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Corticale Del Surrene

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    1. Corticale del surrene Harrison 17°edizione più qualche immagine da google.
    2. Generalità: Biochim. e Fisiologia • La corticale del surrene produce 3 principali classi di steroidi: 1. glucocoricoidi (cortisolo)⇒ metab. energetico e risposta immune; 2. mineralcorticoidi (aldosterone) ⇒ pressione arteriosa, volume ematico, bilancio elettrolitico; 3. androgeni surrenalici (DHEA)⇒ caratteristiche sessuali secondarie (donna);
    3. Generalità: Biochim. e Fisiologia • L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è importante nella risposta allo stress (↑cortisolo) • alterazioni funzionamento comprendono: • iperfunzione (Cushing) • ipofunzione (insufficienza surrenalica -Addison- e difetti ereditari degli enzimi steroidogenetici)
    4. Chimica degli steroidi • steroidi C19 ⇒ sono più androgenici • steroidi C21 ⇒ più propietà mineralcorticoidi e glucorticoidi
    5. Biosintesi • Uptake colesterolo nelle cellule corticale surrene tramite LDL-R stimolato da ACTH; • Aldosterone sintasi: zona glomerulosa (esterna); • 21- e 17-idrossilasi in zona reticolata-fascicolata (interna) ⇒ sintesi cortisolo e androgeni;
    6. Trasporto • Cortisolo: • C. libero <5% • legato a transcortina o CBG (↑affin., ↓capacità) • legato a albumina (↓affin., ↑capacità) • il cortisolo libero, biolog. attivo, è escreto con urine
    7. Trasporto • Aldosterone: si comporta similmente a cortisolo;
    8. Metabolismo ed escrezione • Glucocorticoidi: • sintesi segue ritmo circadiano; • l’inattivazione è principalmente a livello epatico; • Mineralcorticoidi: • inattivato da glocuronazione (>75% con 1 passaggio solo)
    9. Metabolismo ed escrezione • Androgeni surrenalici: • Deidroenpianandrostenedione (DHEA) è l’androgeno maggiormente secreto; • DHEA è precursore 17-chetosteroidi urinari, che quindi in F hanno solo origine adrenalica.
    10. Metabolismo ed escrezione • Steroidi diffondono passivamente in cellula; • Glucoc. e mineralc. legano con uguale affinità recettore per mineralc. (MR) ma cortisolo inattivati in parenchima renale a cortisone da 11β-HSD 2; • Complesso ormone steroieo-recettore trasloca in nucleo e attiva trascrizione.
    11. ACTH • deriva da precursore POMC (proopiomelanocortina) come anche β-lipotropina, endorfine, MSH. • rapporto ACTH-β-lipotropina di 1:1 • sintetizzato e accumulato in ipofisi anteriore • rilascio stimolato da CRH ipotalamico (eminenza mediana) • inibito da livelli plasmatici di cortisolo, stimolato da stress, ritmo circadiano con picco prima del risveglio (secrezione pulsatile);
    12. Citochine AVP ACTH sist. immun. • Emivita ACTH ~10min • ACTH ha un’azione rapida
    13. Renina-angiotensina • renina è una proteasi liberata dalle cellule iuxtaglomerulari; • la renina attiva l’angiotensinogeno a angiotensina I che poi viene convertita principalmente a livello polmonare da ACE ad angiotensina II; • Oltre al sistema principale, molti altri tessuti hanno sistemi renina-angiotensina per produrre angiotensina II tra i quali utero, placenta, cuore ecc.
    14. Renina-angiotensina • Renina rilasciata in seguito a: • ridotta pressione in arteriole afferenti; • ridotto sodio che arriva a macula densa • Angiot. II regola omeostasi Na agendo su perfusione renale e stimola corticale surrene a produrre aldosterone (come fa anche il K+)
    15. Fisiologia dei glucocorticoidi • funzione glucocort. mediata da GR • aumentano livello plasmatico Glucosio e inibiscono secrezione e azione insulina promuovendo gluconeogenesi e abbassando il consumo periferico di glucosio; • aumentano consumo AA glucogenici e inibiscono sintesi proteica; • aumentano la lipolisi
    16. Fisiologia dei glucocorticoidi • sono antinfiammatori e modulano la risposta infiammatoria tramite l’asse HPA; • proteggono l’organismo in condizioni di stess; • cortisolo ad alte dosi ha azioni mineralcorticoidi; • cortisolo inibisce secrezione POMC, AVP e CRH;
    17. Fisiologia dei mineralcorticoidi effetti su cellule epiteliali:
    18. Fisiologia dei mineralcorticoidi • Su cellule non epiteliali: • non regolano omeostasi sodio-potassio • modificano espressione geni (es: collagene) • non protetti da 11β-HSD II quindi MR attivato anche da cortisolo • inducono risposte anche che non prevedono meccanismi genomici (1-2min.)
