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Genomica cardiovascular
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  • Mutacion MyHC se asocia a mayor riesgo de muerte subita.

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  • 1. Genomica cardiovascularAngel Sierra R1 Cardiologia
  • 2. Introduccion• Enfermedades Coronarias e Infartos al Miocardio son altamente asociados a herencia• Es uno de los factores de riesgo no modificables mas dominantes que existen
  • 3. Introduccion• Normalmente se identifican los factores ambientales y los geneticos como cosas separadas• Los factores ambientales actuan sobre los factores geneticos para iniciar la enfermedad
  • 4. Introduccion• La mejor forma de estudiar los riesgos geneticos para enfermedades cardiovasculares: • Analisis genetico de union • Estudios de asociacion genetica • Estudios en gemelos
  • 5. Analisis genetico de union• Este utiliza multiples pedigrees familiares en donde se identifican patrones de herencia en ciertas caracteristicas.• Se pueden utilizar marcadores de ADN en ciertas posiciones en el genoma y asi poder identificar patrones geneticos que estan ligados a ciertas caracteristicas de la persona• Las ventajas son que se estudian 2 o 3 generaciones de una familia las cuales son similares geneticamente y por lo tanto se pueden identificar las caracteristicas facilmente• Las desventajas son que puede ser dificil obtener DNA e informacion clinica en 3 o mas generaciones• Las enfermedades coronarias se presentan en etapas tardias de la vida. Pueden tener las caracteristicas geneticas sin expresarse en los niños e incluso los adultos de edad media
  • 6. Estudios de asociacion genetica• No requieren de informacion vertical de las familias• Adquieren informacion horizontal de las personas con o sin la enfermedad a una edad en la cual la enfermedad es relevante• La desventaja es que las variaciones entre personas fuera de la familia es tan grande que se requiere de estudios de cohorte grandes para eliminar la posibilidad de correlacion al azar• Las enfermedades cardiovasculares sin duda son hereditarias sin embargo aun no se conocen los genes que conllevan este riesgo
  • 7. EStudios en gemelos• Son los estudios mas poderosos porque los gemelos son geneticamente identicos• En teoria si se separan los gemelos y son criados en diferentes ambientes se puede atribuir una enfermedad a factores geneticos.• Es dificil descartar presencia de factores que modifican los factores geneticos
  • 8. Mecanismos de enfermedades geneticas• Hereditario contra Adquirido • Cuando es hereditario se encuentran en el genoma de todas las celulas del cuerpo • Cuando es adquirido se encuentran en el genoma de las celulas que pertenecen al tejido afectado • Existen variaciones en los genes que ocurren en la embriogenesis y pueden parecer enfermedades hereditarias sin embargo los padres se encuentran sin alteraciones geneticas
  • 9. Mcnm s e n r eae eais o d ef mdds e gnta ee s ic
  • 10. Mecanismos de enfermedades geneticas• De las alteraciones geneticas las mas prevalentes pero inocuas son los polimorfismos de un solo nucleotido • De estos por lo general se requiere de por lo menos que 1% de la poblacion lo tenga para que se pueda denominar como una variante normal • Si menos del 1% lo tienen se interpreta como una mutacion, en especial cuando se asocia a un fenotipo en particular • Por lo general dichas mutaciones no tienen alteraciones puesto a que multiples codones codifican para el mismo aminoacido
  • 11. Mecanismos de enfermedades geneticas• Las mutaciones pueden ocurrir en posiciones de una sola base (point mutations) o en combinacion con otras bases • Estas pueden ser “dinucleotidos, tri-nucleotido.” • Pueden cambiar las bases, insertarlas o borrarlas• Hay regiones grandes que son insertadas y/o borradas en regiones que no codifican y su efecto no se manifiesta. Aun no se puede identificar por completo que influye que no se manifiesten las alteraciones• Hay regiones pequeñas que se pueden cambiar o reacomodar y esto ocasionan defectos severos. Se observa en el sindrome de DiGeorge en donde donde hay delecion de cromosoma 22q11 provocan fenotipos cardiacos clasicos
  • 12. Mecanismos deenfermedades geneticas• Los cambios epigeneticos son cambios que no ocurren en la base par primaria pero ocurren en zonas reguladoras que se encuentran por encima de la secuencia• Ejemplo clasico de regulación epigenética es la metilacion de citosinas, en “islas” ricas en citosina y guanina.
