Sistema nervoso autonômico: Introdução Aula 5

Programa História da definição e conceituação funcional do SNA; Anatomia básica do SNA; Eixo simpático e eixo parassimpático e a organização de sinapses noradrenérgicas e colinérgicas; Co-transmissão no SNA Aferentes do SNA: Nocicepção, interocepção, sentidos especiais. Eferentes do SNA: gânglios simpáticos, nervos cranianos, vias pélvicas, regulação pelo SNC; Algumas funções do SNA: Controle e acomodação do diâmetro da pupila e lacrimação; piloereção; atividade sexual; carga alostática; mal-estar.

História da definição e conceituação funcional do SNA;

Anatomia básica do SNA;

Eixo simpático e eixo parassimpático e a organização de sinapses noradrenérgicas e colinérgicas;

Co-transmissão no SNA

Aferentes do SNA: Nocicepção, interocepção, sentidos especiais.

Eferentes do SNA: gânglios simpáticos, nervos cranianos, vias pélvicas, regulação pelo SNC;

Algumas funções do SNA: Controle e acomodação do diâmetro da pupila e lacrimação; piloereção; atividade sexual; carga alostática; mal-estar.

Definições de SNA Phillipe Pinel (1745-1826): As doenças mentais são causadas pela função anormal dos gânglios abdominais. Bichat (1771-1802): Divisão da atividade em duas formas, uma governada pelo cérebro (“vida relacional”) e outra governada pelos gânglios abdominais (“vida vegetativa”). John Langley (1852-1925): Cunhou o termo “sistema nervoso autonômico”; notou a ausência de pericários aferentes nos gânglios autonômicos e definiu o SNA como um sistema puramente motor.

Phillipe Pinel (1745-1826): As doenças mentais são causadas pela função anormal dos gânglios abdominais.

Bichat (1771-1802): Divisão da atividade em duas formas, uma governada pelo cérebro (“vida relacional”) e outra governada pelos gânglios abdominais (“vida vegetativa”).

John Langley (1852-1925): Cunhou o termo “sistema nervoso autonômico”; notou a ausência de pericários aferentes nos gânglios autonômicos e definiu o SNA como um sistema puramente motor.

Langley (1903): Podemos considerar “como fibras autonômicas aquelas que dão origem aos reflexos em tecidos autonômicos, e que são incapazes de originar diretamente a sensação”.

Langley (1903): Podemos considerar “como fibras autonômicas aquelas que dão origem aos reflexos em tecidos autonômicos, e que são incapazes de originar diretamente a sensação”.

Problematizando a autonomia do SNA Os nrns nos gânglios autonômicos não apresentam padrões de disparo suficientemente integrados para regular funções fisiológicas (possível exceção: nrns no SNE). Quando o controle cerebral dos nrns pré-ganglionares espinais é removido (p. ex., quadriplegia), funções cardiovasculares, entéricas e da bexiga são profundamente afetadas. Essas observações apontam para um quadro no qual o SNA é melhor entendido como uma das saídas pelas quais o SNC controla os órgãos.

Os nrns nos gânglios autonômicos não apresentam padrões de disparo suficientemente integrados para regular funções fisiológicas (possível exceção: nrns no SNE).

Quando o controle cerebral dos nrns pré-ganglionares espinais é removido (p. ex., quadriplegia), funções cardiovasculares, entéricas e da bexiga são profundamente afetadas.

Essas observações apontam para um quadro no qual o SNA é melhor entendido como uma das saídas pelas quais o SNC controla os órgãos.

Uma definição de compromisso Refere-se aos neurônios, gânglios e plexos situados na cabeça, tórax, abdome e pélvis, e às conexões axonais desses neurônios. Esses neurônios inervam glândulas de secreção exócrina, coração, musculatura lisa de paredes de vasos e órgãos do trato GI, sistema respiratório e geniturinário, músculos da íris e corpo ciliar. Junto com as vias motoras somáticas que inervam músculos esqueléticos e vias neuroendócrinas, são a forma com que o sistema nervoso central manda comandos para o resto do corpo.

