Farmacocinética 2 Metabolismo e excreção de drogas

Metabolismo Diversos sistemas enzimáticos catalizam a transformação de fármacos de modo a formar compostos que são, no geral, mais polares (e que são, portanto, mais facilmente excretados). O fígado é o órgão principal na biotransformação de drogas; é altamente perfundido (1100 ml/h via veia porta, 350 ml/h via artéria hepática) Fase I: Oxidação, redução, hidrólise Fase II: Reações de conjugação 24 Março 2009 Farmacocinética

Diversos sistemas enzimáticos catalizam a transformação de fármacos de modo a formar compostos que são, no geral, mais polares (e que são, portanto, mais facilmente excretados).

O fígado é o órgão principal na biotransformação de drogas; é altamente perfundido (1100 ml/h via veia porta, 350 ml/h via artéria hepática)

Fase I: Oxidação, redução, hidrólise

Fase II: Reações de conjugação

Lüllmann et al., 2005

Lüllmann et al., 2005

Metabolismo 24 Março 2009 Farmacocinética ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO Fase I Fase II Metabólito ativo Metabólito inativo Conjugado Conjugado Conjugado Fármaco Fármaco Fármaco

Reações de fase I Sistema de monooxigenase do citocromo P450 Sistema de monooxigenase continente de flavina Álcool desidrogenase Aldeído desidrogenase Monoamina oxidase Co-oxidação por peroxidases 24 Março 2009 Farmacocinética

Sistema de monooxigenase do citocromo P450

Sistema de monooxigenase continente de flavina

Álcool desidrogenase

Aldeído desidrogenase

Monoamina oxidase

Co-oxidação por peroxidases

Abundância das enzimas De Montellano, 1999

Reações de fase I Procedem por vias oxidativas, redutivas e hidrolíticas. Levam à INTRODUÇÃO de um grupo funcional (OH, SH, NH 2 , CO 2 H). Aumentam (modestamente) a hidrofilia.

Procedem por vias oxidativas, redutivas e hidrolíticas.

Levam à INTRODUÇÃO de um grupo funcional (OH, SH, NH 2 , CO 2 H).

Aumentam (modestamente) a hidrofilia.

Fase I: CYP450 As isoformas do sistema CYP450 são hemoproteínas de ~50 kDa. Essas enzimas catalizam a monooxidação de uma grande qtd de compostos não-relacionados estruturalmente (esteróides endógenos, ácidos graxos, fármacos lipofílicos). As enzimas associadas à esteroidogênese encontram-se nas mitocôndrias e RE dos órgãos esteroidogênicos. As enzimas que metabolizam drogas localizam-se primariamente no RE; são encontradas em altas [ ] no fígado, mas tbm estão presentes no pulmão, rim, trato GI, mucosa nasal, pele, e cérebro.

As isoformas do sistema CYP450 são hemoproteínas de ~50 kDa.

Essas enzimas catalizam a monooxidação de uma grande qtd de compostos não-relacionados estruturalmente (esteróides endógenos, ácidos graxos, fármacos lipofílicos).

As enzimas associadas à esteroidogênese encontram-se nas mitocôndrias e RE dos órgãos esteroidogênicos.

As enzimas que metabolizam drogas localizam-se primariamente no RE; são encontradas em altas [ ] no fígado, mas tbm estão presentes no pulmão, rim, trato GI, mucosa nasal, pele, e cérebro.

Fase I: CYP450 Substratos: Moléculas que são metabolizadas pelo P450. Inibidores: Moléculas que se ligam c/ alta afinidade, interferem com o metabolismo, e são metabolizadas lentamente Indutores: Moléculas que aumentam a expressão das isoenzimas do P450. Lüllmann et al., 2005

Substratos: Moléculas que são metabolizadas pelo P450.

Inibidores: Moléculas que se ligam c/ alta afinidade, interferem com o metabolismo, e são metabolizadas lentamente

Indutores: Moléculas que aumentam a expressão das isoenzimas do P450.

Ciclo catalítico do citocromo P450 A mudança de estado de spin iniciada pela ligação de um substrato altera o potencial redox (de -300 a -170 mV) do grupo heme. Isso faz com que seja possível que o doador de elétrons transfira um elétron para o ferro. À redução do ferro segue-se a ligação do oxigênio, gerando um complexo dioxi-ferroso. A redução do complexo dioxi-erroso produz uma espécie ativada que reage com o substrato. Esse complexo é clivado heteroliticamente na ligação dioxigênio, consumindo dois prótons e perdendo uma molécula de água de forma a produzir uma espécie ativa de ferril. O oxigênio do ferril é transferido para o substrato, produzindo um metabólito oxigenado. De Montellano, 1999

A mudança de estado de spin iniciada pela ligação de um substrato altera o potencial redox (de -300 a -170 mV) do grupo heme.