  • 13. Abordaje genomico de enfermedades• Para poder leer e interpretar el genoma humano se utiliza una tecnica llamada “Secuencias paralelas masivas” en donde se “parte” el ADN en multiples regiones pequeñas las cuales se comparan unas con otras• Perfilando ARN- este se utiliza transcribiendo ARN a ADN y asi poder determinar que secuencia provoca las manifestaciones• Estrategias proteomicas- se pueden analizar proteinas y se pueden rastrear de forma retrograda para identificar el ADN que las produje. Sin embargo este metodo es dificil de realizar porque las proteinas tienen muchas variaciones
  • 14. objetivos de genomica cardiovascular• Mj cs aio d gota e rlif c n ians o a ic ic • p r eiod ea inr s o p nn s e da se se p dr o md e xm al cmoet hr it io s epr o e o e e r a idn icr l pc n s e l- ieg. D etmnrs pee eicr et aao aiet d aors e s ae e ud dd a if s e t o a a myr r uss peeir obm r lae e ets aiet aoe e r a r n m ri- otidds n s pc n s s c o v a o e • U e mlqe s e poeod inetaio e pridn icr n j p u et n rcs e vs c n s a et a e o a ig a if pc n s o ef mdd ooa , r is nia la ira fl aiet cn n r ea crnr e t c aa s in ya e e ia s e p la criaa dc a o qim t aia a c inuid p r u ioe p d r • A t let s u izn s sen a pridn icr aiet e rs c a n e t a et t ics a et apc n s n ieg um e il a c a if e o d IMaerm ar afr c n uicl y inrme lg eA , nuis a ot , ibilio aru r sdo d QTa o ic a a r
  • 15. objetivos de genomica cardiovascular• Mejor informacion pronostica para guiar la terapia • se puede identificar pacientes que requieren cierto tipo de tratamiento o los que se van a beneficiar mas • ejemplo seria en pacientes que tuvieron un IAM y que esten en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca • se observa mayor utilizacion de estas tecnicas empleandose en farmacoterapia. Un ejemplo seria el uso de warfarina y los efectos que tiene en los pacientes. Tambien en el uso de antiagregantes plaquetarios por medio de los citocromos p450s.
  • 16. o jivs e eo ic b to d gnm a e crioa u r a vs l d ca• Se pueden identificar nuevos tratamientos • analizando de manera adecuada la patofisiologia molecular de las enfermedades cardiovasculares pueden ayudar a identificar terapias especificas para los padecimientos
  • 17. Genomica de enfermedades poligenicas• Hay evidencia de mayor riesgo de eventas cardiovasculares en pacientes con familiares que hayan tenido dichos eventos• Hay mayor riesgo de enfermedad coronaria en pacientes que tienen un familiar de primer grado que haya tenido un IAM antes de los 55 años de edad, hasta de 7 veces mas• Se ha tenido exito identificando enfermedades monogenicas como lo son Sd Wolf-Parkinson-White, Sd QT prolongado o cardiomiopatia hipertrofica.• No se ha logrado obtener informacion sobre enfermedades poligenicas
  • 18. Genomica de enfermedades poligenicas• Se utilizan estudios denominados estudios asociados al genoma en donde se utilizan marcadores de alta densidad en todo el genoma para identificar zonas que producen enfermedad• Se utilizan poblaciones de pacientes de mayor cantidad y se utilizan computadoras para analizar los hallazgos a nivel genomico• Actualmente se esta ulizando esta tecnica para analizar grandes poblaciones y encontrar variantes normales en el genoma• Se estima que se podran encontrar la mayoria de las variantes normales en los siguientes 5 a 10 años
  • 19. Genomica cardiovascular actual• Los siguientes son conceptos basicos que debe de saber un Cardiologo
  • 20. Genomica cardiovascular actual• Enfermedades Monogenicas • El mas comun es el sindrome de QT largo con sus variantes geneticas conocidas • Se observan mutaciones en 5 genes de los canales cardiacos los cuales son responsables hasta de un 75% de los casos de QT largo familiar • Dependiendo de la alteracion genetica es el canal cardiaco que se afecta (potasio, sodio, etc.)
  • 21. Sindrome QT largo
  • 22. Genomica cardiovascular• actual Cardiomiopatia Hipertrofica • Desorden comun encontrandose en 0.2% de la poblacion • Por lo general es hereditario cmo autosomico dominante como una enfermedad del sarcomero; se han identificado mas de 450 mutaciones diferentes • Las mutaciones mas comunes son en la cadena pesada de beta-miosina (44% de los casos) • Protiena C unida a miosina (35%) • Troponina T cardiaca tipo 2 (7%) de los casos • Marcadores de mal pronostico: factores morfologicos, clinicos y geneticos
  • 23. Genomica cardiovascular actual• Cardiomiopatia hipertrofica• Se ha asociado mayor incidencia de muerte subita en mutaciones de la cadena pesada de beta-miosina• Mutaciones en la Troponina T cardiaca se asocia a muerte subita aun cuando hay poca hipertrofia del ventriculo izquierdo• Hay pacientes que tienen mas de una mutacion• Aprox 50% de los pacientes con hipertrofia cardiaca sin causa identificable no tienen alteraciones geneticas que sugieren dicho padecimiento
  • 24. Genomica cardiovascular actual• Enfermedad Coronaria• Hay multiples genes que contribuyen al riesgo del paciente• El 9p21 es un marcador nuevo identificado para que implica mayor riesgo para desarrollar IAM en poblacion Europea• Pacientes homocigotos tienen un riesgo atribuible para IAM en 21% a cualquier edad y 31% para IAM prematuro• Heterocigotos tienen un aumento de riesgo del 15 a 20% de IAM
  • 25. Genomica cardiovascular actual• Farmacogenomica cardiovascular• Se utiliza principalmente para el tratamiento personalizado identificando pacientes que no son respondedores o respondedores toxicos al tratamiento y evitarlo• Puede variar en el metabolismo de ciertas drogas incluyendo su eliminacion• Ejemplo clasico son las variantes del citocromo p450 y el uso de Warfarina• Las pruebas farmacologicas se pueden utilizar para establecer una dosis adecuada y asi disminuir los riesgos y la cantidad de estudios de laboratorio que se hagan
  • 26. Problemas eticos
  • 27. Futuro de la genomica en enfermedades cardiovasculares• Los objetivos principales son identificar pacientes de alto riesgo para enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones• Desarrollar terapia farmacologica especifica para personalizar tratamiento con los pacientes