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Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica

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  • 1. Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010
  • 2. O sistema GABAérgico Olsen, 2002
  • 3. O receptor GABA A
  • 4. O receptor GABA A
  • 5. Eletrofisiologia do receptor GABA A : Condutância de cloro
  • 6. Eletrofisiologia do receptor GABA A : Hiperpolarização versus shunting
  • 7. Eletrofisiologia do receptor GABA A : Sítios sinápticos e extra-sinápticos
  • 8. O receptor GABA A
  • 9. Domínios funcionais
    • Insensível a BZDs
    • Altamente sensível a alfaxolona
    • Altamente sensível a BZDs
    • Sensível a alfaxolona
    • Sensíveis a BZDs
    • Sensíveis a alfaxolona
  • 10. Domínios funcionais α 4 β 3 δ (atv. tônica) α 1 β 2 γ 2 (atv. fásica)
  • 11. Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol
    • No receptor α 1 β 2 γ 2 , é um agonista parcial.
    • No receptor α 4 β 3 δ , age como um superagonista (160% de eficácia).
    • O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com efeito tônico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domínio α 1 [efeito fásico])
  • 12. Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417
    • Agonista parcial seletivo a subunidades.
    • Não apresenta eficácia na subunidade α 1 .
    • Efeitos: ansiolítico não-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatório.
    α 1 β x γ 2 α 2 β x γ 2 α 3 β x γ 2 α 4 β x γ 2 α 5 β x γ 2 Afinidade 0.79 nM 0.67 nM 0.67 nM > 10.000 2.25 nM
  • 13. Inibidores do metabolismo do GABA
    • Tiagabina
    • Inibidor competitivo do GAT-1 GABA em neurônios e glia.
    • A inibição da recaptação de GABA resulta em aumento da concentração extracelular de GABA, que irá agir em sítios sinápticos e extra-sinápticos.
    • Utilizada no tratamento da epilepsia.
    • γ -vinil GABA
    • Inibidor irreversível da GABA transaminase.
    • Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação.
    • Utilizada no tratamento da epilepsia
  • 14. Epilepsia: Nosologia e diagnóstico
    • Convulsões parciais (foco epiléptico)
      • Convulsões parciais simples
      • Convulsões parciais complexas
      • Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões generalizadas secundárias
    • Convulsões generalizadas
      • Mal de ausência
        • Típico (Pequeno mal)
        • Atípico
      • Mioclônica
      • Clônica
      • Tônica
      • Tônico-clônica (Grande mal)
      • Atônica
  • 15. Patofisiologia da epilepsia
    • O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico, apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas.
    • A atividade no nrn “A” pode ativar outro nrn (“B”); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG.
    • Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns “A” e “B” (inibição circundante).
    • Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha.
  • 16. Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica
  • 17. Convulsões e excitotoxicidade
  • 18. Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes
  • 19. Anestesia geral
    • Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos.
  • 20. Monoanestesia vs. anestesia balanceada
  • 21. Anestesia balanceada
  • 22. Anestésicos inalados Anestésicos e analgésicos
  • 23. Anestésicos inalados
  • 24. Vias de eliminação de anestésicos voláteis
  • 25. Anestésicos intravenosos
  • 26. Benzodiazepínicos
    • Potencializam a ativação do receptor GABA A pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentração-resposta para a esquerda.
  • 27. Benzodiazepínicos
  • 28. Afinidade dos benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α Composto α 1 β x γ 2 α 2 β x γ 2 α 3 β x γ 2 α 4 β x γ 2 α 5 β x γ 2 α 6 β x γ 2 Clonazepam 1.3 nM 1.7 nM 2.0 nM - - > 10.000 Diazepam 16.1 nM 16.9 nM 17 nM > 10.000 14.9 nM >10.000 Triazolam 1.8 nM 1.2 nM 3.0 nM - 1.2 nM - Zolpidem 17 nM 291 nM
    • nM
    > 10.000 > 10.000 -
  • 29. Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades Composto α 1 β x γ 2 α 2 β x γ 2 α 3 β x γ 2 α 4 β x γ 2 α 5 β x γ 2 Clordiazepóxido - - 4% 134% Diazepam 156% 89% 211% - 73% Triazolam 81% 109% 90% - 77% Zolpidem 133% 187% 142% -22% -16%
  • 30. Subunidade α 2 e efeitos do diazepam
    • Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade α 2 elimina o efeito ansiolítico do diazepam.
    • O mesmo não é observado em mutações α 1 H101R, α 3 H126R e α 5 H105R.
    • A mutação é específica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansiolítico.
  • 31.  
  • 32. Modulação alostérica de outros sítios
  • 33. Barbitúricos
  • 34. Sítios de ação de BZDs e barbitúricos na insônia
  • 35. Barbitúricos: Ação sobre receptores GABA A e AMPA
  • 36. Receptor GABA B
  • 37. Modulação alostérica no receptor GABA B
  • 38. Modulação alostérica no receptor GABA B
  • 39. Baclofen
    • Agonista seletivo dos receptores GABA B .
    • Ação antiespástica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou de lesão da medula espinhal.
    • Produz sedação, sonolência e ataxia.
  • 40. GLUTAMATO
  • 41. Receptores ionotrópicos
  • 42. Receptores ionotrópicos
  • 43. Receptores metabotrópicos
  • 44. Transdução de sinal nos mGluRs
  • 45.  
  • 46.  
  • 47. Glutamato e excitotoxicidade
  • 48. Mecanismos da farmacoterapia da convulsão

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