguns não Alguns apresentam reações adversas Todos com o mesmo diagnóstico Por que as diferenças nas respostas?
  10. 10. Respeitando as diferenças Todos com o mesmo diagnóstico Terapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade Terapia padrão Respondedores não Predispostos à toxicidade
  11. 11. Farmacogenômica: Todos com o mesmo diagnóstico GCCCGCCTC Terapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade Terapia padrão Respondedores não Predispostos à toxicidade GCCCACCTC
  12. 12. Farmacogenômica Enzima Frequencia do Droga metaboliz fenótipo de adora da metabolismo pobre droga CYP 2D6 6.8% Suécia Codeina 1% China CYP 2 C9 3% Reino Unido Warfarin CYP 2C19 2.7% EUA brancos Omeprazol 14.6% China 18% Japão DPD 1% da população 5FU
  13. 13. Terapêutica Molecular
  14. 14. Intervenção Ideal Perda Terapia Empírica Terapia Dirigida Qualidade Perda por Perda por Terapia insuficiente Excesso Intervenção Intervenção Insuficiente Intervenção Excessiva Ótima
  15. 15. O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular (com grande impacto no resultado dos estudos fase III) • Diagnóstico histológico ainda é o critério mais importante de elegibilidade. • Tumores com histologia indistinta demonstram respostas muito diferentes à terapia. • Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfil molecular?
  16. 16. Como determinar então a eficácia do tratamento? • Testes clínicos: – Teste in vitro, in vivo, fase I – II – III ??? – Empírico – Tentativa e erro.... • Descoberta de alvo terapêutico: – Mutação específica e droga com ação específica nesse sítio. – Tentativa e erro • Outras.....
  17. 17. Causas do câncer: lesões genéticas • Endógenos • Exógenos: químicos – depurinação, – hidrocarbonetos depirimidação, radicais policíclicos livres de O, metilação, – compostos nitrosos erro de replicação – Micotoxinas • Exógenos: físicos – Mutágenos alimentares – radiação ionizante – Aminas aromáticas – ultravioleta – Pesticidas • Exógenos: biológicos – Aditivos alimentares – Vírus(hepatite B,C, HPV – Constituentes – Bacterias( H. pylori) alimentares – Parasitas(schistosoma) – Quimioterapia do câncer
  18. 18. Qual alvo terapêutico?
  19. 19. A CURA DO CÂNCER DO FÍGADO:
  20. 20. Caso Clínico C • 47 anos, feminino • Histórico de dispepsia crônica, “gastrite” noturna, acorda de madrugada com dor. • Histórico familiar de doença péptica • EDA prévia: pangastrite (BIOPSIA ?), tratada com bloqueador H2
  21. 21. Bloqueador H2 em úlcera malígna 10 dias 30 dias
  22. 22. H. pylori e Câncer de Estômago
  23. 23. A Cura para o Malt-Limphoma :
  24. 24. Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico
  25. 25. Qual alvo terapêutico?
  26. 26. Câncer Colorretal
  27. 27. Mutações sequências em Colon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR NORMAL SEVERA
  28. 28. Estágios do Câncer de Colon
  29. 29. SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL • Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos • Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos: 65% em 5 anos • Doença metastática: 8% em 5 anos ACS, 2001
  30. 30. Mosaic Update, JCO, 2009 > 75%
  31. 31. X-ACT e MOSAIC: Sobrevida em Estágio III (comparação cruzada) Probabilidade estimada Capecitabina (n = 1.004) 1,0 X-ACT Bolus 5-FU/LV (n = 983) FOLFOX (n = 672) MOSAIC LV5FU2 (n = 675) 0,8 0,6 0,4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anos População ITT Twelves et al, ASCO GI 2008 and Associated Presentation
  32. 32. Fatores prognósticos • Estágio patológico • Grau histológico • CEA pré-cirurgia • Expressão de TS – marcador de sensibilidade ao tratamento - esquemas alternativos ? • Cromossomo DCC/18q (LOH) – estágio II (?) - negativo
  33. 33. Outros Fatores Prognósticos • Invasão Angiolinfática: – em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso.... • Invasão perineural: – potencial fator • MSI – H BOM PROGNÓSTICO – erro de reparo(RER), positivo quando >30%
  34. 34. Resultados de sobrevida INT-0089 Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício N0 1-10 73 14% >20 87 N1 1-10 67 23% >20 90 N2 1-10 51 20% >20 71
