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Neurofarmacologia do sistema dopaminérgico

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  • 1. Neurofarmacologia do sistema dopaminérgico Prof. Aux. Sub. Caio Maximino Farmacologia I – Medicina UFPA – 1º. Semestre/2010
  • 2. Programa
    • Farmacóforos da dopamina
    • Química e metabolismo da dopamina
    • Classificação, distribuição e propriedades moleculares dos receptores dopaminérgicos
    • Mecanismos de transdução associados aos receptores DAérgicos
    • Farmacologia molecular dos receptores DAérgicos.
    • Variantes de splicing , polimorfismos de nucleotídeo único e outros polimorfismos com conseqüências funcionais.
    • Dopamina e doença de Parkinson; esquizofrenia; síndrome de Tourette; TDAH; abuso de drogas.
    • Narcolepsia
    • Farmacogenética dos agentes dopaminérgicos
  • 3. Farmacóforos da dopamina Catecol Etil amina Feniletilamina Oxidação Hidrossolubilidade (tbm devido ao tamanho da molécula)
  • 4. Química e metabolismo Enzima limitadora Alvos de sulfotransferase
  • 5. COMT & MAO-B
  • 6. Estresse oxidativo e metabolismo da dopamina
    • A principal via de degradação da DA é a desaminação oxidativa pelas MAOs, o que resulta na produção enzimática de H 2 O 2 , que reage com íons ferrosos ou cúpricos por reações de Fenton para formar radicais hidroxila altamente reativos (·OH).
    • A DA também pode reagir não-enzimaticamente com o O 2 para formar quinonas e semiquinonas, com a produção de superóxido, peródixo de hidrogênio, e hidroxilas.
    • A substância negra é rica em ferro, que pode, na forma ferrosa, catalizar a formação de radicais hidroxila a partir da H 2 O 2 .
    • A SN também apresenta neuromelanina resultante da auto-oxidação da DA, o que gera quinonas tóxicas e EROs.
  • 7. Ações endócrina, sináptica e extra-sináptica
    • Endócrina: liberação de DA na circulação.
      • Liberação tônica da DA do n. arqueado do hipotálamo regula a secreção de prolactina na pituitária anterior.
      • Liberação fásica de DA na a. postrema estimula receptores na zona de disparo quimioceptora (náusea).
    • Sináptica: liberação de DA na fenda.
      • Transmissão Daérgica local no n. acumbente.
    • Extra-sináptica (parácrina): Varicosidades grandes das projeções para o córtex dependem de gradientes de temperatura gerados pela UCP2.
  • 8. Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  • 9. Transmissão volumétrica no c. estriado Zoli et al., 1998, Brain Res Rev 26: 136-147
  • 10. Receptores DAérgicos Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  • 11. Oligomerização Kenakin, 2009
  • 12. Sistemas de segundos mensageiros Pode ocorrer heterooligomerização extensa; p. ex., rcpts D2 expressam ligação preferencial à G i/o , mas quando co-expressos com receptores canabinóides expressam ligação preferencial à G s Sub-família Sub-tipo G s G i/o G q G t Efeito D1 D1 + ↑ AMPc D5 + ↑ AMPc D2 D2 + + ↓ AMPc ↑ IP 3 ↑ Mitogênese D3 + ↑ Mitogênese D4 + + ↓ AMPc ↑ Mitogênese
  • 13. Localização dos receptores Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  • 14. Relações estrutura-afinidade
    • A porção amina primária da DA encontra-se protonada quando se liga ao sítio ortostérico no receptor.
    • Esse estado protonado permite que a porção amina forme uma ligação iônica de alta energia com um radical ácido aspártico que está presente no receptor.
    • As hidroxilas do grupo catecol formam pontes de hidrogênio com três das serinas do receptor (S5.42, S5.43, S5.46).
    • Pelo menos duas serinas são essenciais para a ligação do receptor com as proteínas G.
    • Essas interações fazem com que o anel aromático da DA se oriente de forma a interagir estericamente com um resíduo na alça TM6; essa interação faz com que o receptor passe por uma mudança conformacional que o ativa.
    • A maioria dos agonistas DAérgicos apresentam características estruturais similares; os antagonistas são mais variáveis, mas também apresentam o farmacóforo amina protonada.
  • 15. Variantes de splicing : Receptor D 2
    • O receptor D 2 apresenta duas isoformas, D 2S (“curta”) e D 2L (“longa”).
