Farmacocinética 1 Absorção e distribuição de drogas

História 1937: “Kinetics of distribution of substances administered to the body”, T. Teorell – Funda o campo da farmacocinética, baseando-se em modelos compartimentais. Década de 1970: Primeiros movimentos na direção de conceitos fisiológicos (principalmente depuração e volume).

1937: “Kinetics of distribution of substances administered to the body”, T. Teorell – Funda o campo da farmacocinética, baseando-se em modelos compartimentais.

Década de 1970: Primeiros movimentos na direção de conceitos fisiológicos (principalmente depuração e volume).

Definição do problema Para que um fármaco exerça seu efeito fisiológico, ele deve ser processado pelo corpo e transportado até seu receptor. A farmacocinética estuda esses processos, ou seja: Liberação Absorção Distribuição Metabolismo Excreção

Para que um fármaco exerça seu efeito fisiológico, ele deve ser processado pelo corpo e transportado até seu receptor.

A farmacocinética estuda esses processos, ou seja:

Liberação

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Excreção

Princípios gerais [FÁRMACO LIVRE] DOSE DO FÁRMACO Absorção Liberação Metabolização Excreção Metabolização [METABÓLITOS ATIVOS] [METABÓLITOS INATIVOS] “ Corpora non agunt nisi fixata” – Paul Ehrlich LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA Reservatórios (tecidos) Local de ação inesperada

Farmacocinética clínica Além de ser uma importante ferramenta na condução da pesquisa básica e aplicada, e ser um componente essencial no desenvolvimento de novos fármacos, a farmacocinética é uma ferramenta valiosa para a prescrição e para a avaliação da terapia medicamentosa. Para a maior parte das aplicações clínicas, podemos representar a distriuição das drogas no corpo por um compartimento único no qual as concentrações da droga são uniformes.

Além de ser uma importante ferramenta na condução da pesquisa básica e aplicada, e ser um componente essencial no desenvolvimento de novos fármacos, a farmacocinética é uma ferramenta valiosa para a prescrição e para a avaliação da terapia medicamentosa.

Para a maior parte das aplicações clínicas, podemos representar a distriuição das drogas no corpo por um compartimento único no qual as concentrações da droga são uniformes.

Farmacocinética clínica Estratégia de concentração-alvo A razão pela qual medimos a concentração de drogas no plasma ou no sangue é que as relações CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA são menos variáveis do que as relações DOSE-RESPOSTA. Dado que a maior parte dos efeitos adversos de uma droga são dose-dependentes, a monitoração das concentrações é mais útil quando combinada com informações farmacocinéticas.

A razão pela qual medimos a concentração de drogas no plasma ou no sangue é que as relações CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA são menos variáveis do que as relações DOSE-RESPOSTA.

Dado que a maior parte dos efeitos adversos de uma droga são dose-dependentes, a monitoração das concentrações é mais útil quando combinada com informações farmacocinéticas.

Farmacocinética clínica Estratégia de concentração-alvo Antipsicóticos Drogas anti-câncer Estimação da dose inicial Nível-alvo Dose de carga Dose de manutenção Início da terapia Avaliação da terapia Resposta do paciente Nível da droga Refinamento da estimativa inicial Ajuste da dose

Antipsicóticos

Drogas anti-câncer

Exemplo: Monitoração dos níveis séricos de digoxina Smith e Haber (1970), “Digoxin itoxication: The relationship of clinical presentation to serum digoxin concentration”. Uma dose de manutenção de 0.25 mg/dia é comumente prescrita para pacientes com função renal normal. Essa dose corresponde a um nível pré-dose de digoxina de 1.4 ng / mL. Nenhum paciente utilizando uma dose menor do que 1.6 ng / mL apresenta toxicidade, e todos os pacientes com níveis de digoxina acima de 3.0 ng / mL apresentam toxicidade. Existe um amplo intervalo entre 1.6 e 3.0 ng / mL no qual uma parcela apresenta toxicidade e uma parcela não apresenta. (Smith e Haber, 1970) Farmacocinética clínica

Smith e Haber (1970), “Digoxin itoxication: The relationship of clinical presentation to serum digoxin concentration”.

Uma dose de manutenção de 0.25 mg/dia é comumente prescrita para pacientes com função renal normal.

Essa dose corresponde a um nível pré-dose de digoxina de 1.4 ng / mL.

Nenhum paciente utilizando uma dose menor do que 1.6 ng / mL apresenta toxicidade, e todos os pacientes com níveis de digoxina acima de 3.0 ng / mL apresentam toxicidade.

