Centro de Regulación Celular y Patología “ Joaquín V. Luco” (CRCP) Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada (MIFAB) Las Incomunicaciones del Alzheimer Dr. Nibaldo C. Inestrosa Conferencias Milenio 2006 “ Ciencia para todos” Auditorio Fundación Telefónica , 22 de Junio, 2006

Alois Alzheimer, Neurólogo de la Clínica de Munich, Alemania 1864 -1915

Palabras escritas por Auguste D las que indican una pérdida de memoria en la escritura. Fechado en 1907 por Alois Alzheimer Auguste D , paciente de Alois Alzheimer en la que describió los elementos básicos de la enfermedad

Pérdida de memoria reciente Confusión acerca de lugares Cambios en estado de ánimo y Personalidad Pérdida de capacidad de juicio y de la habilidad de tomar decisiones Mayor pérdida de memoria y aumento de la confusión Problemas en Reconocer Familiares y Amigos Dificultad con leer y escribir números Problemas en Reconocer Parientes Problemas en Reconocerse Uno Mismo Pérdida de las habilidades comunicacionales Fase I Fase II Fase III

Pérdida de memoria reciente

Confusión acerca de lugares

Cambios en estado de ánimo y Personalidad

Pérdida de capacidad de juicio y de la habilidad de tomar decisiones

Mayor pérdida de memoria y aumento de la confusión

Problemas en Reconocer Familiares y Amigos

Dificultad con leer y escribir números

Problemas en Reconocer Parientes

Problemas en Reconocerse Uno Mismo

Pérdida de las habilidades comunicacionales

20 years old 80 years old AD PET scanner mide consumo de Glucosa PET scanner El metabolismo oxidativo disminuye en el Alzheimer

Lesiones Neuropatológicas Típicas de un Cerebro con Alzheimer Ovillos Placa senil

Las vías de comunicación intraneuronales las constituyen los microtúbulos, la que se ve alterada cuando la Tau se modifica en el Alzheimer

1 2 3

El péptido A  se agrega y forma agregados cada vez más grandes que se acumulan en el cerebro

Fibras de Amiloide <1d 2d 1d 3d 7d 4d

k 1 k 2 Componentes de la Placa Senil Component e Efecto Metal ions (Cu, Zn, Fe) Promotes aggregation ApoE Isoform - specific aggregation HSPG Promotes aggregation Acetilcolinesterasa (AChE) Promueve agregación Potencia la toxicidad NAC Promotes ag gregation bFGF Increased A  production Laminina Inhibe agregación Función Neuroprotectora

AChE Induce la agregación de A  formando complejos macromoleculares tóxicos Thioflavine-T AChE staining Neuron (1996) 16 : 881-891. J. Neurosci. (1998) 18 : 3213-3223. Time (min ) 0 100 200 300 0.0 0.1 0.2 Turbidity (A 405 nm ) A  AChE-A  Thioflavin-T AChE

La Interacción molecular entre el A  con la AChE A  AChE Biochemistry (2001) 40 : 10447-10457.

Peptides 23, 1229-40 (2002) Control 100 nM 200 nM T=1h T=3h T=2h Laminina inhibe la formación de agregados de A  y desarma las fibras de amiloide ya formadas

La Hierba de San Juan (Hiperforina) Desarma las Fibras de Amiloide in vivo e in vitro Recuperando las Alteraciones en Memoria Inducidas por A  Hiperforina previene la pérdida de Memoria G H I J H I J

La presencia de cataratas en O. Degu depende de su edad Animales jóvenes Animales viejos

G H Solo los O. degu viejos desarrollan placas seniles Anti-A  ThS A B D E C joven viejo DAE R HDSG Y EV H QKLVFFA humano rata degu ---- G ---- F -- R ------- ---- R ---- Y -- R ------- G R R R

Mecanismos de Neurotoxicidad del A  Daño en la membrana Poro en la membrana Unión a receptores (  7 , M 1 ) Señalización por la Vía Wnt Muerte Celular Fosforilación de la proteína Tau A  oligomeros Ca i ROS

ß-catenin ß-catenin ß-catenin WNT frizzled dishevelled GSK-3ß ß-catenin TCF/ Lef ß-catenin La Vía de Señalización Wnt: La Vía Wnt relaciona por primera vez las 2 lesiones características del Alzheimer, los ovillos neurofibrilares y las placas seniles WNT APC A  De Ferrari, G. and Inestrosa, N.C. Brain Res. Reviews 33 : 1-12 (2000) Li degradation P P ß-catenin frizzled dishevelled GSK-3ß TCF/ Lef APC

Laberinto de Agua de Morris Para estudiar Aprendizaje Espacial Before learning After learning La activación de la Vía Wnt previene los problemas de memoria espacial inducidos por el A  De Ferrari et al., Molecular Psychiatry 8 ,195-208 (2003) Time (days) Li A  Li A  Control LiCl A  A  /LiCl Day 8 Day 12

Neurofilamento Vesícula Sináptica A  + Wnt La activación de la Vía Wnt previene de la neurotoxicidad del A 

Farias et al., Neurobiol. Dis . 17 : 337-348 (2004) Inestrosa et al., Exp Cell Res . 304 :91-104 (2005) Quintanilla et al J. Biol. Chem . 280 : 11615-11625 (2005) Farías et al., Neurobiol. Dis . 18 : 176-1183 (2005) La activación de múltiples vías de señalización resulta indirectamente en la activación de la vía Wnt permitiendo la neuroprotección contra el péptido A 

Centro de Regulación Celular y Patología “ Joaquín V. Luco” (CRCP) Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada (MIFAB) Iván Alfaro Macarena Arrazola Sebastian Belmar Marcela Colombres Waldo Cerpa Margarita Dinamarca Ginny Farías Juan Godoy Catalina Grabowski Evelyn Isla Jessica Scheu Enrique Toledo Lorena Varela-Nallar Jesús Avila Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (Spain) Francisco Barrantes Instituto de Investigaciones Bioquímicas (Argentina) Ashley Bush Harvard Medical School, Boston, MA (USA) Abraham Fisher & Gabi Amitai Israel Institute of Biological Research (Israel)