    • Não há diferença na afinidade da DA e drogas DAérgicas pelas variantes, mas somente a variante D 2L apresenta ligação com a proteína G α i2 .
    • A D2L também ativa o fator NF- κ B de maneira dependente de calcineurina.
    • A isoforma D 2S se localiza predominantemente na membrana, enquanto a D 2L fica retida no retículo endoplasmático ou próxima ao complexo de Golgi.
    • A isoforma D 2S tem localização somatodendrítica ou pré-sináptica, onde age como autorreceptor. A isoforma D 2L é pós-sináptica.
    • Tanto o etanol quanto o estradiol modulam o splicing alternativo do receptor D2., levando a um aumento nos níveis de D 2L e uma redução dos níveis de D 2S .
  • 16. Receptor D 3 : Polimorfismos e splicing
    • Uma variante do receptor D3, D3nf , não apresenta um grupo C-terminal.
    • D3nf não tem afinidade por ligantes DAérgicos, mas reduz a densidade de receptores quando está co-expressado com o receptor “normal”.
    • D3nf previne o tráfico do receptor D 3 “normal” para a membrana plasmática.
    • D3nf está sobre-regulado no cérebro de esquizofrênicos.
    • Um polimorfismo Ser9Gly no domínio N-terminal está associado a um aumento na propensão a desenvolver discinesia tardia em pacientes tradados com antipsicóticos típicos.
  • 17. DARPP-32 e sinalização dopaminérgica Greengard et al., 1999
  • 18. Neuroquímica da DA: Sumário
  • 19. Doença de Parkinson
    • Tremor em repouso: característica patognomônica do transtorno, mas não é necessária para o diagnóstico.
    • Rigidez: resistência ao movimento passivo dos membros.
    • Bradicinesia: lentidão e diminuição nos movimentos.
    • Instabilidade postural: perda de equilíbrio, devido à fraqueza, rigidez e bradicinesia.
    • Demência: Perda cognitiva; manifestação não-motora cardeal da doença.
  • 20. Dopamina e doença de Parkinson Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  • 21. Dopamina e doença de Parkinson
    • Conforme os neurônios DAérgicos começam a degenerar, há uma redução na recaptação de dopamina. Somada à redundância inerente de receptores e terminals DAérgicos, permite que a função estriatal se mantenha no início da doença.
    • Após a instauração de lesões maiores, os terminais DAérgicos remanescentes aumentam a quantidade de transmissor sintetizado e liberado, em parte devido a um aumento na liberação de DA em resposta à despolarização.
    • Uma vez liberada, uma porção da DA difunde-se para o espaço extra-sináptico, onde suas ações são prolongadas devido à ausência de sítios de recaptação.
    • O aumento na síntese e liberação de DA pode aumentar a concentração de metabólitos reativos formados a partir da DA, contribuindo para o progresso da doença.
  • 22. Outros NTs e doença de Parkinson
    • Os eferentes ventral-laterais da SNpc são mais afetados do que os eferentes dorsais.
    • Os neurônios DAérgicos da área tegmental ventral e do hipotálamo são relativamente poupados, e as vias DAérgicas descendentes são completamente poupadas.
    • Também pode ocorrer perda de outros grupos aminérgicos, como os neurônios NEérgicos do loco cerúleo, algumas células do sistema simpático, e os neurônios 5-HTérgicos dos núcleos da rafe.
    • Também há perda de neurônios colinérgicos no n. basal de Meynert, o que pode ser responsável pela demência.
  • 23. Corpos de Lewy
    • Comumente arredondados, mas a forma pode variar; 5-20 μ m de diâmetro.
    • Núcleo eosinofílico, halos pálidos.
    • O halo apresenta filamentos radiais de 7-8 nm de diâmetro; esses filamentos podem ser marcados com anticorpos para proteínas de neurofilamentos, em forma fosforilada ou não-fosforilada.
    • Expressam proteínas envolvidas na degradação protéica, como a ubiquitina.
    • Expressam α -sinucleína , uma proteína que parece estar envolvida na plasticidade em resposta ao dano.
  • 24. Estresse oxidativo e Parkinson
    • O cérebro de pacientes parkinsonianos apresenta uma redução nos níveis de ácidos graxos poliinsaturados (i.e., menos substrato disponível para peroxidação lipídica) e um aumento nos níveis de malondialdeído (intermediário no processo de peroxidação lipídica) e no hiperperóxido lipídico de colesterol (marcador precoce do processo de peroxidação).