Existe um amplo intervalo entre 1.6 e 3.0 ng / mL no qual uma parcela apresenta toxicidade e uma parcela não apresenta.

Conceitos importantes para a determinação da concentração-alvo Volume de distribuição aparente (V d ) Meia-vida de eliminação (t 1/2 ) Depuração (CL E ) (Atkinson Jr., 2007) Farmacocinética clínica

Volume de distribuição aparente (V d )

Meia-vida de eliminação (t 1/2 )

Depuração (CL E )

Esses conceitos descrevem o “modelo-padrão” da farmacocinética, uma descrição na qual a eliminação é expressa em termos de depuração (volume de droga excretado por unidade de tempo) e a distribuição é expressa em termos de volume. Esse modelo-padrão é derivado de uma equação simples de equilíbrio de massas , que relaciona a quantidade M(t) de droga no corpo em um ponto t , a taxa a(t) com a qual a droga entra no corpo em um tempo t , e a taxa e(t) com a qual a droga é eliminada do corpo em uma tempo t. Farmacocinética clínica

Esses conceitos descrevem o “modelo-padrão” da farmacocinética, uma descrição na qual a eliminação é expressa em termos de depuração (volume de droga excretado por unidade de tempo) e a distribuição é expressa em termos de volume.

Esse modelo-padrão é derivado de uma equação simples de equilíbrio de massas , que relaciona a quantidade M(t) de droga no corpo em um ponto t , a taxa a(t) com a qual a droga entra no corpo em um tempo t , e a taxa e(t) com a qual a droga é eliminada do corpo em uma tempo t.

Equilíbrio de massas Farmacocinética clínica

Essa equação não só é complicada, como também não é muito útil: nenhum desses componentes é mensurável. O único componente que podemos mensurar é C(t) , a concentração da droga em algum compartimento do sangue (sangue total, soro ou plasma). Portanto, o problema prático da farmacocinética é como “ derivar o máximo possível de informação sobre como as moléculas são manejadas pelo corpo somente a partir das concentrações plasmáticas [dessa droga] ” (Källén, 2008) Equilíbrio de massas e o problema da farmacocinética Farmacocinética clínica

Essa equação não só é complicada, como também não é muito útil: nenhum desses componentes é mensurável.

O único componente que podemos mensurar é C(t) , a concentração da droga em algum compartimento do sangue (sangue total, soro ou plasma).

Portanto, o problema prático da farmacocinética é como “ derivar o máximo possível de informação sobre como as moléculas são manejadas pelo corpo somente a partir das concentrações plasmáticas [dessa droga] ” (Källén, 2008)

Volume aparente de distribuição Algumas vezes, o tratamento medicamentoso é iniciado com uma dose do tipo bolo, de forma a produzir uma resposta terapêutica rápida. P. ex.: um paciente com fibrilação atrial pode receber uma dose intravenosa de 0.75 mg de digoxina como terapia inicial, de forma a controlar a taxa ventricular. Farmacocinética clínica

Algumas vezes, o tratamento medicamentoso é iniciado com uma dose do tipo bolo, de forma a produzir uma resposta terapêutica rápida.

P. ex.: um paciente com fibrilação atrial pode receber uma dose intravenosa de 0.75 mg de digoxina como terapia inicial, de forma a controlar a taxa ventricular.

(Atkinson Jr., 2007) Extrapolação que representa a [ ] que seria alcançada se a dose fosse instantaneamente distribuída “ As concentrações mensuradas mantém-se sobre a linha de extrapolação porque o equilíbrio de distribuição é alcançado vagarosamente após a administração da dose de digoxina. Essa parte da curva de nível plasmático é chamada de fase de distribuição . Essa fase reflete a natureza multicompartimental da distribuição da digoxina a partir do espaço intravascular até os tecidos periféricos” (Atkinson Jr., 2007, p. 14) Farmacocinética clínica

Usando a concentração C 0 para calcular o volume aparente de distribuição Farmacocinética clínica

O volume aparente de distribuição é anatomicamente impossível Do ponto de vista fisiológico, podemos explicar esse fenômeno ao observarmos que uma droga costuma ter maior afinidade por tecidos do que pelo plasma. O volume aparente de distribuição é o volume de PLASMA que é necessário para chegar à diluição observada da dose inicial. Farmacocinética clínica

Do ponto de vista fisiológico, podemos explicar esse fenômeno ao observarmos que uma droga costuma ter maior afinidade por tecidos do que pelo plasma.