  35. 35. Modelo derivado de estimativas de sobrevida em 5 anos com cirurgia + terapia adjuvante Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau C + QT C + QT 0 linfonodos T3 74 82 70 79 T4 63 74 57 70 T1-2 71 81 67 77 1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61 T4 37 53 30 46 T1-2 51 64 44 59 >4 lnfds + T3 27 44 21 37 T4 13 27 9 21
  36. 36. Caso Clínico • 66 anos, masculino • Constipação crônica, queixa de diarréia ocasional após período de constipação. • Fezes e gazes fétidos, desconforto abdominal. • Avaliação médica colonoscopia flexivel: –Tumor a 8 cm da borda anal
  37. 37. Rotina diagnóstica • Suspeita – Toque retal e pesquisa de sangue oculto nas fezes – Colonoscopia – Biopsia de lesões detectadas • Pré operatório – Rx tórax – TC de abdome e pelve – EX lab: H/P, função renal/hepática – Urina – CEA
  38. 38. ANATOMIA DO RETO Valva de Houston superior Porção esquerda cm da do borda anal reto Valva de Houston média direita 1/3 sup 15 Peritôneo 11 Ampola 1/3 médio Valva de Houston do inferior esquerda Reto 7 1/3 inf 2 Borda Anal
  39. 39. Definição de Câncer de Reto • Colon versus RETO – COLON: tumor além de 12 cm do ânus, por sigmoidoscopia rígida – RETO: tumor com 12 cm ou menos do ânus, por sigmoidoscopia rígida • Outras definições(?): – término da taenia colis – deflexão peritoneal NCI Guidelines 2000, JNCI, 2001
  40. 40. Disseminação de Câncer de Reto • Ao diagnóstico, 25% dos cânceres de colon se infiltraram através da parede intestinal. • No câncer de reto, 50-70% dos pacientes terão extensão através da parede e 50-60% terão metástases linfonodais
  41. 41. Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto –Controle local –Sobrevida –Preservação e função esfincteriana –Qualidade de Vida
  42. 42. Margens de ressecção • Proximal • Distal • Mesentérica • Radial – aplicável para qualquer segmento intestinal não completamente encapsulado pela serosa: • colon ascendente • reto alto • colon descendente • reto
  43. 43. Significado Prognóstico do Envolvimento da Serosa Sobrevida Sobrevida 5 anos em meses pT4a 49% 58,2 pT4b 43% 46,2 pT4aM1 12% 22,7 pT4bM1 0% 15,5
  44. 44. Margem Radial (CRM) • A CRM deve ser considerada positiva quando: – a extensão do tumor medir entre 0 a 1 mm da margem cirúrgica CRM > 2 mm recidiva local : 6% CRM < 2 mm recidiva local : 16% CRM < 1 mm recidiva local : 38%
  45. 45. Cirurgia • Critérios: – definição anatômica do reto – margem cirúrgica – excisão do mesoreto • Excisão local • Preservação do Esfíncter • Amputação abdominoperineal • Terapia neoadjuvante
  46. 46. Preoperative RT combined with TME for resectable Rectal Câncer NEJM 345:638, 2001 • 1805 pacientes, 1653 ressecções curativas TME+RT TME Sobrevida 82% 81% Recidiva Local 2,4% 8,2%
  47. 47. TME vs TME+RT
  48. 48. Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto –Controle local > Radioterapia (TME) –Sobrevida > Quimioterapia –Preservação e função esfincteriana > RT+QT –Qualidade de Vida > Tto Neoadjuvante
  49. 49. Terapia Préoperatória em Câncer de Reto com Indicação de ABP # T3 Conserv. Recidiva SG Função % % Local % Esfinc.% MSKCC 36 86 77 17 64(5) 85 MSKCC 20 100 85 0 100(2) - Montpellier 37 32 63 8 83(2) 71 NSABP R03 22 100 2 - - - Valentini 81 100 66 10 - 94 Lyon R90-01 34 62 44 12 72(5) 78
  50. 50. Estudos Adjuvantes de Reto EC T3, N1-2, M0 GITSG 277 C x MF x RT+MF RT+MF 59% 5a SG 7175 Cont 43% NCCTG 204 MF>RT+FU>MF RT+QT 63% 7a SG 79-47-51 vs RT RT 48% 7a NSABP 555 C x RT x MOF MOF 52% 5 a SLD R-01 RT e Ctr 42% GITSG 210 RT+FU> FU x FU 69% 3a DLS 7189 RT+MF>MF MF 45% NCCTG 453 MF>RTFU>MF x MF não é superior 86-47-51 FU>RTFU>FU FU infusional > bolus INT 0114 1792 FU + LCV x FU lev sem diferenças
  51. 51. Recomendações do NCCN para monitoramento pós tratamento • Exame físico + TR + PSOF x 3m, por 2 anos; depois a cada 6 m até 5 anos. • H/P, Bioq x 3m por 2 anos, X 6m até 5 anos. • Se CEA elevado: repetir a cada 6 meses por 2 anos, anual até 5 anos • Rx tórax: anual por 5 anos • Tc Abdome: x 6 meses por 2 anos, anual até 5 anos • Colonoscopia: anual x 2. A cada 3 anos se normal.