    • As concentrações regionais de 8-hidróxi-desoxiguanosina (índice de genotoxicidade mediada por oxiradicais) estão aumentadas no caudado e SN de pacientes parkinsonianos.
    • Diminuição nos níveis de glutationa reduzida na SN de pacientes parkinsonianos.
  • 25. Drogas antiparkinsonianas L-DOPA
    • Levodopa: precursor da DA; cruza a BHE; rapidamente convertida em dopamina pela aminoácido descarboxilase do trato gastrointestinal (solução: co-administração com carbidopa [inibidor AADC]).
    • O uso contínuo resulta em diminuição na janela terapêutica.
    Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  • 26. Drogas antiparkinsonianas Agonistas dopaminérgicos
    • Derivados do esporão de centeio: bromocriptina (agonista D2), pergolida (D1 e D2);
    • Não-derivados: pramipexole (D3 > D2), ropinirol (D3 > D2).
    • Não competem com a levodopa ou outros aminoácidos lentos pelo sistema de transporte pela BHE.
    • Apresentam meias-vidas mais longas do que a da l-DOPA.
    • Efeitos adversos: náusea, edema periférico, hipotensão (derivados do esporão de centeio > não-derivados); sedação excessiva, sonhos vívidos e alucinação.
    • Mais utilizados no tratamento inicial e/ou precoce.
  • 27. Drogas antiparkinsonianas Inibidores do metabolismo da DA
    • Selegilina: Inibidor seletivo (em doses baixas) da MAO-B; evita os efeitos tóxicos da tiramina de origem dietética e de outras aminas simpatomiméticas; produz anfetamina, potencialmente tóxica.
    • Rasagilina: Inibidor seletivo MAO-B que não produz anfetamina
    • Tolcapona & entacapona: Inibem a COMT central (tolcapona) e perifericamente (entacapona); diminuem o metabolismo periférico da l-DOPA; a tolcapona é hepatotóxica.
  • 28. Drogas antiparkinsonianas Drogas não-dopaminérgicas
    • Amantadina: antiretroviral que bloqueia receptores NMDA, reduzindo a discinesia induzida pela levodopa.
    • Triexifenidil & benztropina: Antagonistas muscarínicos; reduzem o tônus colinérgico no SNC, regulando a interação ACh-DA no estriado.
  • 29.
    • Qual das seguintes alternativas é verdadeira em relação à carbidopa?
      • Reduz a atividade da dopa-descarboxilase no SNC.
      • Reduz a dose de L-dopa necessária para produzir um efeito terapêutico.
      • Reduz a severidade das discinesias associadas à L-dopa.
      • Reduz a latência dos efeitos terapêuticos da L-dopa.
  • 30.
    • Qual das seguintes alternativas representa o efeito adverso limitante mais comum da L-dopa?
      • Depressão.
      • Discinesia.
      • Náusea.
      • Hipotensão ortostática.
  • 31.
    • A entancapona inibe
      • Receptores D2.
      • COMT.
      • MAO-B.
      • Receptores muscarínicos.
  • 32. Kraepelin, Bleuler e a caracterização das psicoses 16/04/2009 Antipsicóticos e drogas usadas em doenças degenerativas
  • 33. Esquizofrenia: Critérios diagnósticos
    • Dois ou mais dos seguintes sintomas, cada um deles presente por um período significativo de tempo, durante 1 mês:
      • Delírios
      • Alucinações
      • Fala desorganizada
      • Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico
      • Sintomas negativos (embotamento afetivo, alogia ou avolição).
    • Disfunção social / ocupacional
    • Os sinais contínuos do transtorno persistem durante pelo menos 6 meses, incluindo pelo menos 1 mês de sintomas, podendo incluir períodos de sintomas prodrômicos ou residuais.
    • Não ocorreu episódio depressivo maior, maníaco ou misto simultaneamente com os sintomas da fase ativa.
    • Não é atribuível diretamente aos efeitos fisiológicos de uma substância ou condição clínica geral.
  • 34. Dimensões da psicose Stahl, 2000
  • 35. Sintomas positivos e negativos
    • Alterações da percepção: Alucinações visual, auditivas, olfatórias, táteis, ou viscerais; distorções corporais.