O volume aparente de distribuição é o volume de PLASMA que é necessário para chegar à diluição observada da dose inicial.

Meia-vida, depuração e a continuidade da terapia medicamentosa Depois que uma terapia é iniciada com uma dose maciça, a manutenção de um estado terapêutico sustentado muitas vezes depende da administração de doses adicionais da droga, de forma a compensar a quantidade de droga que foi eliminada ou metabolizada. Para a maior parte das drogas, a eliminação é um processo de primeira ordem , no qual a taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração da droga no plasma. Nesse caso, os parâmetros importantes são a meia-vida e a depuração. Farmacocinética clínica

Depois que uma terapia é iniciada com uma dose maciça, a manutenção de um estado terapêutico sustentado muitas vezes depende da administração de doses adicionais da droga, de forma a compensar a quantidade de droga que foi eliminada ou metabolizada.

Para a maior parte das drogas, a eliminação é um processo de primeira ordem , no qual a taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração da droga no plasma. Nesse caso, os parâmetros importantes são a meia-vida e a depuração.

(Lüllman et al., 2005) Farmacocinética clínica

Farmacocinética clínica

Depuração A função de depuração CL(t) é definida como o fator de proporcionalidade CL(t) é a taxa com a qual o plasma é depurado da droga (unidade: vol/t). Assume-se que essa função tem um limite, CL( ∞) , do qual se aproxima rapidamente conforme t -> ∞ Farmacocinética clínica

A função de depuração CL(t) é definida como o fator de proporcionalidade

CL(t) é a taxa com a qual o plasma é depurado da droga (unidade: vol/t).

Assume-se que essa função tem um limite, CL( ∞) , do qual se aproxima rapidamente conforme t -> ∞

Conseqüências para a equação de equilíbrio de massas Farmacocinética clínica

Em muitas situações, podemos assumir que a depuração plasmática depende do tempo, e CL(t) é uma constante. Se a depuração é constante, podemos computá-la a partir das concentrações plasmáticas seguindo a fórmula Farmacocinética clínica

Em muitas situações, podemos assumir que a depuração plasmática depende do tempo, e CL(t) é uma constante.

Se a depuração é constante, podemos computá-la a partir das concentrações plasmáticas seguindo a fórmula

Meia-vida A função T 1/2 (t) definida por mede o tempo necessário para diminuir a concentração plasmática da droga em 50% em relação à concentração no tempo t . Quando t -> ∞ , essa função aproxima-se do limite, T 1/2 (t) ->t 1/2  meia-vida plasmática Farmacocinética clínica

A função T 1/2 (t) definida por

mede o tempo necessário para diminuir a concentração plasmática da droga em 50% em relação à concentração no tempo t .

Quando t -> ∞ , essa função aproxima-se do limite, T 1/2 (t) ->t 1/2  meia-vida plasmática

Taxa de eliminação terminal A existência desse limite significa que, para grandes t , Farmacocinética clínica

A existência desse limite significa que, para grandes t ,

Curso temporal da concentração da droga no plasma Farmacocinética clínica

Curso temporal da concentração da droga no plasma O curso temporal fásico da concentração plasmática das drogas representa a soma dos processos constituintes de absorção , distribuição e eliminação . Quando a distribuição é significativamente mais rápida do que a eliminação, existe uma queda inicial rápida (fase α , distribuição) e então uma queda retardada mais lenta (fase β , eliminação) . Farmacocinética clínica

O curso temporal fásico da concentração plasmática das drogas representa a soma dos processos constituintes de absorção , distribuição e eliminação .

Quando a distribuição é significativamente mais rápida do que a eliminação, existe uma queda inicial rápida (fase α , distribuição) e então uma queda retardada mais lenta (fase β , eliminação) .

Função de Bateman Quando a droga é distribuída mais rapidamente do que é absorvida, o curso temporal pode ser descrito pela função de Bateman onde k 1 é a taxa de absorção e k 2 a taxa de eliminação. Farmacocinética clínica

Quando a droga é distribuída mais rapidamente do que é absorvida, o curso temporal pode ser descrito pela função de Bateman

onde k 1 é a taxa de absorção e k 2 a taxa de eliminação.