  52. 52. CÂNCER COLORRETAL Primeira indicação de recidiva tumoral Investigação N. de pacientes Exame Clínico 7 (21%) CEA 22 (67%) TC do abdome 2 (6%) TC do pulmão 1 (3%) Scan de fígado/baço 0 (0%) Pielografia Venosa 0 (0%) Enema Baritado 0 (0%) Scan ósseo 0 (0%) Kelly CJ, Daly JM. Cancer. 1992;70:1397-1408.
  53. 53. Qual alvo terapêutico?
  54. 54. Caso D1: LHLO, 33 anos, Masc • 10/2002 – Tiroidectomia total + esv funcional – Carcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+ – Supressão adjuvante T4 • 11/2002 – RAI 100mCi com captação residual 1,7% cervical anterior • 06/2005 – RAI Captação cervical anterior 1,5% • 03/2006 – RAI sem captação
  55. 55. Estratificação de Risco Carcinoma Papilífero de Tireóide Baixo Intermediário Alto Idade <45 a > 45a Sexo Mulher Homem Tamanho <4 cm Mix >4 cm Extensão Intraglandular Extragland Grau Baixo Alto Meta dist Ausente presente
  56. 56. Caso D2: LHLO, 33 anos, Masc • 06/2008 – TG 121,0 estimulada – TSH 182,2 – Ac anti TG <20 • 06/2008 – RAI com estímulo de TSH endógeno negativa • 08/2008 – FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas anômalas – FDG-PET com estímulo de TSH(??)
  57. 57. PET-CT X RAI & Metástases Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
  58. 58. FDG X Estágio Clínico Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
  59. 59. FFT: Caso Clínico • Até onde chegamos? • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?
  60. 60. Câncer de Testículo
  61. 61. Chances de Cura em Câncer de Testículo • Estágio I ~100% • Estágio II >90% • Estágio III 70%
  62. 62. Quimioterapia em Não Seminoma EC I e II(< 5 cm) Marcador/ Cirurgia Seguimento Após LRP -/- Recidiva* VIP -/+ TIP PEB x 2 Alta Dose +/- PEB x 3 ou 4* recidiva Follow up
  63. 63. Seminoma Recidivado • Biopsia: Recidiva como não seminoma é possível • Sarcoidose e câncer de testículo têm associação frequente • 1% a 4% dos pacientes desenvolvem tumor no outro testículo, síncrono ou metacrônico
  64. 64. Qual alvo terapêutico?
  65. 65. Vírus e câncer • O câncer de colo uterino sempre foi reconhecido como doença sexualmente transmitida. • 1976 DNA de HPV em 90% dos casos. • 2007 Vacina aprovada para uso clínico nos EUA • O câncer de colo uterino é uma DST !!!! – Muitas mulheres HPV + nunca desenvolvem carcinoma, sugerindo a necessidade de eventos adicionais no desenvolvimento das neoplasias.
  66. 66. Vacina para o câncer de colo uterino • Eficaz contra o HPV 6,11, 16, 18 • Reduz em 90% o aparecimento de verrugas vaginais • Reduz em 70% o aparecimento de câncer de colo do útero • Indicada para jovens e mulheres entre 12 e 26 anos • 3 doses : 0, 2 e 6 meses.