    • Delírios: de grandeza, de perseguição, ou niilistas.
    • Alterações do pensamento: Pensamento desorganizado ou possessão de pensamento.
    • Alterações na capacidade de insight.
    • Comportamento desorganizado ou catatônico.
    • Alterações da emoção: Embotamento afetivo, baixa reatividade.
    • Pobreza da fala.
    • Avolição.
    • Anedonia.
    • Déficit de atenção sustentada
    + -
  • 36. Curso temporal da esquizofrenia (Stefan et al., 2002)
  • 37. Patofisiologia da esquizofrenia: Anormalidades estruturais (Stefan et al., 2002)
  • 38. Patofisiologia da esquizofrenia: Espaçamento de minicolunas (Casanova et al, 2005)
  • 39. Patofisiologia da esquizofrenia: Migração celular (Stefan et al., 2002)
  • 40. Sincronização neural na esquizofrenia (Ulhaas et al., 2006)
    • A sincronia de fase em sujeitos normais apresenta dois pontos máximos, em uma amplitude de freqüência entre 20-30 Hz.
    • O primeiro pico (200-300 ms) parece indexar a construção de representações coerentes de objetos, enquanto o segundo pico indexa a preparação e a execução de uma resposta motora.
    • Em esquizofrênicos, o início do primeiro pico tem atraso, ocorrendo entre 350-400 ms e tendo freqüência entre 20-25 Hz.
    • Agonistas DA diminuem oscilações β no núcleo subtalâmico e aumentam oscilações γ no córtex e em redes subcorticais (Brown et al., 2001; Sharott et al., 2005)
  • 41. Caso clínico
    • Um homem de 19 anos é levado ao seu consultório por sua mãe. Ele foi expulso da República onde morava por conta de seu comportamento “bizarro”; Ele acusou diversos colegas e professores de espioná-lo a mando da CIA. Ele parou de freqüentar as aulas e passa a maior parte do tempo assistindo TV porque os anunciantes o mandam mensagens secretas sobre como salvar o mundo. Ele parou de tomar banho, e só troca de roupa uma vez por semana. No seu consultório, ele parece quieto e “distanciado”. A única afirmação espontânea que faz é a pergunta de por que sua mãe o trouxe ao escritório de outro espião do governo. O exame físico é normal, e o exame toxicológico é negativo.
  • 42. Vias dopaminérgicas associadas à psicose Stahl, 2000
  • 43. Teoria dopaminérgica: Hiperatividade mesolímbica e sintomas positivos Stahl, 2000
  • 44. Teoria dopaminérgica: Hipoatividade mesolímbica e sintomas negativos Stahl, 2000
  • 45. Antipsicóticos típicos Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia , pp.166-185
  • 46. Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
  • 47. Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
  • 48. Antipsicóticos típicos Stahl, 2000
  • 49. Antipsicóticos atípicos
    • Definição: um antipsicótico que não produz efeitos extra-piramidais.
    • Vários mecanismos são possíveis, incluindo menor afinidade por receptores D 2 , agonismo parcial, e ações sobre receptores 5-HTérgicos.
  • 50. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  • 51. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  • 52. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  • 53. Antipsicóticos atípicos Stahl, 2000
  • 54. Antipsicóticos atípicos
    • Antagonistas/agonistas inversos D 2 /antagonistas 5-HT 2A : asenapina, clozapina, lurasidona, melperona, olanzapina, risperidona, N -desmetilclozapina (agonista parcial D 2 e agonista pleno muscarínico).
    • Agonistas parciais D 2 : Aripiprazol, bifeprunox, N -desmetilclozapina (tbm agonista 5-HT 2A e agonista muscarínico).
    • Benzamidas substituídas (agonistas D 1 , D 3 ou D 4 ): Amissulprida, remoxiprida.
    • Agonistas muscarínicos: Xanomelina, N -desmetilclozapina (tbm agonista 5-HT 2A e agonista muscarínico).
  • 55. Farmacocinética dos antipsicóticos Biodisponibilidade oral (%) Volume de distribuição (l/kg) t 1/2 Clorpromazina 32 (10-70) 21 (10-35) 30 (15-59) Tioridazina - - 21 (11-36) Flufenazina - - 15 Haloperidol 45-75 15-20 10-24 Risperidona 66 1,1 3,2 Clozapina 55 5,4 12
  • 56. Glutamato e esquizofrenia
    • Kim et al (1980): Redução nos níveis de glutamato no CSF de pacientes esquizofrênicos.
