Aula 6 Cf1

Antiinflamatórios Aula 6

Programa

Conceito e vias da inflamação: Ácido araquidônico; Eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos); adrenocorticoesteróides.

Corticoesteróides endógenos: Síntese e funções; mineralocorticóides e glicocorticóides; papel na mediação da alostasia.

Corticoesteróides sintéticos: Interação com receptores intracelulares, efeito sobre as vias de ácido araquidônico, efeitos colaterais.

Antiinflamatórios não-esteroidais: Efeitos sobre as prostaglandinas, inibição da ciclooxigenase, aplicações clínicas

O conceito de inflamação

Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos .

Componentes da inflamação aguda

Resposta imunológica inata – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos.

Resposta imunológica adaptativa – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação

Resposta imune inata

Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por receptores de reconhecimento de padrão ( Toll ) nos macrófagos.

A interação de um PAMP com um rcpt Toll faz com que a célula dendrítica ou o macrófago respondam imediatamente; vias de sinalização intracelular ativam a produção de citoquinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e histamina.

Eventos locais que disparam a resposta inflamatória aguda

Resposta imunológica adaptativa

Mediada por linfócitos.

Céls. B: responsáveis pela produção de anticorpos.

Céls. T: importantes na fase de indução da resposta imune e em reações imunes mediadas pela cél.

Céls. NK: céls. linfóides especializadas que estão ativas na resposta inata.

Resposta imunológica adaptativa

Mediadores da inflamação: Histamina

Age sobre rcpts H1, H2 ou H3 nas céls.-alvo.

Estimula secreção gástrica (H2)

Contrai musculatura lisa, com exceção de musculatura vascular (H1)

Estimulação cardíaca (H2)

Vasodilatação (H1)

Aumento da permeabilidade vascular (H1).

Mediadores da inflamação: Eicosanóides

Mediadores derivados dos fosfolípídeos de membrana.

Sintetizados a partir do ácido araquidônico diretamente (a partir da fosfolipase A2) ou indiretamente (em um processo q envolve a fosfolipase C e a DAG-lipase).

Prostanóides (prostaglandinas e tromboxanas): produtos da oxidação do araquidonato a partir das ciclooxigenases.

(Lüllman et al., 2004)

Prostaglandinas Prostaglandinas PGI 2 PGE 1 PGE 2 TXA 2 PGF 2 α

Prostaglandinas estáveis

“ A PGE 1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular.

A PGE 2 e a PGF 2 α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE 2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F 2 α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005)

Prostaciclinas

Ativam a adenilato ciclase , produzindo um efeito vasodilatador.

Impedem a agregação de plaquetas em circunstâncias normais.

“ Importantes para a manutenção da permeabilidade do canal arterial até o momento em que o seu fechamento é necessário ou desejável” (Shellack, 2005)

Tromboxana A 2

“ Encontrada em plaquetas sangüíneas, onde seu papel é promover a agregação plaquetária. Ela também causa vasoconstrição e, portanto, produz efeitos opostos aos da PGI 2 ” (Shellack, 2005)

Isoformas da ciclooxigenase

COX-1: presente na maioria das células do organismo; cataliza a formação dos eicosanóides que estão envolvidos na manutenção.

COX-2: responsável pela inflamação ; induzida por gatilhos inflamatórios como hipóxia celular e dano tecidual.

COX-3: provável isoforma encontrada no SNC (inferida por modus tollens : como o paracetamol não inibe nenhuma das outras isoformas, postulou-se a existência da COX-3).

Isoformas da ciclooxigenase

Leucotrienos Leucotrienos LTC 4 LTD 4 LTE 4 Outros

Leucotrienos, asma e rinite Gatilhos alergênicos Liberação LTC 4 , LTD 4 e LTE 4 LTs ligam-se a rcpts CysLT 1 Broncoconstrição Inflamação das vias aéreas Edema Aumento na viscosidade da mucosa bronquial

Mediadores da inflamação: PAF

PAF = platelet-activating factor , fator ativador de plaquetas.

Liberada e ativada, a partir de células inflamatórias, pela fosfolipase A2.

Age sobre rctps específicos nas céls.-alvo.

Produzem vasodilatação, aumento na permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativação de leucócitos, ativação e agregação de plaquetas, e contração da musculatura lista.

Têm sido implicadas na hiper-responsividade brônquica e na fase tardia da asma.

PAF

Glicocorticóides: Mecanismos de ação

Mecanismo de trans-ativação básica: Maquinaria de transcrição opera em nível baixo; o complexo ligante-rcpt liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticóides (GREs) ‘positivos’ dentro da seqüência promotora, sobre-regulando a transcrição.

Mecanismo de trans-repressão básica: Maquinaria de transcrição ativada constitucionalmente por fatores de transcrição (TF); o complexo ligante-rcpt liga-se a um GRE ‘negativo’ (nGRE), deslocando esses fatores e ↓ a expressão gênica.

Mecanismo de transcrição precoce: A transcrição é conduzida, em altos níveis, pelos fatores de transcrição Jun e Fos , ligados ao sítio regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR.

Mecanismo de fator nuclear kB: Os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao sítio NFkB, promovendo a expressão gênica; esse mecanismo é bloqueado na presença do GR, que liga-se aos fatores de transcrição e bloqueia suas ações.

Glicocorticóides: Mecanismos de ação

Glicocorticóides exógenos (Lüllman et al., 2004)

Ações antiinflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticóides

Inibição da transcrição de genes para a COX-2, citocinas e interleucinas, moléculas de adesão celular, e forma indutível da óxido nítrico sintase.

Bloqueio da indução do gene de osteocalcina em osteoblastos, modificação da transcrição de genes da colagenase (efeitos mediados pela vitamina D 3 ).

Aumento da síntese e liberação de anexina-1 (que apresenta efeitos antiinflamatórios na liberação de mediadores, e podem mediar o feedback negativo no hipotálamo e glândula pituitária anterior).

Comparação de propriedades farmacológicas dos glicocorticóides (Rang et al., 2007, tab. 28-2) Longa 0 25 Dexametasona Longa 0 25 Betametasona Intermediária 0.8 4 Prednisolona Intermediária 0.8 4 Prednisona Curta 0.8 0.8 Cortisona Curta 1 1 Cortisol Duração da ação Potência na retenção de Na + Potência antiinflamatória Composto

Efeitos dos glicocorticóides (Lüllman et al., 2004)

Liberação de cortisol e sua inibição por glicocorticóides (Lüllman et al., 2004)

(Lüllman et al., 2004)

Antiinflamatórios não-esteróides