Refere-se aos neurônios, gânglios e plexos situados na cabeça, tórax, abdome e pélvis, e às conexões axonais desses neurônios.

Esses neurônios inervam glândulas de secreção exócrina, coração, musculatura lisa de paredes de vasos e órgãos do trato GI, sistema respiratório e geniturinário, músculos da íris e corpo ciliar.

Junto com as vias motoras somáticas que inervam músculos esqueléticos e vias neuroendócrinas, são a forma com que o sistema nervoso central manda comandos para o resto do corpo.

Divisões do SNA Receptor ionotrópico; despolarização rápida Receptores metabotrópicos; despolarização lenta, efeitos celulares Inibição pré-sináptica recíproca

Co-transmissão Fibras pré-ganglionares Neuropeptídeos medeiam EPSPs lentos, facilitando a transmissão colinérgica. SNE Substância P Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) Encefalina 5-HT ATP Parassimpático ATP Neuropeptídeo Y (NPY) Galanina Simpático VIP Peptído relacionado a gene da calcitocina (CGRP) Somatostatina Peptídeos opióides

Fibras pré-ganglionares

Neuropeptídeos medeiam EPSPs lentos, facilitando a transmissão colinérgica.

SNE

Substância P

Peptídeo intestinal vasoativo (VIP)

Encefalina

5-HT

ATP

Parassimpático

ATP

Neuropeptídeo Y (NPY)

Galanina

Simpático

VIP

Peptído relacionado a gene da calcitocina (CGRP)

Somatostatina

Peptídeos opióides

Aferentes do SNA Quase toda a comunicação neuronal de uma víscera a outra é mediada por nrns aferentes com pericários localizados nos gânglios da raiz dorsal , ou nos gânglios nodosos dos nervos cranianos inferiores . Portanto, os processos integrativos responsáveis pela organização das funções viscerais ocorrem principalmente dentro do SNC.

Quase toda a comunicação neuronal de uma víscera a outra é mediada por nrns aferentes com pericários localizados nos gânglios da raiz dorsal , ou nos gânglios nodosos dos nervos cranianos inferiores .

Portanto, os processos integrativos responsáveis pela organização das funções viscerais ocorrem principalmente dentro do SNC.

SNC  SNA Os nrns pré-ganglionares para o SNA se localizam no tronco encefálico e em regiões da medula espinhal. A saída simpática é controlada pelo bulbo raquidiano, ponte e hipotálamo (n. paraventricular, n. ventromedial). A saída parassimpática é controlada pelo blbo, ponte e hipotálamo lateral

Os nrns pré-ganglionares para o SNA se localizam no tronco encefálico e em regiões da medula espinhal.

A saída simpática é controlada pelo bulbo raquidiano, ponte e hipotálamo (n. paraventricular, n. ventromedial).

A saída parassimpática é controlada pelo blbo, ponte e hipotálamo lateral

Aferentes nociceptivos viscerais Todas as vísceras são inervadas por axônios não-mielinizados provenientes dos gânglios da raiz dorsal que respondem a estímulos nocivos. Quando ativados, esses aferentes produzem uma pcpt cs de dor localizada no órgão. Podem resultar em respostas mediadas pelo simpático (p. ex., aumento na PA), mas também ativam atv. motora somática.

Todas as vísceras são inervadas por axônios não-mielinizados provenientes dos gânglios da raiz dorsal que respondem a estímulos nocivos.

Quando ativados, esses aferentes produzem uma pcpt cs de dor localizada no órgão.

Podem resultar em respostas mediadas pelo simpático (p. ex., aumento na PA), mas também ativam atv. motora somática.