    • Muller e Schwartz (2006): Aumento nos níveis de ácido quinurênico no CSF de pacientes esquizofrênicos.
    • Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos parecidos com os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia, e precipitam a expressão de psicose aguda incorporando conteúdos das crises anteriores em pacientes psicóticos.
    • Mahadik e Scheffer (1996): Níveis excessivos de EROs e outros produtos da peroxidação lipídica são observados no sangue e CSF e pacientes esquizofrênicos
  • 57. Glutamato, dopamina e esquizofrenia
    • A ativação do córtex pré-frontal inibe a liberação de dopamina no estriado ventral através de uma via indireta (talvez GABAérgica).
    • A DA apresenta uma modulação complexa da transmissão glutamatérgica, aumentando ou diminuindo a condutância dos neurônios de forma que depende do estado de atividade destes.
    • A DA também pode regular a organização temporal da atividade elétrica do PFC e inibir a liberação de glutamato.
  • 58. Inflamação e esquizofrenia
  • 59. Síndrome de Tourette
    • Conjunto de tiques motores e vocais, caracterizados por localização anatômica, freqüência, intensidade e complexidade.
    • Grupos musculares faciais e do torso superior são mais comuns em tiques motores, mas qualquer grupo muscular pode estar envolvido.
    • Tiques simples: movimentos ou sons breves e circunscritos que são “fragmentos” de comportamento ou fala, ao invés de seqüências significativas.
    • Tiques complexas: ações mais elaboradas e sustentadas ou sons lingüisticamente significativos, muitas vezes com aparência de evento intencional.
    • Somente 10% dos pacientes expressam tiques vocais com conteúdo obsceno (coprolalia).
  • 60. Patofisiologia da Síndrome de Tourette
    • Hipoatividade da alça cortico-estriatal-tálamo-cortical parece ser a base.
    • Aumento na densidade de empacotamento dos neurônios no corpo estriado.
    • Redução na eferência estriato-palidal “direta”, com redução na imunoreatividade tipo dinorfina nos núcleos lenticulares.
    • Aumento na inervação dopaminérgica do corpo estriado, com aumento na densidade de transportadores de dopamina.
    • Redução na eferência dopaminérgica do núcleo subtalâmico e redução no conteúdo de glutamato do núcleo lenticular.
    • Diminuição na captação de glicose no córtex orbitofrontal, caudado, para-hipocampo.
  • 61. Tratamento
    • Antagonistas dopaminérgicos (em especial os de alta potência) são os agentes supressores de tique mais rápidos e potentes.
    • Deve se pesar a necessidade de supressão do tique, por causa dos efeitos colaterais e devido ao risco de discinesia quando o tratamento é descontinuado.
    • Os antipsicóticos atípicos (risperidona e zipradisona) apresentam resultados melhores, com efeitos colaterais menos indesejáveis.
  • 62. TDAH
    • Síndrome infantil caracterizada por um componente hiperativo, um componente impulsivo e/ou um componente inatento.
    • Associado a polimorfismos nos genes DRD4 (receptor D 4 ) e DAT (transportador de dopamina).
    • Outros fatores associados são o estresse pré-natal e hipoxia fetal.
  • 63. TDAH e vias fronto-subcorticais
    • Estudos neuropsicológicos implicaram os córtices pré-frontais dorsolateral e orbitofrontal e as regiões que se projetam para eles.
    • O modelo de TDAH em primatas implica redes neurais fronto-estriatais.
    • Estudos no rato SHR implicaram o caudado, o putame, o núcleo acumbente, e o córtex frontal.
    • Estudos de neuroimagem estrutural implicaram o córtex frontal (normalmente só o hemisfério direito), o cerebelo, o globo pálido, o caudado, e o corpo caloso.
    • A cepa de camundongos I/Lnj apresenta agênese calosal completa e fenótipo comportamental que lembra o TDAH.
    • A neuroimagem funcional aponta hipoatividade no córtex frontal, córtex cingulado anterior, e em estruturas subcorticais, geralmente lateralizada à direita.
    • Quando o TDAH é um sintoma secundário de dano cerebral, ocorreram lesões no putame direito, caudado direito, e globo pálido direito.