  67. 67. A CURA DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO:
  68. 68. Evolução da Radioquimioterapia Anos 80: Sobrevida: 94 vs 53% Hydrea + RT vs RT Vantagem da Hydrea Anos 90: RT + : Hydrea vs Misonidasole Mortalidade e recidiva Anos 90: RT + : favorável à CDDP Hydrea vs FU+CDDP Qual o melhor Anos 90/00: RT + CDDP: esquema de 6 estudos confirmando a CDDP? eficácia na redução de recidiva local e de metástases à distância
  69. 69. Colo de Útero Estágio IB Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterino Volume % metastases sobrevida mm3 pélvicas 5 anos % <500 0 100 500-1499 12 83 1500-3499 22 82 3500-6499 27 80 6500-10000 40 77 Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)
  70. 70. Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma Keys et al, NEJM 1999
  71. 71. Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC • Resultados similares em quase todos os CECs • Tratamento equivalente à cirurgia em: – CEC IB + DE COLO UTERINO – CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO – CEC I + DE CANAL ANAL – CEC II + DE ESÔFAGO – CEC IIB + DE PULMÃO
  72. 72. Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and neck cancers Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007 Copyright © American Society of Clinical Oncology
  73. 73. Finalmente... • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando? • O que mais pode dar errado?
  74. 74. Qual alvo terapêutico?
  75. 75. Impacto da Duração do Tratamento
  76. 76. Impacto da anemia The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix Michelle Grogan, M.D. 1, Gillian M. Thomas, B.Sc., M.D. 1 *, Iris Melamed, Ph.D. 2 , Frances L. W. Wong, M.D. 3, Robert G. Pearcey, M.D. 4, Paul K. Joseph, M.D. 5, Lorraine Portelance, M.D. 6, Juanita Crook, M.D. 7, Keith D. Jones, M.D. Cancer 86(8): 1528-1536; 1999.
  77. 77. Patient survival by hemoglobin (Hgb) level at presentation
  78. 78. Queda da hemoglobina durante o tratamento e sobrevida Figure 6. The effect on survival of a fall in hemoglobin level during radiotherapy (patients with hemoglobin 120 g/L). Lines labeled A-C indicate patient groups: Group A, hemoglobin < 110 g/L (n = 11 patients); Group B, hemoglobin 110-119 g/L (n = 71 patients); Group C, hemoglobin 120 g/L (n = 226 patients).
  79. 79. Fim • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando? • O que mais pode dar errado?
  80. 80. Fim • Quais são as decisões importantes? • Quais as perguntas críticas? • Onde estão as respostas? • O que é necessário para um tratamento adequado? • Como garantir que o tratamento está surtindo efeito?
  81. 81. Pacientes Parecidos Doenças Diferentes
  82. 82. Próxima Aula...
  83. 83. Tratamento Sistêmico do Câncer: Quando a cura não é o alvo… Internato Hospital Regional do Vale do Paraíba Carlos Frederico Pinto HRVP – IOV 2009
  84. 84. Por que o tratamento ainda não funciona como esperado?
  85. 85. Mutações sequências em Colon EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR NORMAL SEVERA
  86. 86. Mutações em sucessivas gerações
  87. 87. A Visão Unificada do Câncer Displasia Epitélio Displasia Câncer Câncer Fim da Moderada normal moderada Invasor metastático Vida / Severa • Cuidados de suporte • Quimioterapia e • Dieta saudável • Quimioprevenção radioterapia • Exercícios físicos • Intervenção dietética • Intervenção dietética • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Reduzir álcool • Estilo de vida • Cuidados de suporte saudável
  88. 88. Consequências do uso incorreto de um equipamento Muito forte ou muito fraca Resposta Tipo errado ou na errada hora errada Resposta Robusta e USO ??? confiável INCORRETO correta Sem Segura resposta (falha segura) Desgaste ínutil Lesão no Lesão ao equipamento usuário Ou em Temporária ou terceiros Permanente
  89. 89. Caso Clínico 1 • PGC, 40 anos, branca, psicóloga, solteira, tabagista. G1P1, peso atual 60 kg(normal 66kg) • Primeira visita 08/03/04 • Queixa de tumor cervical há 1 mês, com rouquidão + dispnéia progressivas. • Fixação da laringe ao exame clínico + massa FSCD, sem outras alterações clínicas ao exame físico • ECOG=2, perda de 6 kg (10%), fadiga, hiporexia • Procurou cirurgião que biopsiou lesão de tireóide: Carcinoma Indiferenciado de Tiróide.