Aferentes baroceptivos e quimioceptivos Os baroceptores medem a PA via terminações sensoriais especializadas nas artérias carótidas. Mudanças na atividade dos baroceptores ativam centros cerebrais que levam a efeitos simpáticos no coração e vasos sangüíneos (via nervos glossofaríngeo e vagal). Quimioceptores no seio da carótida sinalizam alterações nos níveis de O 2 no sangue. Mudanças na atividade desses quimioceptores ativam centros cerebrais que levam a efeitos autonômicos e motores de aumento na PA e taxa cardíaca, aumento na taxa de respiração, e mvmts da cabeça e face. Diminuição na ventilação Aumento no P CO 2 arterial ↓ pH sangue Atv. quimioceptores CO 2 plasma Nrns espinais Aumento na ventilação

Os baroceptores medem a PA via terminações sensoriais especializadas nas artérias carótidas.

Mudanças na atividade dos baroceptores ativam centros cerebrais que levam a efeitos simpáticos no coração e vasos sangüíneos (via nervos glossofaríngeo e vagal).

Quimioceptores no seio da carótida sinalizam alterações nos níveis de O 2 no sangue.

Mudanças na atividade desses quimioceptores ativam centros cerebrais que levam a efeitos autonômicos e motores de aumento na PA e taxa cardíaca, aumento na taxa de respiração, e mvmts da cabeça e face.

Aferentes dos sentidos especiais A acomodação do diâmetro da pupila é uma função autonômica (miose/midríase) que responde à entrada sensorial vinda do sistema visual (nível global de incidência de luz).

A acomodação do diâmetro da pupila é uma função autonômica (miose/midríase) que responde à entrada sensorial vinda do sistema visual (nível global de incidência de luz).

Aferentes dos sentidos especiais Diversos tipos de entrada auditiva podem levar a uma atividade simpática sobre o coração e vasos sangüíneos  reflexo de sobressalto. Músicas com determinadas ressonâncias emocionais podem nos levar a sensações de “arrepio”, geradas pela ativação simpática de músculos lisos associados aos folículos pilosos.

Diversos tipos de entrada auditiva podem levar a uma atividade simpática sobre o coração e vasos sangüíneos  reflexo de sobressalto.

Músicas com determinadas ressonâncias emocionais podem nos levar a sensações de “arrepio”, geradas pela ativação simpática de músculos lisos associados aos folículos pilosos.

O sistema nervoso simpático Fibras pré-ganglionares saem dos nervos espinhais torácicos e lombares Transmissão volumétrica

Ativação da medula adrenal

SN simpático: NERs Ativam fosfolipase C Inibem transformação ATP em AMPc Estimulam transformação ATP em AMPc Degradação: MAO (pré/pós), COMT (pós) Autoceptores: feedback negativo para o quanta de NE liberado

Feedback em autoceptores α -adrenérgicos e classes farmacológicas

Biologia molecular dos adrenoceptores

Biologia molecular da NE e da Epi Sítios de reação metabólicos: MAO Sítios de reação metabólicos: COMT Dificuldade de penetração na BHE

Neuroquímica da NE

Alguns exemplos da ação da NE

Agonistas dos adrenoceptores Ação vasoconstritora local Quando associados a anestésicos locais, essa ação preserva a atividade anestésica

iMAOs como simpatomiméticos indiretos

Cocaína e anfetamina como simpatomiméticos indiretos

Epinefrina como agente hemostásico A epi pode ser usada topicamente em ferimentos com sangramento para produzir hemostasia local por vasoconstrição. Deve-se tomar cuidado com a “vasodilatação rebote” com o fim da atividade vasoconstritora e com efeitos sistêmicos devido à passagem da epi para a circulação.

A epi pode ser usada topicamente em ferimentos com sangramento para produzir hemostasia local por vasoconstrição.

Deve-se tomar cuidado com a “vasodilatação rebote” com o fim da atividade vasoconstritora e com efeitos sistêmicos devido à passagem da epi para a circulação.