    19. Aldosterone - Androgeni ★Aldosterone: • Secreto in risposta di Ang. II, K+ e (ACTH) • Angiotensina II viene anche prodotta localmente ma non si conoscono i meccaismi; ★Androgeni: • regolati da ACTH e non gonadotropine, DHEA convertito in F a testosterone in tess. extraghiand.
    20. Iperfunzione corticale surrene • eccesso cortisolo ⇒ Cushing • eccesso aldosterone ⇒ aldosteronismo • eccesso DHEA ⇒ irsutismo (in F) • tuttavia queste condizioni spesso si sovrappongono
    21. Sindrome di Cushing • causa più comune causa di sindrome di Cushing è iatrogena; • iperplasia della surrenale è dovuta a microadenomi (macro) pituitari ACTH secernenti, (3 volte più comune in F) - malattia di Cushing. • nel 25% ad neoplasie della surrenale spesso unilaterali (la metà maligne) • produzione ectopica ACTH (es: carcinoma polmon)
    22. Sindrome di Cushing - segni eccesso di produzione di cortisolo da parte del surrene cushing si può presentare con anche alcalosi ipocalimica (principalmente se prduzione ACTH ectopica
    23. Cushing segni, sintomi, lab. • catobolismo tessuti periferici: • debolezza muscolare • osteoporosi (crolli) • strie addominali (rottura fibre collagene) • Intolleranza glucosio • deposizione grasso volto, intrascapolare, sovraclavicolare, addome
    24. Cushing segni, sintomi, lab. • Ipertensione • rapide modificazioni emozionali • in donne aumentati androgeni possono dare irsutismo, acne, oligo- a-menorrea; • elevato cortisolo in urine (eccetto cushing iatrogeno)
    25. 2256 ten EVALUATING PATIENTS WITH SUSPECTED CUSHING’S SYNDROME sol Cushing: diagnosi Signs and symptoms: Osteoporosis, diabetes mellitus, diastolic hypertension, pli central adiposity, hirsutism and amenorrhea fac ou Screening test: mo Plasma cortisol at 8 A.M. >50 nmol/L (2 µg/dL) after 1 mg to dexamethasone at midnight; urine free cortisol >140 nmol/d (50 µg/d) ca Dexamethasone suppression test: de Cortisol response on second day to 0.5 mg q6h of olo un Abnormal response: Normal response AC Cushing's syndrome no ect Plasma ACTH (50 In hy • dimostrare eccesso cortisolo e High/normal ACTH: Adrenal hyperplasia secondary to ACTH-producing tumor Low/undetectable ACTH: Adrenal neoplasia 15 fal of PART 15 mancata soppressione con PITUITARY IMAGING∗ — Urinary, 17-KS or DHEA tha tui tio sulfate dexamethasone Pituitary selective venous sampling (T and/or cortisol response on second — day of dex. suppression (2 mg q6h) Adrenal CT scan ita wi Endocrinology and Metabolism High (> 6 cm) Low† (< 6 cm) co Positive Negative Adrenal Adrenal eve Pituitary tumor Ectopic tumor carcinoma adenoma me tiv FIGURE 336-7 Evaluating patients suspected of having Cushing’s Cu syndrome. *A microadenoma or macroadenoma may be visualized pla by pituitary magnetic resonance scanning. †Risk of carcinoma in adre- us nal tumors 4–6 cm is 6%. Radiographic clues include tumor heteroge- Th neity and irregular borders (see Fig. 336-8). 17-KS, 17-ketosteroids; cri DHEA, dehydroepiandrosterone; ACTH, adrenocorticotropic hormone; sio CT, computed tomography. CR hig
    26. Aldosteronismo • ipersecrezione aldosterone
    27. Aldosteronismo • primario: se la causa risiede nella ghiandola surrenalica; • iperplasia bilaterale 80% (aldosteronismo idiopatico) ~10% degli ipertesi • adenoma unilaterale <1% in ipertesi • ↑secrezione tubulare di K+ e H+ con sviluppo di ipocaliemia e debolezza muscolare (soprattutto in adenoma), ECG con onde U aumentate, aritmia ed extrasistoli. Alcalosi metabolica.