  90. 90. Caso Clínico 1 – Tomografia inicial
  91. 91. Caso Clínico 1 • Encaminhada para início tratamento em caráter urgente • Avaliada pelo oncologista e radioterapêuta: – Proposto quimioterapia semanal com Taxol e Radioterapia concomitante
  92. 92. Caso Clínico 1 – exames inicias • Hemograma normal • Função – Renal: Creatinina e uréia normais – Hepática: TGO, TGP, GGT e Bilirrubinas normais – FA e DHL elevadas • Calcitonina 987,00 ng/ml • Tireoglobulina 7,33 ng/ml • CEA 13,3 mg/ml • Catecolaminas e metanefrinas normais
  93. 93. Caso Clínico 1 • Carcinoma Medular de Tireóide – Esporádico – Hereditário: associado a MEN 2A ou B ou familiar, associados ao RET • Feocromocitoma – Marcadores: • Calcitonina: útil no rastreamento de doença subclinica e seguimento • CEA: seguimento • Somatostatina • Afastar feocromocitoma (metanefrinas e catecolaminas)
  94. 94. Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase • CAM S2 Positivo • CD 45 Negativo • Cromogranina A Positivo • Sinaptofisina Positivo • Tireoglobulina Negativo • Calcitonina Positivo • CARCINOMA MEDULAR DE TIREÓIDE
  95. 95. Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase HE
  96. 96. Caso Clínico 1 - evolução • Resposta clínica ao tratamento • Ganho de peso, ECOG=0, atividade normal. • Radioterapia completa : 45Gy, mantido quimioterapia com Taxol semanal • Proposto cirurgia radical julho 2004* • Mantida em quimioterapia isolada de Março 2004 à Setembro 2005
  97. 97. Caso Clínico 1 – evolução 2 • Setembro 2005: – fadiga, perda de peso(12 kg), ECOG= 2 ½, dor em hipocôndrio direito, hiporexia e náusea. • Novos Exames (Set/Out 2005): – Calcitonina: 1.262,0 – Tireoglobulina: 8,44 – CEA: 14,2 – Enolase: 19,4 (12,5) – Tomografia: metástases hepáticas recidiva locoregional extensa
  98. 98. Caso Clínico 1 • Tratamento quimioterápico: – Dacarbazina – Doxorrubicina – Ciclofosfamida – Fluorouracil – Paclitaxel – Cisplatina
  99. 99. Caso Clínico 1 • Proposta nova quimioterapia: – CBDCA + VP16 x 6 ciclos • Completou 5º ciclo em fevereiro de 2006 – Ganho de peso 5 kg, ECOG = 0-1, melhora da disposição, atividade ½ período, principal toxicidade: anemia. – Exames de controle: • Estabilização do volume tumoral mediastinal • Estabilização(redução ?) das lesões hepáticas
  100. 100. Caso Clínico 1 – TCs 2006 • Foto
  101. 101. Caso Clínico 1 – TCs 2006
  102. 102. Caso Clínico 1 - Octreoscan
  103. 103. Caso Clínico 1 – Março 2006 • Captação extensa em mediastino superior sugestiva de PNET ou Carcinoma Medular de Tireóide • Que Fazer? – Manter quimioterapia – Trocar quimioterapia • Trocada por 5FU + DTIC com estabilização até dezembro de 2007 !!! • Insuficiência Respiratória em Jan 2008
  104. 104. Caso Clínico • 82 anos, hipertenso e obeso, dieta e hábitos de vida irregulares, sem maior comorbidade, ativo e levando vida normal, distúrbios urinários leves. • PSA = 17,98 ng/ml • Biopsia prostática: adenocarcinoma, Gleason 4+3 • US: próstata heterogênea, 55g
  105. 105. Will Whitmore, MSKCC 1963-1986 Is treatment sufficient for those in whom it is necessary, And Is treament necessary for those in whom it is sufficient?
  106. 106. 5 condições polêmicas • Tratamento inicial ideal: – Prostatectomia X radioterapia • Recidiva bioquímica • Bloqueio androgênico +/- Radioterapia • Quimioterapia • Para quem precisa de tratamento, o tratamento é seguro o bastante?