Posologia Quando uma substância é administrada em intervalos regulares por um período relativamente longo, a ascensão e queda da concentração plasmática é determinada pela relação entre a meia-vida e o intervalo de tempo entre as doses. Se a administração ocorre antes que a dose anterior tenha sido completamente eliminada, a nova dose irá acumular-se à anterior. Uma droga não se acumula para sempre; após um período, um estado de equilíbrio ( steady-state ) é alcançado, porque o processo de eliminação é dependente da concentração. Farmacocinética clínica

Quando uma substância é administrada em intervalos regulares por um período relativamente longo, a ascensão e queda da concentração plasmática é determinada pela relação entre a meia-vida e o intervalo de tempo entre as doses.

Se a administração ocorre antes que a dose anterior tenha sido completamente eliminada, a nova dose irá acumular-se à anterior.

Uma droga não se acumula para sempre; após um período, um estado de equilíbrio ( steady-state ) é alcançado, porque o processo de eliminação é dependente da concentração.

Steady-state A concentração no estado de equilíbrio (C ss ) depende da quantidade D de droga administrada por intervalo τ e da taxa de depuração Essa é a concentração-alvo Farmacocinética clínica

A concentração no estado de equilíbrio (C ss ) depende da quantidade D de droga administrada por intervalo τ e da taxa de depuração

Liberação Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente Componentes: Liberação da droga a partir de uma pílula, tablete, cápsula, etc. Dissolução de drogas ativas no trato GI

Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação

Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente

Componentes:

Liberação da droga a partir de uma pílula, tablete, cápsula, etc.

Dissolução de drogas ativas no trato GI

Equação de Noyes-Whitney dW/dt : taxa de dissolução A : área da superfície C : concentração no meio de dissolução C s : concentração na camada de difusão D : coeficiente de difusão L : Espessura da camada de difusão Descreve a taxa de dissolução de uma droga Conseqüências práticas: Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução

dW/dt : taxa de dissolução

A : área da superfície

C : concentração no meio de dissolução

C s : concentração na camada de difusão

D : coeficiente de difusão

L : Espessura da camada de difusão

Descreve a taxa de dissolução de uma droga

Conseqüências práticas:

Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução

Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução

Liberação Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina não-tamponada X X Indigestão Gastrite Úlceras Dissolução no estômago

Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico

Indigestão

Gastrite

Úlceras

Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina tamponada X X Menos tempo de contato ↓ Indigestão ↓ Gastrite ↓ Úlceras

↓ Indigestão

↓ Gastrite

↓ Úlceras

Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina c/ revestimento entérico X X Dissolução no intestino delgado ↓ Indigestão ↓ Gastrite ↓ Úlceras

↓ Indigestão

↓ Gastrite

↓ Úlceras

Absorção A velocidade da absorção depende da via de administração. Quanto mais rápida a absorção,menor o tempo ( t max ) necessário para alcançar a concentração plasmática máxima ( c max ), maior a c max , e mais cedo se inicia a queda dos níveis plasmáticos.

A velocidade da absorção depende da via de administração. Quanto mais rápida a absorção,menor o tempo ( t max ) necessário para alcançar a concentração plasmática máxima ( c max ), maior a c max , e mais cedo se inicia a queda dos níveis plasmáticos.

Absorção Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação

Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular

Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação

Absorção Via transcelular Via paracelular Trans-citose e endocitose mediada por receptor Endocitose para o sistema linfático Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

Via transcelular

Via paracelular

Trans-citose e endocitose mediada por receptor

Endocitose para o sistema linfático

Movimentos transmembranares Transporte passivo Filtragem de moléculas pequenas Transporte ativo Difusão facilitada Fagocitose e pinocitose

Transporte passivo

Filtragem de moléculas pequenas

Transporte ativo

Difusão facilitada

Fagocitose e pinocitose

Movimentos transmembranares: Difusão passiva Difusão passiva pelos fosfolipídeos da membrana, de acordo com a lei de Fick onde D é o coeficiente de difusão, μ i é o potencial químico da espécie i , x é a posição, c i é concentração, R é a constante universal dos gases, e T é a temperatura absoluta. Para que ocorra, a droga deve ser lipossolúvel e não-ionizada.

Difusão passiva pelos fosfolipídeos da membrana, de acordo com a lei de Fick

onde D é o coeficiente de difusão, μ i é o potencial químico da espécie i , x é a posição, c i é concentração, R é a constante universal dos gases, e T é a temperatura absoluta.

Para que ocorra, a droga deve ser lipossolúvel e não-ionizada.

Movimentos membranares: Transporte ativo Qualquer molécula que apresente afinidade pelo transportador pode permear por essa via, mas há um gasto de energia. Saturável; sujeito à competição.

Qualquer molécula que apresente afinidade pelo transportador pode permear por essa via, mas há um gasto de energia.