    • Camundongos KO para drd4 apresentam um aumento na síntese de dopamina no estriado dorsal.
    • Camundongos KO para drd2 apresentam diminuição no funcionamento do DAT no estriado, plasticidade sináptica anormal em sinapses cortico-estriatais, e mudanças de longo-prazo na eficácia sináptica do estriado.
  • 64. TDAH e dopamina
    • Síndrome infantil composta de impulsividade, hiperatividade e/ou falta de atenção.
    • Três linhas de evidência associam as catecolaminas e o TDAH:
      • O tratamento é feito com estimulantes, principalmente metilfenidato, D-anfetamina e pemolina.
      • Estudos com lesões em modelos com camundongos e macacos implicam as vias DAérgicas.
      • O rato SHR (“spontaneously hypertensive”) apresentam déficits em sistemas catecolaminérgicos.
      • Camundongos KO p/ D2, D3 e D4 apresentam hiperatividade.
      • Estudos de associação implicam o papel dos genes DRD4 e DAT .
    • É provável que o efeito dos estimulantes seja causado por um aumento nas influências inibitórias do córtex frontal sobre as estruturas subcorticais.
  • 65. Cloridrato de metilfenidato
    • Rapidamente absorvido no trato gastrointestinal.
    • ~80% da dose v.o. é metabolizada em ácido ritalínico e excretada na urina (excreção independente de pH).
    • Bloqueia a recaptação de catecolaminas.
  • 66. Abuso e dependência de substâncias
  • 67.  
  • 68.  
  • 69.  
  • 70. CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)
    • Peptídeo endógeno; modulador da dopamina mesolímbica.
    • Presentes em neurônios do n. arqueado do hipotálamo.
    • mRNA aumentado após a administração aguda de cocaína e anfetamina (hence the name).
    • A aplicação exógena de CART na VTA produz efeitos tipo psicoestimulantes, como aumento na atividade locomotora e condicionamento de preferência por lugar.
    • A aplicação exógena de CART no n. acumbente inibe o efeito da hiperlocomotor da cocaína.
  • 71. CART Dominguez et al., 2004
  • 72.  
  • 73.  
  • 74. Narcolepsia (American Sleep Disorders Association, 1991)
    • Uma queixa de sonolência excessiva ou fraqueza muscular.
    • Cochilos diurnos recorrentes ou lapsos de sono que ocorrem quase diariamente por pelo menos 3 meses.
    • Perda bilateral de tônus muscular postural em associação a emoções intensas (cataplexia).
    • Características associadas incluem:
      • Paralisia do sono
      • Alucinações hipnagógicas
      • Comportamentos automáticos
      • Episódio maior alteração de sono.
    • A polissonigrafia apresenta uma ou mais das seguintes características:
      • Latência de sono de menos de 10 minutos.
      • Latência de sono REM de menos de 20 minutos; e
      • Teste de latência de sono múltiplo demonstra uma latência média de menos de 5 minutos.
      • Dois ou mais períodos de início de sono REM.
    • Polimorfismo DR2 do gene HLA.
    • Ausência de quaisquer transtornos médicos ou psiquiátricos que podem explicar esses sintomas.
    • Outros transtornos do sono podem estar presentes, mas não são a causa primária dos sintomas.
  • 75. Tratamento da sonolência diurna excessiva Composto Dose diária Meia-vida Efeitos colaterais D-anfetamina 15-100 mg 10-12 hs Irritabilidade, alterações de humor, dores de cabeça, palpitações, tremores, suor excessivo, insônia Cloridrato de metanfetamina 15-80 mg 4-5 hs Idem; mais efeitos centrais do que periféricos Cloridrato de metilfenidato 30-100 mg 3-4 hs Idem; melhor índice terapêutico em relação à anfetamina; duração mais curta da ação Pemolina 37.5-150 mg 16-18 hs Menos efeitos simpatomiméticos; menos efeito estimulante; bioacumulação; potencial hepatotóxico Mazindol 2-6 mg 33-55 hs Efeito estimulante central mais fraco; anorexia, boca seca, irritabilidade, dores e cabeça, sintomas GI; menor potencial de abuso
  • 76. Catecolaminas e alimentação
  • 77. Controle hipotalâmico da ingesta de alimentos
  • 78. Controle hipotalâmico da ingesta de alimentos

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