α -simpatomiméticos

Ações dos simpaticomiméticos Contração de músculos lisos e excitação glandular Relaxamento de músculos lisos Aç ã o excitatória cardíaca Aç õ es metabólicas que disponibilizam glicose Aç õ es endócrinas de modulaç ã o Modulação da liberação de neurotransmissores Ações sobre o SNC

Contração de músculos lisos e excitação glandular

Relaxamento de músculos lisos

Aç ã o excitatória cardíaca

Aç õ es metabólicas que disponibilizam glicose

Aç õ es endócrinas de modulaç ã o

Modulação da liberação de neurotransmissores

Ações sobre o SNC

Aplicações oftálmicas Exame de Retina : fenilefrina (máximo efeito aos 30 minutos, recuperação até em 3 horas) Descongestionante (hiperemia alérgica, prurido)

Exame de Retina : fenilefrina (máximo efeito aos 30 minutos, recuperação até em 3 horas)

Descongestionante (hiperemia alérgica, prurido)

Glaucoma ↑ pressão intraocular Não sintoma -> lesão Tipos: ângulo fechado: Íris dilatada oclui drenagem ângulo aberto: crônica

↑ pressão intraocular

Não sintoma -> lesão

Tipos:

ângulo fechado:

Íris dilatada oclui drenagem

ângulo aberto:

crônica

Efeitos cardíacos

Aplicações cardíacas Emergência do bloqueio cardíaco completo e parada cardíaca: isoprotenerol, adrenalina (redistribuição do volume) Insuficiência cardíaca: dobutamina (efeitos inotrópicos positivos, desenvolvimento de tolerância)

Emergência do bloqueio cardíaco completo e parada cardíaca: isoprotenerol, adrenalina (redistribuição do volume)

Insuficiência cardíaca: dobutamina (efeitos inotrópicos positivos, desenvolvimento de tolerância)

Vasoconstrição e vasodilatação

Aplicações Clínicas Condiç õ es em que é necessário aumentar o fluxo sangüíneo (hipotensão sistêmica) Condiç õ es em que é necessário reduzir o fluxo sangüíneo (restrição local)

Condiç õ es em que é necessário aumentar o fluxo sangüíneo (hipotensão sistêmica)

Condiç õ es em que é necessário reduzir o fluxo sangüíneo (restrição local)

1. Condiç õ es que precisam aumentar o fluxo sangüíneo (hipotensão sistêmica) Choque (hipovolemia, insuficiência cardíaca, reaç õ es adversas a medicações , anafilaxia, infecção ): isoprotenerol e melhora da perfusão tecidual Emergência hipotensiva : agonistas α de ação direta (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina) Hipotens ã o ortostática crônica : efedrina oral

Choque (hipovolemia, insuficiência cardíaca, reaç õ es adversas a medicações , anafilaxia, infecção ): isoprotenerol e melhora da perfusão tecidual

Emergência hipotensiva : agonistas α de ação direta (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina)

Hipotens ã o ortostática crônica : efedrina oral

2. Condiç õ es que precisam reduzir o fluxo sangüíneo (restrição local) Hemostasia cirúrgica (face, orais e nasofaríngeas): adrenalina tópica e/ou cocaína Reduzir a difusão de anestésicos locais (prolonga duração de ação e reduz a dose): adrenalina 1:200.000 ou outros α-adrenérgicos (efeitos sistêmicos) Diminuir a congestão das mucosas (febre do feno, resfriado): fenilefrina, efedrina, oximetazolina (longa ação)

Hemostasia cirúrgica (face, orais e nasofaríngeas): adrenalina tópica e/ou cocaína

Reduzir a difusão de anestésicos locais (prolonga duração de ação e reduz a dose): adrenalina 1:200.000 ou outros α-adrenérgicos (efeitos sistêmicos)

Diminuir a congestão das mucosas (febre do feno, resfriado): fenilefrina, efedrina, oximetazolina (longa ação)

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos bloqueio  1 > bloqueio  2 oral (biodisponibilidade baixa, ?) duração de ação muito longa penetra no SNC

bloqueio  1 > bloqueio  2

oral (biodisponibilidade baixa, ?)