Saturável; sujeito à competição.

Lembremos que a quantidade de droga eliminada em um tempo infinito pode ser descrita como D deve ser igual à quantidade de droga absorvida (equilíbrio das massas). Essa integral corresponde à área sobre a curva (AUC)

Lembremos que a quantidade de droga eliminada em um tempo infinito pode ser descrita como

D deve ser igual à quantidade de droga absorvida (equilíbrio das massas). Essa integral corresponde à área sobre a curva (AUC)

AUC e biodisponibilidade A área sob a curva (AUC) é independente da rota de administração quando as doses e a biodisponibilidade são iguais. A AUC pode ser utilizada para determinar a biodisponibilidade ( F ) de uma droga.

A área sob a curva (AUC) é independente da rota de administração quando as doses e a biodisponibilidade são iguais. A AUC pode ser utilizada para determinar a biodisponibilidade ( F ) de uma droga.

Biodisponibilidade e C ss A biodisponibilidade irá, naturalmente, modificar a concentração-alvo desejada; para maiores biodisponibilidades, a concentração da droga na formulação é quase igual à concentração da droga no sistema, e o contrário é verdadeiro para biodisponibilidades baixas.

A biodisponibilidade irá, naturalmente, modificar a concentração-alvo desejada; para maiores biodisponibilidades, a concentração da droga na formulação é quase igual à concentração da droga no sistema, e o contrário é verdadeiro para biodisponibilidades baixas.

Fatores que afetam a liberação e a absorção Desintegração do veículo Coeficiente de partição Solubilidade pH da droga Concentração da droga Superfície de absorção Fluxo sangüíneo pH ambiental Estados patológicos Interações medicamentosas ou alimentares

Desintegração do veículo

Coeficiente de partição

Solubilidade

pH da droga

Concentração da droga

Superfície de absorção

Fluxo sangüíneo

pH ambiental

Estados patológicos

Interações medicamentosas ou alimentares

Coeficiente de partição e absorção Dado que a lipossolubilidade é tão importante para alguns o transporte transmembranar, tentou-se definir se esta característica prevê a atividade das drogas. O coeficiente de partição óleo/água descreve a a razão nas concentrações de componentes não-ionizados nas duas soluções.

Dado que a lipossolubilidade é tão importante para alguns o transporte transmembranar, tentou-se definir se esta característica prevê a atividade das drogas.

O coeficiente de partição óleo/água descreve a a razão nas concentrações de componentes não-ionizados nas duas soluções.

Coeficiente de partição e absorção

pH e absorção Ácidos Bases Doam H + Aceitam H + H A H + + B - H + + A - H B Forma ionizada Forma não-ionizada

pH e absorção Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? 1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier) 2. H + do ambiente ácido H A H + + A - 3. A forma não-ionizada predomina H A H + + A -

Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela?

pH e absorção Como isso afeta a absorção? H A H + + A - H A Conseqüência prática: Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico

Como isso afeta a absorção?

Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido

Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico

Eliminação na primeira passagem Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica. Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum)

Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica.

Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum)

Eliminação na primeira passagem CL: taxa de eliminação/[droga] Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h) O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO:

CL: taxa de eliminação/[droga]

Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h)

O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO:

Biodisponibilidade sistêmica A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER):

A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER):

(L)ADME e o modelo-padrão

Distribuição Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “ para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung) Administração oral Absorção no trato GI Sistema portal Fígado Circulação sangüínea ÓRGÃOS

Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “ para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung)

Distribuição Difusão aquosa Difusão lipídica Transportadores especiais Endocitose e exocitose Via transcelular Via paracelular Trans-citose e endocitose mediada por receptor Endocitose para o sistema linfático Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

Difusão aquosa

Difusão lipídica

Transportadores especiais

Endocitose e exocitose

Via transcelular

Via paracelular

Trans-citose e endocitose mediada por receptor

Endocitose para o sistema linfático

Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β -globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos. A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco. A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas

Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada.

A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β -globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos.

A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona

Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco.

A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas

Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido. Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295 Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição. Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico. Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido. A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor. Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas. Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular.

Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido.

Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição.

Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico.

Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido.

A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor.

Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas.

Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular.

http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula1 Este trabalho está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição-Uso Não-Comercial-Compartilhamento pela mesma Licença 2.5 Brasil. Para ver uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/br/ ou envie uma carta para Creative Commons, 171 Second Street, Suite 300, San Francisco, California 94105, USA.

http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula1

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