Aula 13 Biomedicina

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Aula 13 Biomedicina

  1. 1. Antivirais e antiretrovirais Aula 13
  2. 2. Programa <ul><li>Replicação viral e mecanismos antivirais. </li></ul><ul><li>Vacinas e a modulação do sistema imune. </li></ul><ul><li>Interferonas. </li></ul><ul><li>Antimetabólitos virustáticos. </li></ul><ul><li>Antiretrovirais: Inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease do HIV, inibidores da proteína de fusão do HIV. </li></ul><ul><li>Resposta imune inata e seus inibidores: Interferência no reconhecimento de antígenos; inibição da produção e ação das citocinas; interferência no metabolismo celular; soros anti-T. </li></ul>
  3. 3. Virii <ul><li>Virii : coisinhas com material genético e um envelope capsular protéico. </li></ul><ul><li>Não apresentam sistema metabólico; portanto, dependem de células infectadas para crescimento e replicação. </li></ul><ul><li>A supressão da replicação viral, portanto, requer a inibição seletiva dos processos metabólicos que servem a essa replicação. </li></ul>
  4. 4. Virii
  5. 5. Ações do sistema imune sobre os virii
  6. 6. Replicação viral e mecanismos de ação dos agentes antivirais
  7. 7. Antivirais Inferferonas Antimetabólitos virustáticos Antivirais contra influenza Idoxuridina Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Gangiclovir Forscarnet IFN- α IFN- β IFN- γ Amantadina Inibidores da neuraminidase Zanamivir Oseltamivir
  8. 8. Mecanismos de ação dos agentes antivirais <ul><li>Interferonas: Glicoproteínas que são liberadas por células infectadas por viri; nas células vizinhas, estimulam a produção de proteínas antivirais que destróem o DNA viral ou suprimem sua tradução. </li></ul><ul><li>Antimetabólitos virustáticos: Nucleosídeos “falsos”; um dos componentes (nucleobase ou desoxirribose) é defeituoso. </li></ul>
  9. 9. Antimetabólitos virustáticos
  10. 10. Inibidores da síntese de DNA viral
  11. 11. Aciclovir <ul><li>Apresenta o mais alto grau de especificidade e um grau ótimo de tolerância, porque é bioativado somente em células infectadas, onde inibe a síntese de DNA. </li></ul><ul><li>A forma biotransformada (aciclovir trifosfato) se liga à DNA polimerase viral, inibindo a atividade dessa enzima e, após a sua incorporação no DNA viral, induzindo a quebra da fita porque não apresenta o grupo 3’-OH que é necessário para a incorporação de novos resíduos. </li></ul>
  12. 12. Foscarnet e amantadina
  13. 13. Foscarnet e amantadina <ul><li>Foscarnet: Análogo de difosfato que liga-se à DNA polimerase; a incorporação do difosfato na fita de DNA leva à clivagem de um resíduo difosfato. </li></ul><ul><li>Amantadina: Afeta a replicação de virii de RNA (especialmente influenza); como a liberação de RNA viral requer que prótons penetrem no vírus, a amantadina bloqueia o canal de prótons na cobertura viral. </li></ul>
  14. 14. Oseltamivir (Tamiflu©) <ul><li>Previne a liberação dos virii da influenza A e B. </li></ul><ul><li>Clivam os resíduos de ácido N -acetilneuramínico (ácido siálico) da cobertura da célula, fazendo com que as partículas virais recentemente formadas sejam retiradas da célula hospedeira. </li></ul><ul><li>Utilizada no tratamento para H1N1. </li></ul>
  15. 15. Replicação de retrovirii: HIV <ul><li>O HIV liga-se ao complexo CD4 de células T através de uma glicoproteína na cobertura viral. </li></ul><ul><li>Uma proteína de fusão irrompe da cobertura viral e inicia a fusão desta com a membrana celular. </li></ul><ul><li>A transcrição do RNA viral em DNA é catalizada por uma transcriptase reversa. </li></ul><ul><li>O DNA é incorporado no genoma do hospedeiro com a ajuda de uma integrase viral. </li></ul><ul><li>Sob o controle do DNA viral, a replicação se inicia; ocorre então síntese de RNA e proteínas virais (incluindo enzimas como a transcriptase reversa e a integrase, e proteínas estruturais como a matriz protéica que sustenta o envelope. </li></ul>