Isso faz com que seja possível que o doador de elétrons transfira um elétron para o ferro.

À redução do ferro segue-se a ligação do oxigênio, gerando um complexo dioxi-ferroso.

A redução do complexo dioxi-erroso produz uma espécie ativada que reage com o substrato.

Esse complexo é clivado heteroliticamente na ligação dioxigênio, consumindo dois prótons e perdendo uma molécula de água de forma a produzir uma espécie ativa de ferril.

O oxigênio do ferril é transferido para o substrato, produzindo um metabólito oxigenado.

Citocromo P450 redutase Os elétrons necessários para o turnover catalítico das isoformas metabolizadoras de drogas provém da NADPH-citocromo P450 redutase. A P450 redutase liga um FMN e um FAD como grupos prostéticos, e reduz-se a NADPH mas não a NADH. O NADPH transfere os seus elétrons ao grupo FAD que, por sua vez, transferem-nos para a heme via o grupo FMN. De Montellano, 1999

Os elétrons necessários para o turnover catalítico das isoformas metabolizadoras de drogas provém da NADPH-citocromo P450 redutase.

A P450 redutase liga um FMN e um FAD como grupos prostéticos, e reduz-se a NADPH mas não a NADH.

O NADPH transfere os seus elétrons ao grupo FAD que, por sua vez, transferem-nos para a heme via o grupo FMN.

Reações catalizadas pela CYP450

Polimorfismos em CYP2D6 http://www.imm.ki.se/cypalleles PERDA DE ATIVIDADE: frameshift mutation ( CYP2D6*3A , CYP2D6*6 , CYP2D6*41 ) , defeitos de splicing ( CYP2D6*4 ), códon de parada ( CYP2D6*8 ), deleção do gene ( cyp2d6*5 ). DIMINUIÇÃO DE ATIVIDADE: CYP2D6*9, CYP2D6*10ª, CYP2D6*10B, CYP2D6*17, CYP2D6*36, CYP2D6*41. AUMENTO DE ATIVIDADE: CYP2D6*1XN, CYP2D6*2XN, CYP2D6*35X2. Teste simples: administração de desibroquina ou esparteína pode discriminar PMs de EMs e UMs

PERDA DE ATIVIDADE: frameshift mutation ( CYP2D6*3A , CYP2D6*6 , CYP2D6*41 ) , defeitos de splicing ( CYP2D6*4 ), códon de parada ( CYP2D6*8 ), deleção do gene ( cyp2d6*5 ).

DIMINUIÇÃO DE ATIVIDADE: CYP2D6*9, CYP2D6*10ª, CYP2D6*10B, CYP2D6*17, CYP2D6*36, CYP2D6*41.

AUMENTO DE ATIVIDADE: CYP2D6*1XN, CYP2D6*2XN, CYP2D6*35X2.

Teste simples: administração de desibroquina ou esparteína pode discriminar PMs de EMs e UMs

Drogas metabolizadas via CYP2D6 O metabolismo dos antidepressivos tricíclicos depende da hidroxilação pelo CYP2D¨; assim, tratar PMs com doses normais pode levá-los à toxicidade, enquanto a dosagem normal em UMs não produz o efeito farmacodinâmico esperado. A fluoxetina, o haloperidol e a paroxetina inibem a atv do CYP2D6; a co-administração dessas drogas com um TCA em PMs ou UMs leva à toxicidade. PMs para desibroquina apresentam maiores concentrações ativas de agentes β -bloqueadores. No caso do agente antiarrítmico propafenona, polimorfismos no CYP2D6 levam a uma mudança no perfil farmacodinâmico. PMs para desibroquina apresentam maior resposta β -bloqueadora (S-enantiômero) e mais efeitos adversos. O S-enantiômero do carvediol apresenta atv α 1 e β 2 , enquanto o R-enantiômero é + β 2 ; a enzima CYP2D6 tem mais afinidade pelo R-isômero do que pelo S-isômero.  , a relação α 1/ β 2 depende do genótipo.

O metabolismo dos antidepressivos tricíclicos depende da hidroxilação pelo CYP2D¨; assim, tratar PMs com doses normais pode levá-los à toxicidade, enquanto a dosagem normal em UMs não produz o efeito farmacodinâmico esperado.