  107. 107. Alternativas para a Privação Androgênica: Intermitente vs Contínua • Opções de tratamento extremamente limitadas para pacientes com doença avançada ou metastática. • Supressão androgênica – Alivia sintomas; – Reduz PSA; – Associada a toxicidade considerável; – Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos). • A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta inicial é usualmente
  108. 108. ASCO 2007 # 5015 Terapia Intermitente
  109. 109. Terapia Intermitente: • Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio contínuo na doença avançada • Qualidade de vida melhor? (~40% do tempo sem tratamento) • Pacientes com massa tumoral menor beneficiaram-se mais • ASCO 2006 E 2007: Temos 3 estudos randomizados com >1000 pacientes suportando a terapia intermitente na doença avançada
  110. 110. Integração terapêutica • ADT adjuvante para alto risco deve ser superior a 6 meses (36 meses?) • ADT intermitente para doença avançada é equivalente a ADT contínuo • Cuidado com a síndrome metabólica em pacientes acima de 65 anos: tratar menos pode ser tratar melhor • Atenção para a supressão androgênica efetiva: ≥ 65 anos ou < 65 anos
  111. 111. Qual a alternativa ideal? ADT X Risco Cardíaco • O período de “supressão androgênica” após RT + 6 meses de ADT aumenta com a idade do homem • Podemos selecionar pacientes candidatos a ADT contínua para redução do risco de Mortalidade por Câncer de Próstata se aumento de mortalidade cardíaca: – Jovem, Gleason alto, PSA alto.
  112. 112. TERAPIA DE PRIVAÇÃO ANDROGÊNICA HIPERGLICEMIA RESISTÊNCIA À INSULINA Complicações metabólicas da ADT SÍNDROME DISLIPIDEMIA METABÓLICA
  113. 113. CaPSURE • Registro de pacientes • Fup mediano 4 anos com câncer de • Idade mediana 64 próstata localizado anos • 3636 tratados com cirurgia, RT, • 735 receberam ADT braquiterapia, • Duração mediana da crioterapia, com ou ADT: 4,1 m sem ADT (de 2 a 33 meses) • Protocolo de ADT determinado pelo local de tratamento
  114. 114. CaPSURE
  115. 115. CaPSURE
  116. 116. CaPSURE
  117. 117. Sugestão atual de seguimento para paciente em ADT Avaliação trimestral glicose lipídios Se anormal referir 100-125 mg/dl >126 mg/dl para tratamento Testar tolerância à REFERIR Glicose 2h > 200mg/dl REFERIR
  118. 118. Efeitos tardios cardiovasculares em tumores de testículo Hipogonadismo • Síndrome Metabólica – Normozoospermia em – Hipertensão apenas 38% – Dislipidemia – Excesso de cortisol – Resistência à insulina Diminuição da – Ganho de peso densidade óssea Morbidade cardiovascular Quimioterapia Lesão cardíaca Direta Endotelial
  119. 119. Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  120. 120. Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  121. 121. 25 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  122. 122. 8 meses mediana Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  123. 123. Câncer de Mama Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
  124. 124. Caso Clínico • 60 anos, atividade profissional intensa, boa saúde. • Consumidor ocasional de Viagra...(???) • PSA em elevação (120 dias) 1,2 1,8 3,6 ng/ml • Biopsia prostática: adenocarcinoma Gleason 3+3 Robert De Niro se recusou a • US: próstata 22g mudar seus planos por causa da doença. BBC 21/10/2003.
  125. 125. Radioterapia ou prostatectomia radical? • Vies da idade – Quem vai melhor? Jovem cirurgia Idoso ou frágil RT • Viés do objetivo (endpoint): – Progressão bioquímica favorece RT • NADIR DA RT: ATÉ 2 ANOS – slope – Progressão da PR mais facilmente identificada • NADIR DA PR: 2 MESES
  126. 126. RT versus PR • Estudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre 50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993) • Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RP • Sobrevida doença especifica em 10 anos similar seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientes com tumores bem diferenciados. • Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foi significativamente melhor (RT tradicional): Baixo Intermediário Alto Grau RP (%) 90 87 67 RT (%) 91 76 53 WW (%) 93 77 45
  127. 127. Prostatectomia Radical Vantagens Desvantagens • Remoção definitiva do • Cirurgia de grande porte tumor – Sangramento • Dependente de estágio – Anestesia geral – epidural • Permite estagiamento • Incontinência patológico • Disfunção erétil • Melhor determinação de • Complicações intestinais prognóostico • Estenose de anastomose • Preservação de nervo, • Pós operatório transplante de nervo • Impacto psicológico Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126. Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.
  128. 128. Braquiterapia Vantagens Desvantagens • Eficácia similar ao • Sintomas urinários EBRT e a PR (à 10 • Desconforto retal anos) • Edema • Procedimento • Disfunção erétil completo em 1 • Migração das sementes procedimento • Variabilidade da duração do efeito • Ambulatorial • Anestesia • Alta dose de radiação • Resultado de longo prazo em um único período ainda pendente D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158. Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40. Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267. Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278.