    28. Aldosteronismo • alta pressione diastolica per espansione ECF, mal di testa • Proteinuria nel 50% • Urina neutra o alcalina per alcalosi metabolica (migrazione H+ per compensare carenza potassio) • no edema nonostante ipertensione diastolica per meccanismo “escape” • poca attività plasmatica della renina (rapporto renina aldosterone)
    29. Aldosteronismo • secondario: • in seguito ad attivazione sistema renina-angiotensina • normale in gravidanza (↑renina) • presente in molte forme di edema: • cirrosi • sindrome nefrosica • insufficienza cardiaca congestizia
    30. Aldosteronismo Secondario • in stenosi art. renale • i Gitelman (2Cl-K-Na) e Barter (Na-K) ⇒ perdita Na ⇒ renina⇒AgII • raramente per tumori secernenti renina
    31. Aldosterone e danno cardiovascolare • Oltre angiotensina II anche aldosterone importante nel danno • Il danno è sodio dose dipendente • antagonista di MR previene danno e riduce mortalità in pz. con insuff cardiaca.
    32. Ipofunzione della corticale del surrene • primaria (addison) dovuta insuffic di ghiandola surrenalica a produrre quantità sufficiente di ormone • secondaria dovuta a inadeguata sintesi o secrezione di ACTH
    33. Addison - insuff primaria cort. surrene • caratterizzata da astenia, perdita peso, nausea, ipotensione, irritablità stomaco, cute “bronzina” per POMC che è precursore ACTH e MSH, • piuttosto rara, la secondaria è più comune perché causata da terapia con steroidi • per comparire addison deve essre compromesso >90% surrene • oggigiorno la causa più frequente fra le primarie non è più la tubercolosi ma è idiopatica
    34. Addison - insuff primaria cort. surrene • 50% con addison idiopatico ha anticorpi contro antigeni surrenalici: enzimi o ACTH-R • Associta a sindromi polighiandolari autoimmuni • in AIDS e CMV • in sindrome da antifosfolipidi
    35. Addison - insuff primaria cort. surrene • meno peli ascellari e pubici in donne per perdita androgeni • se acuta può portare a shock fulminalte • iponatriemia, ipercaliemia (deficienza aldosterone) • test con ACTH, valori ACHT e β-LPT • iperpigmentazione assente se distruzione rapida
    36. insuff. corticosurrenalica secondaria • può essere un panipopituitarismo (mancaza di più ormoni ipofisiari) • o selettiva spesso iatrogena (da soppressione CRH) per glucocorticoidi esogeni e atrofia ipofisi • segni e sintomi come in Addison ma mancanza cute “bronzina” e livelli OK di aldosterone perché è controllato principalmente da Ag II, non c’è quindi iponatriemia e ipercaliemia (o c’è meno)
    37. Interruzione terapia glucocorticoidi • Recupero dopo giorni o mesi da sospensioni steroidi, valutato con test ACTH • valuto se infondendo ACTH c’è risposta della surrenale con aumento cortisolo
    38. Insufficienza adrenalica acuta • insuff adrenalica precipita con sepsi o stess chirurgico, può essere acuta se distruzione contemporaea di entrambi le ghiandole (infezione, emorragia, trauma alla nascita o per interruzione rapida del trattamento con steroidi adrenalici; • bisogna adattare dose sostitutiva a condizione (es: infezione, trauma o altri stress) • molti pz. con shock settico hanno una insuff. relativa
    39. Ipoaldesteronismo • deficienza di aldosterone con livelli cortisolo normali con iporeninismo ??? • spesso c’è ipercaliemia esacerbata da dieta povera di sodio • mancata produzione renina dovuta a malattie rene, neuropatia autonomica (diabete), espansione ECVF, difetti conversione precursori in renina
    40. Iperplasia surrenlica congenita (CHA) • Secrezione ACTH controllata principalmente da livelli di cortisolo • difetti nella sintesi di colesterolo possono portare a iperproduzione di ACTH con aumento della secrezione di androgeni e/o mineralcorticoidi (irsutismo in donne) • al 95% CAH è dovuta a errore in CYP21A2 con ↓cotisolo, ↑androgeni, ↓o normale aldosterone.
    41. Mutazione recettore ACTH • raro caso è mutazione per ACTH-R o via trasduzione segnale in presenza di deficienza di cortisolo

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