duração de ação muito longa

penetra no SNC

fenoxibenzamina vs. fentolamina bloqueio  1 = bloqueio  2 absorção oral limitada (?) t ½ = 5-7 horas 05/05/2009 Introdução ao SNA bloqueio  1 > bloqueio  2 oral (biodisponibilidade baixa, ?) duração de ação muito longa penetra no SNC

bloqueio  1 = bloqueio  2

absorção oral limitada (?)

t ½ = 5-7 horas

bloqueio  1 > bloqueio  2

oral (biodisponibilidade baixa, ?)

duração de ação muito longa

penetra no SNC

Antiadrenérgicos centrais e periféricos

β - Simpatolíticos Farmacodinâmica Efeitos sobre canais de sódio Afinidade

β - Simpatolíticos

α -simpatolíticos e função cardiovascular inibidores  inibem a contração dos vasos ↓ resistência vascular periférica ↓ pressão arterial (hipotensão postural) (taquicardia reflexa, bloqueio α 2 pré-sinap no coração)   1 contração Vasos  contração  2 dilatação

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Outras aplicações clínicas Excesso de vasoconstritor local (infiltrações subcutâneas durante administração intravenosa): fentolamina Condições com vasoespasmo excessivo e reversível (fenômeno de Raynaud) 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Excesso de vasoconstritor local (infiltrações subcutâneas durante administração intravenosa): fentolamina

Condições com vasoespasmo excessivo e reversível (fenômeno de Raynaud)

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB) Fenoxibenzamina, Prazosina e análogos (hipotensão postural, melhor com hipertensão) α 1A -> Tansulosina (sem efeito na pressão arterial) DISFUNÇ Ã O SEXUAL Injeção no pênis: Fentolamina+papaverina=Ereção Fentolamina oral para disfunção erétil e distúrbios de excitação

Feocromocitoma Tumor geralmente encontrado na medula supra-renal, que libera uma mistura de adrenalina e noradrenalina Diagnóstico = Nível de catecolaminas em sangue e excreção urinaria de metabólitos Tratamento pré-operatório ou crônico (inoperável ou metastásico): Fenoxibenzamina 10-20mg até 100mg/dia oral 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Tumor geralmente encontrado na medula supra-renal, que libera uma mistura de adrenalina e noradrenalina

Diagnóstico = Nível de catecolaminas em sangue e excreção urinaria de metabólitos

Tratamento pré-operatório ou crônico (inoperável ou metastásico):

Fenoxibenzamina 10-20mg até 100mg/dia oral

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Antagonistas ou β -Bloqueadores Do ponto de vista químico, assemelham-se ao isoprotenerol Em sua maioria, bem absorvidas após administração oral, com obtenção de concentrações máximas dentro de 1-3 horas após ingestão. Em geral, distribuem-se rapidamente com grandes volumes de distribuição 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Do ponto de vista químico, assemelham-se ao isoprotenerol

Em sua maioria, bem absorvidas após administração oral, com obtenção de concentrações máximas dentro de 1-3 horas após ingestão.

Em geral, distribuem-se rapidamente com grandes volumes de distribuição

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos Propanolol: primeira passagem (pode saturar e grande variabilidade individual), apenas pequena quantidade inalterada na urina hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas Nadolol: excretado inalterado na urina (insuficiência renal) Pindolol: potencializa a ação dos antidepressivos (serotonina) B = Biodisponibilidade oral

Propanolol:

primeira passagem (pode saturar e grande variabilidade individual), apenas pequena quantidade inalterada na urina

hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas

Nadolol: excretado inalterado na urina (insuficiência renal)

Pindolol: potencializa a ação dos antidepressivos (serotonina)

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos Esmolol: rápida hidrólise Metoprolol: apenas pequena quantidade inalterada na urina (CYP2D6) hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas B = Biodisponibilidade oral