  129. 129. Braquiterapia
  130. 130. Qualidade de Vida no Longo Prazo • Avaliação de QoL do CaPSURE • 1269 pacientes com seguimento de 4 anos • Tipos de tratamento: – Prostatectomia Radical (RP): n = 757 – Braquiterapia (BT): n = 219 – Radioterapia Externa (EBRT): n = 154 – BT e EBRT: n = 75 – Ablação hormonal primária n = 64 Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
  131. 131. Qualidade de Vida no Longo Prazo • Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos • Função urinária com incômodo similar aos 4 anos para RP, BT e EBRT • Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nos primeiros anos, recuperação até 4 anos • Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientes mais velhos • Terapia hormonal está associada ao maior impacto negativo na qualidade de vida em geral Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
  132. 132. Caso Clinico Próstata • Prostatectomia radical: jovem, ativo, baixa morbidade e risco cirúrgico, retorno a atividade em até 2 semanas • Laudo Patológico: Tumor confinado à próstata, bilateral (T2c), Gleason final 3+3 • PSA pós operatório: 0,0 ng/dl
  133. 133. Caso Clínico • Biopsia: – Carcinoma transicional papilífero da bexiga Grau III com Invasão Muscular • Estagiamento: – TC abdome com doença intra vesical exclusiva, sem adenomegalias em cadeias para-aórticas – TC tórax nódulo subpleural (?) PET-CT – Cintigrafia óssea normal Estagiamento clínico T2N0M0
  134. 134. Caso Clínico PET-CT
  135. 135. Caso Clínico– PET-CT
  136. 136. Caso Clínico • Proposto tratamento neoadjuvante – Gemzar (1000mg/m2 D1e 8) + Paraplatin (5AUC D1) a cada 21 dias – Melhora progressiva do clearance: • 2º ciclo: Ureia = 35,0 Creat = 1,3 Clear = 59 ml/min • 3º ciclo: Ureia = 37,0 Creat = 1,0 Clear = 78 ml/min • TC controle do nódulo pulmonar -> PET-CT
  137. 137. Caso Clínico • Remissão Completa radiológica • Cistectomia radical em 27/12/04 – Amostragem de linfonodos livres de neoplasia – Remissão patológica completa, cistite crônica, ausência de neoplasia residual – Próstata e vesículas seminais sem alterações – Neo-bexiga
  138. 138. Caso Clínico • Junho de 2005 – Nódulo subcutâneo em dorso com 2cm – Edema de membro inferior direito 2+/4+ – Reestagiamento: • TC tórax inalterada, nódulo subpleural • TC abdome/pelve: aglomerado ganglionar retroperitoneal e em ilíacos à direita – Biopsia de nódulo subcutâneo: neoplasia maligna de pequenas células
  139. 139. Caso Clínico : recidiva • Tc jun 05
  140. 140. Caso Clínico – Lesão Subcutânea HE Cromogranina
  141. 141. Caso Clínico • Imunoperoxidase de nódulo subcutâneo: – Citoqueratina 20: Negativo – Citoqueratina 7 : Positivo – Cromogranina: Positivo – Sinaptofisina: Positivo – PSA: Negativo – CD45: Negativo – Ki-67: 45%
  142. 142. Caso Clínico - Revisão A • Imuno Bexiga cromogranina cromogranina sinaptofisina
  143. 143. Caso Clínico - Revisão B
  144. 144. Caso Clínico • Tratamento proposto (jul/05): – CDDP + Etoposide + G-CSF – Realizou 4 ciclos • Regressão de doença em pelve, RP ? • Piora da função renal – CDDP -> CBDCA • Após 2º ciclo de CBCDA + Etoposide houve progressão local • Seguida de progressão no SNC em dez/06 e deterioração clínica
  145. 145. A MUTIINSTIT. OUTCOME AND PROGNOSTIC FACTOR ANALYSIS OF RADIOSURGERY FOR RESECTABLE SINGLE BRAIN METASTASE Auchter R, Lamond JP, Alexander III E, Int J Radiat Oncol Biol Phys 35: 27-35, 1996 – 122 pcts com metástase única tratado com radiocirurgia e WBR – Critérios de elegibilidade = Patchell et al – Critérios: ressecavel, KPS > 70 – Boost de RS antes ou depois WBR – Dose periférica mediana 17 Gy – Dose WBR mediana 37.5 Gy