  16. 17. Agentes antiretrovirais Antiretrovirais Inibidores da transcriptase reversa Inibidores da protease do HIV Inibidores de fusão Agentes nucleosídicos Agentes não-nucleosídicos Zidovudina (AZT) Estavudina Zalcitabina Didanosina Lamivudina Efavirenz Nevirapina Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Enfuvirtida
  17. 18. Inibidores da ação da transcriptase reversa <ul><li>Agentes nucleosídicos: nuclesídios que apresentam anormalidades no motivo carboidrato e requerem a ativação por parte de fosforilação. </li></ul><ul><li>Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral. </li></ul>
  18. 19. Inibidores da ação da transcriptase reversa <ul><li>Agentes não-nucleosídicos: a nevirapina e o efavirenz são inibidores da atividade da protease, mas não requerem fosforilação. </li></ul><ul><li>Possíveis efeitos colaterais envolve alergias e interações envolvendo o sistema de citocomo P450 </li></ul><ul><li>Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral. </li></ul>
  19. 20. Inibidores da protease do HIV <ul><li>Previnem a clivagem de proteínas precursoras inativas, e, portanto, a maturação do vírus. </li></ul><ul><li>A biotransformação dessas drogas envolve enzimas do CYP450, estando sujeita a interações cm várias outras drogas metabolizadas por essa rota. </li></ul><ul><li>A administração crônica está associada a hiperlipidemia, hiperglicemia, e resistência à insulina. </li></ul>
  20. 21. Inibidores de fusão <ul><li>Enfuvirtida: cadeia sintética linear de 36 aminoácidos, que interfere com a penetração do HIV-1 o interior da CD4. </li></ul><ul><li>Liga-se à proteína de fusão do vírus, de forma a prevenir a mudança conformacional que a fundirá à membrana. </li></ul><ul><li>É uma droga de reserva, e nunca deve ser tomada isoladamente. </li></ul>
  21. 23. Inibição da resposta imune <ul><li>Utilizada na prevenção da rejeição de transplantes e em doenças autoimunes. </li></ul><ul><li>Conseqüência: imunossupressão. </li></ul>
  22. 24. Propriedades do sistema imune (revisão) <ul><li>As imunoglobulinas apresentam unidades efetoras e de ligação distintas. </li></ul>
  23. 25. Propriedades do sistema imune <ul><li>Uma região importante das imunoglobulinas consiste em um par de folhas β ligadas por uma única interação dissulfídica. </li></ul><ul><li>Os domínios nessa região ligam-se para formar anticorpos e outras classes de proteínas do sistema imune, incluindo receptores de células T. </li></ul>
  24. 26. Propriedades do sistema imune <ul><li>Duas cadeias juntam-se para formar a superfície de ligação de um anticorpo. </li></ul><ul><li>Três loops de cada domínio formam uma superfície essencialmente contínuo que pode variar em forma, carga, e outras características que permitem que anticorpos particulares liguem-se a diversos tipos de moléculas. </li></ul>
  25. 27. Propriedades do sistema imune <ul><li>As proteínas do sistema de histocompatibilidade de classe I apresentam antígenos que são reconhecidos por receptores de células T. </li></ul><ul><li>As células T escaneiam continuamente as superfícies das células, e matam aquelas que exibem marcação estranha. </li></ul>
  26. 28. Classes de imunossupressores Imunossupressores Interferência no reconhecimento do antígeno Inibição da ação e produção de citoquinas Interferência no metabolismo celular Acetato de glatirâmer Muromonab CD3 Glicocorticóides Ciclosporinas Daclizumabe Basiximilabe Micofenolato mofetil Azatioprina Metotrexato Ciclofosfamida
  27. 30. http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula13

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