Esmolol: rápida hidrólise

Metoprolol:

apenas pequena quantidade inalterada na urina (CYP2D6)

hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos Mais populares: bloqueadores β e prostaglandinas (conveniência e poucos efeitos adversos) Bloqueadores β : N ÃO para pacientes com asma, marca-passo cardíaco ou doença das vias de condução

Mais populares: bloqueadores β e prostaglandinas (conveniência e poucos efeitos adversos)

Bloqueadores β : N ÃO para pacientes com asma, marca-passo cardíaco ou doença das vias de condução

Farmacologia Clínica: Aplicações cardíacas Angina: timolol, propanolol, metoprolol reduzem a freqüência dos episódios e melhoram a tolerância ao exercício insuficientemente utilizados Arritmias: melhoram sobrevida depois do infarto Sotalol: bloqueio dos canais iônicos 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Angina:

timolol, propanolol, metoprolol

reduzem a freqüência dos episódios e melhoram a tolerância ao exercício

insuficientemente utilizados

Arritmias:

melhoram sobrevida depois do infarto

Sotalol: bloqueio dos canais iônicos

Freqüentemente, bloqueador β + diurético ou vasodilatador Labetalol, propanolol Evidências de uma menor eficácia em indivíduos negros ou idosos 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Freqüentemente, bloqueador β + diurético ou vasodilatador

Labetalol, propanolol

Evidências de uma menor eficácia em indivíduos negros ou idosos

inibidores β inibem a contração do  inibem vasodilataç ã o ↓ freqüência e força ↑ resistência vascular periférica primeiro, pressão arterial sem variações depois (crônico), ↓ pressão arterial 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos β 1 -seletivo * Doses convencionais geralmente não causam hipotensão em sadios

inibidores β

inibem a contração do  inibem vasodilataç ã o

↓ freqüência e força ↑ resistência vascular periférica

primeiro, pressão arterial sem variações

depois (crônico), ↓ pressão arterial

Outras aplicações clínicas Hipertireoidismo: ação excessiva de catecolaminas (coraç ã o) Propanolol (bloqueador β e, talvez, inibição da conversão periférica de tiroxina em triiodotironina) 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos

Hipertireoidismo:

ação excessiva de catecolaminas (coraç ã o)

Propanolol (bloqueador β e, talvez, inibição da conversão periférica de tiroxina em triiodotironina)

Enxaqueca: propanolol reduz freqüência e intensidade (?) Eliminação de manifestações somáticas da ansiedade (tremores): baixas doses de propanolol abstinência do álcool ansiedade social 07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos Outras aplicações clínicas

Enxaqueca:

propanolol

reduz freqüência e intensidade (?)

Eliminação de manifestações somáticas da ansiedade (tremores):

baixas doses de propanolol

abstinência do álcool

ansiedade social

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos Alterações dos lipídeos plasmáticos (crônico) Bradicardia excessiva Manifestações alérgicas SNC: sedação, distúrbios do sono e depressão (contraindicado) Efeitos adversos de bloqueadores β

Alterações dos lipídeos plasmáticos (crônico)

Bradicardia excessiva

Manifestações alérgicas

SNC: sedação, distúrbios do sono e depressão (contraindicado)

O sistema nervoso parassimpático 05/05/2009 Introdução ao SNA Fibras pré-ganglionares saem dos nervos espinhais torácicos e lombares

Receptores colinérgicos 05/05/2009 Introdução ao SNA Gânglios: ( α 3) 2 ( β 4) 3 ( α 4) 2 ( β 2) 3 ou ( α 7) 2 SNC:

Parassimpatomiméticos 05/05/2009 Introdução ao SNA Diretos: agonistas ACh Indiretos: bloqueiam AChE

Estimulação ou bloqueio do sistema parassimpático 05/05/2009 Introdução ao SNA

Parassimpatolíticos 05/05/2009 Introdução ao SNA

http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-6-biomedicina [email_address] 05/05/2009 Introdução ao SNA

http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-6-biomedicina

[email_address]