  146. 146. Auchter R, et al – Resultados : RS + WBRT para metástases Solitárias – Sobrevida mediana 56 semanas – Sobrevida 1 ano 53%, – Sobrevida 2 anos 30% – Recidiva local 14 % – Recidiva à distancia 22% – Duração mediana do KPS > 50% foi de 11 meses
  147. 147. Recidiva Local e à Distancia recidiva morte sobrevida local dist neurol mediana WBR 50 % 20 % 50 % 15 - 20 Cirurgia 50 % 40 % 45 % 40 Cirurgia + WBR 10-20% 20 % 15 % 40 Radiocirurgia +WBR 15% 20 % 25 % 55
  148. 148. TRATAMENTO DAS METÁSTASES INTRACRANIANAS NENHUM ESTEROIDES RADIOTERAPIA CIRURGIA + RADIOTERAPIA RADIOCIRURGIA + RADIOTERAPIA 0 10 20 30 40 50 Sobrevida em Semanas
  149. 149. Linfomas indolentes
  150. 150. Stanford 1960-2003 • Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados entre 1960-2003 em Stanford • 4 eras de tratamento: – 1960-75 – 1976-86 – 1987-96 – 1997-2003 Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
  151. 151. Stanford 1960-2003 • Sobrevida Mediana: 12,6 anos de 1334 pacientes. • Melhora de SG entre eras : – 1-2 (1960-1985): 11,2 anos – 3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001. • Maior benefício em pacientes com menos de 60 anos e em estágios avançados • Rituximab (pacientes que usaram): 1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) . Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
  152. 152. Sobrevida global para subgrupo: Folicular ou Manto: R-QT OK!! Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
  153. 153. Meta-análise: R-QT OK !! Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
  154. 154. Ganho de Sobrevida com R-CVP vs CVP Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
  155. 155. Resumo da evidência Benefício absoluto de sobrevida entre 5 e 13%
  156. 156. GIST
  157. 157. STI571 – GIST – paciente “zero” Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
  158. 158. STI571 – GIST – paciente “zero” HE Ki67 CD117 Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
  159. 159. Valor preditivo das mutações
  160. 160. Estudos “Adjuvantes” em Pacientes com Metástases Hepáticas • EORTC 40983 – FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas – Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade – 350 pacientes já incluidos • CLOCC – FOLFOX +/- ARF para doença irressecável • NCCTG/NSABP – É necessário tratamento HAI com tratamento sistêmico ótimo? – Cape/OXL adjuvante +/- FUdR HAI
  161. 161. Alberts: FOLFOX para pacientes com metástases hepáticas (ASCO 2003) • 42 pacientes com avaliação cirúrgica para “ressecção sub-ótima” • FOLFOX4 • Resposta = 62% • 17 tentativas de ressecção, 14 completas • 59% dos ressecados recidivaram • Sobrevida Mediana = 31,4 meses
  162. 162. Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais Autor Ano % pcts OS c/ 3 drogas (m) Saltz 2000 5% 14,8 Douillard 2000 16% 17,4 DeGramont 2000 29% 16,2 Giacchetti 2000 60% 19,4 Tournigand 2001 68% 21,0 Grothey 2002 75% 21,4
  163. 163. Tendência da Sobrevida Mediana no Câncer de Colorretal Avançado
  164. 164. Sequência racional para redução do risco de toxicidade à oxaliplatina Fase de Fase de Manutenção ou Fase de indução Livre de tratamento Re-indução OXALIPLATINA 5-FU/LV 5-FU/LV BEV BEV OXALIPLATINA OXALIPLATINA 5-FU/LV BEV 5-FU/LV BEV CETUX Intervalo de OXALIPLATINA Tratamento* 5-FU/LV Toxicidade ou Progressão ou Pré-planejada Pré-planejada * Observar resultados do OPTIMOX2 Grothey, ASCO 2007
  165. 165. A Visão Unificada do Câncer Displasia Epitélio Displasia Câncer Câncer Fim da Moderada normal moderada Invasor metastático Vida / Severa • Cuidados de suporte • Quimioterapia e • Dieta saudável • Quimioprevenção radioterapia • Exercícios físicos • Intervenção dietética • Intervenção dietética • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO • Reduzir álcool • Estilo de vida • Cuidados de suporte saudável

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