A fluoxetina, o haloperidol e a paroxetina inibem a atv do CYP2D6; a co-administração dessas drogas com um TCA em PMs ou UMs leva à toxicidade.

PMs para desibroquina apresentam maiores concentrações ativas de agentes β -bloqueadores.

No caso do agente antiarrítmico propafenona, polimorfismos no CYP2D6 levam a uma mudança no perfil farmacodinâmico. PMs para desibroquina apresentam maior resposta β -bloqueadora (S-enantiômero) e mais efeitos adversos.

O S-enantiômero do carvediol apresenta atv α 1 e β 2 , enquanto o R-enantiômero é + β 2 ; a enzima CYP2D6 tem mais afinidade pelo R-isômero do que pelo S-isômero.  , a relação α 1/ β 2 depende do genótipo.

Indução enzimática na CYP450 Definição: Aumento na expressão gênica de determinadas isoenzimas. Provavelmente se deve à “desrepressão” de um gene repressor e subseqüente síntese de RNAm para as proteínas específicas. No caso da CYP450, existem três classes de indutores: tipo fenobarbital, tipo metilcolantreno, e por esteróides anabólicos.

Definição: Aumento na expressão gênica de determinadas isoenzimas.

Provavelmente se deve à “desrepressão” de um gene repressor e subseqüente síntese de RNAm para as proteínas específicas.

No caso da CYP450, existem três classes de indutores: tipo fenobarbital, tipo metilcolantreno, e por esteróides anabólicos.

Conseqüências da indução enzimática Uma droga pode aumentar a sua própria taxa de metabolismo ao induzir a enzima apropriada ( auto-indução ), produzindo tolerância farmacocinética . Se administrarmos fenilbutazona em cachorros por 5 dias, as [ ] séricas da droga irão cair cerca de 85%, mesmo que a dose seja mantida constante; isso resulta da auto-indução enzimática. O metabolismo de outras drogas e compostos endógenos tbm pode ser aumentado, produzindo indução cruzada .

Uma droga pode aumentar a sua própria taxa de metabolismo ao induzir a enzima apropriada ( auto-indução ), produzindo tolerância farmacocinética .

Se administrarmos fenilbutazona em cachorros por 5 dias, as [ ] séricas da droga irão cair cerca de 85%, mesmo que a dose seja mantida constante; isso resulta da auto-indução enzimática.

O metabolismo de outras drogas e compostos endógenos tbm pode ser aumentado, produzindo indução cruzada .

Indução cruzada de CYP450 e interações medicamentosas Lüllmann et al., 2005

Inibição enzimática da CYP450 Certas drogas podem inibir enzimas hepáticas; geralmente, a inibição enzimática é resultado de mudanças patológicas no órgão. Essa inibição pode ocorrer por uma queda na síntese, aumento na degradação da enzima, ou competição de 2+ drogas pelo mesmo sítio. Ex. 1: infecções por influenza A ou adenovírus geram interferonas que inibem uma isoenzima do CYP450, diminuindo a biotransformação da teofilina. Ex. 2.: O suco de toranja pode inibir o metabolismo de certos bloqueadores de canal de cálcio e da cafeína.

Certas drogas podem inibir enzimas hepáticas; geralmente, a inibição enzimática é resultado de mudanças patológicas no órgão.

Essa inibição pode ocorrer por uma queda na síntese, aumento na degradação da enzima, ou competição de 2+ drogas pelo mesmo sítio.

Ex. 1: infecções por influenza A ou adenovírus geram interferonas que inibem uma isoenzima do CYP450, diminuindo a biotransformação da teofilina.

Ex. 2.: O suco de toranja pode inibir o metabolismo de certos bloqueadores de canal de cálcio e da cafeína.

Reações oxidativas não catalizadas pela P450 Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina). Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos. Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!)

Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina).

Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos.

Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!)

Enzimas metabolizantes como alvo de drogas: iMAOs MAO-A: Oxida aminas biogênicas e é inibida seletivamente pela clorgilina. MAO-B: Oxida não-catecolaminas e é inibida pela selegilina. Todos os iMAOs apresentam um grupo N- propinil (– N – C ≡ C – CH 3 ).

MAO-A: Oxida aminas biogênicas e é inibida seletivamente pela clorgilina.

MAO-B: Oxida não-catecolaminas e é inibida pela selegilina.

Todos os iMAOs apresentam um grupo N- propinil (– N – C ≡ C – CH 3 ).

iMAOs Modificação do grupo protéico cisteína (reversível) Modificação do grupo prostético flavina (irreversível) Guegenrich, 1999

Modificação do grupo protéico cisteína (reversível)

Modificação do grupo prostético flavina (irreversível)

Fase II Metil-transferase Glutationa S-transferases Sulfotransferases N-acetiltransferases Aminoácido N-acil transferases UDP-glucuronosiltransferases (UGT) 24 Março 2009 Farmacocinética

Metil-transferase

Glutationa S-transferases

Sulfotransferases

N-acetiltransferases

Aminoácido N-acil transferases

UDP-glucuronosiltransferases (UGT)

Glucuronidação A família dos genes UGT humanos codifica 20+ isoenzimas microssomais. Essa família de enzimas cataliza a transferência do ácido glucurônico para uma gde qtd de compostos endo- e xenobióticos, incluindo fármacos, pesticidas e carcinogênicos. A síntese de glucuronidas de éter, éster, carboxila, carbamoila, sufurila, carbonila e nitrogenila geralmente leva a um aumento na polaridade e hidrossolubilidade e, portanto, potencial p/ excreção .

A família dos genes UGT humanos codifica 20+ isoenzimas microssomais.

Essa família de enzimas cataliza a transferência do ácido glucurônico para uma gde qtd de compostos endo- e xenobióticos, incluindo fármacos, pesticidas e carcinogênicos.

A síntese de glucuronidas de éter, éster, carboxila, carbamoila, sufurila, carbonila e nitrogenila geralmente leva a um aumento na polaridade e hidrossolubilidade e, portanto, potencial p/ excreção .

A família UGT Burchell, 1999

Algumas drogas metabolizadas pelas UGTs Burchell, 1999

Glucuronidação “ O mecanismo da reação catalizada pelas UGTs é uma reação tipo S N 2, estando o grupo aceptor do substrato envolvido em um ataque nucleofílico do C-1 Do anel piranose da UDPGA, que resulta na formação de uma glucuronida, um conjugado de ácido β -D-glucopiranosidurônico” (Burchell, 1999)

“ O mecanismo da reação catalizada pelas UGTs é uma reação tipo S N 2, estando o grupo aceptor do substrato envolvido em um ataque nucleofílico do C-1 Do anel piranose da UDPGA, que resulta na formação de uma glucuronida, um conjugado de ácido β -D-glucopiranosidurônico” (Burchell, 1999)

Glucuronidação Diversos grupos aceptores são alvo da glucuronidação: fenóis (propofol, paracetamol, naloxona), alcoóis (codeína, oxazepam), aminas alifáticas (amitriptilina, lamotrigina), átomos ácidos de carbono (fenilbutazona, feprazona) e ácidos carboxílicos (naproxeno, cetoprofeno). O sítio mais importante para essa reação é o fígado, ainda que o trato GI seja importante para a desintoxicação de fenóis em roedores hepatectomizados. A glucuronidação de certos fármacos pode ocorrer em órgãos e tecidos ≠s. P. ex.: propofol (anestésico e veneno anti-MJ) é glucuronidado no rim e intestino.

Diversos grupos aceptores são alvo da glucuronidação: fenóis (propofol, paracetamol, naloxona), alcoóis (codeína, oxazepam), aminas alifáticas (amitriptilina, lamotrigina), átomos ácidos de carbono (fenilbutazona, feprazona) e ácidos carboxílicos (naproxeno, cetoprofeno).

O sítio mais importante para essa reação é o fígado, ainda que o trato GI seja importante para a desintoxicação de fenóis em roedores hepatectomizados.

A glucuronidação de certos fármacos pode ocorrer em órgãos e tecidos ≠s. P. ex.: propofol (anestésico e veneno anti-MJ) é glucuronidado no rim e intestino.

Hidrólise de glucuronidas Se o conjugado for redistribuído para o trato GI, certos microorganismos da flora intestinal podem produzir glucuronidase , hidrolizando as glucuronidas. A hidrólise produz compostos menos polares que podem ser reabsorvidos  circulação enterohepática.

Se o conjugado for redistribuído para o trato GI, certos microorganismos da flora intestinal podem produzir glucuronidase , hidrolizando as glucuronidas.

A hidrólise produz compostos menos polares que podem ser reabsorvidos  circulação enterohepática.

Glucuronidas biologicamente ativas Ainda que a glucuronidação seja descrita como um processo de desintoxicação, certas glucuronidas tem atv. biológica, inclusive tóxica. A formação de glucuronidas pode servir como uma via de desintoxicação OU para a formação de uma configuração estável para transporte do 4-aminobifenil, N -acetilbenzidina, e NNK (agentes carcinogênicos). Existem formas estáveis de glucuronidas que não tem atv biológica per se , mas podem ser hidrolizadas por β -glucuronidases presentes em todos os tecidos.

Ainda que a glucuronidação seja descrita como um processo de desintoxicação, certas glucuronidas tem atv. biológica, inclusive tóxica.

A formação de glucuronidas pode servir como uma via de desintoxicação OU para a formação de uma configuração estável para transporte do 4-aminobifenil, N -acetilbenzidina, e NNK (agentes carcinogênicos).

Existem formas estáveis de glucuronidas que não tem atv biológica per se , mas podem ser hidrolizadas por β -glucuronidases presentes em todos os tecidos.

Glucuronidas ácidas A conjugação ocorre via um grupo carboxila, resultando em uma ligação tipo éster. Em casos de doença renal, a excreção dessas glucuronidas pode ser mais lenta, levando a uma acumulação da glucuronida e da droga original. Qdo a glucuronida ácida se acumula, pode ocorrer migração do grupo acil, levando à ligação irreversível a certas proteínas plasmáticas.

A conjugação ocorre via um grupo carboxila, resultando em uma ligação tipo éster.

Em casos de doença renal, a excreção dessas glucuronidas pode ser mais lenta, levando a uma acumulação da glucuronida e da droga original.

Qdo a glucuronida ácida se acumula, pode ocorrer migração do grupo acil, levando à ligação irreversível a certas proteínas plasmáticas.

Doenças hereditárias associadas à glucuronidação Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis. Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert).

Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis.

Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação

Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert).

Exemplo: Biotransformação do Δ 9 -THC O composto original é altamente lipofílico; assim, tende a ser redirecionado para a circulação após filtração glomerular no rim. A glucuronidação do grupo hidroxila gera uma O- glucoronida mais hidrofílica. Alternativamente, o grupo metil alílico passa por uma série de transformações para formar o ácido carboxílico correspondente. Esse ácido carboxílico irá formar um conjugado glucoronida ácida mais polar.

O composto original é altamente lipofílico; assim, tende a ser redirecionado para a circulação após filtração glomerular no rim.

A glucuronidação do grupo hidroxila gera uma O- glucoronida mais hidrofílica.

Alternativamente, o grupo metil alílico passa por uma série de transformações para formar o ácido carboxílico correspondente.

Esse ácido carboxílico irá formar um conjugado glucoronida ácida mais polar.

Metabólitos tóxicos Ainda que a biotransformação dos fármacos quase sempre produza metabólitos menos tóxicos e mais polares, nem sempre esse é o caso... P. ex.:o conjugado sulfatado do N,N -dimetil-4-amino-azobenzeno (“butter yellow”) produz ligações covalentes com o DNA, formando tumores hepáticos.

Ainda que a biotransformação dos fármacos quase sempre produza metabólitos menos tóxicos e mais polares, nem sempre esse é o caso...

P. ex.:o conjugado sulfatado do N,N -dimetil-4-amino-azobenzeno (“butter yellow”) produz ligações covalentes com o DNA, formando tumores hepáticos.

Encerrando o efeito de uma droga A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção. As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais. As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos. O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga. O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista. 24 Março 2009 Farmacocinética

A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção.

As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais.

As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos.

O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga.

O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista.

Eliminação As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas. Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo. 24 Março 2009 Farmacocinética

As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas.

Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo.

Excreção renal Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas (MW < 50 kDa) que não estão ligadas a proteínas plasmáticas. Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas. 24 Março 2009 Farmacocinética

Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas (MW < 50 kDa) que não estão ligadas a proteínas plasmáticas.

Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas.

Qdo. a urina passa pelo túbulo, o volume cai p/ 1%, criando um gradiente de concentração da droga filtrada. Qdo a droga é lipofílica, o gradiente de concentração produzido irá favorecer a reabsorção das moléculas filtradas. P/ substâncias protonadas, o grau de absorção depende do pH da urina e do grau de dissociação.

Qdo. a urina passa pelo túbulo, o volume cai p/ 1%, criando um gradiente de concentração da droga filtrada.

Qdo a droga é lipofílica, o gradiente de concentração produzido irá favorecer a reabsorção das moléculas filtradas.

P/ substâncias protonadas, o grau de absorção depende do pH da urina e do grau de dissociação.

http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula2 Este trabalho está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição-Uso Não-Comercial-Compartilhamento pela mesma Licença 2.5 Brasil. Para ver uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/br/ ou envie uma carta para Creative Commons, 171 Second Street, Suite 300, San Francisco, California 94105, USA.

http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula2

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