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Aula 1 Biomedicina

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Aula de farmacologia do dia 31/03/2009 para biomedicina - UFPA

Aula de farmacologia do dia 31/03/2009 para biomedicina - UFPA

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  • Transcript

    • 1. Aspectos conceituais da farmacologia Aula 1
    • 2. Programa
      • Conceito de droga
      • Conceito de receptor
      • Interações ligante-receptor
      • Afinidade e eficácia
      • Espectro agonista/espectro antagonista
      • Dessensibilização
      • Alvos para a ação de drogas
      • Farmacocinética I:
        • (L)ADME
        • Liberação
        • Absorção
    • 3. O que é uma droga ?
    • 4. Conceitos de droga
      • Rang: “Agentes químicos que alteram a função dos sistemas biológicos”
      • Shellack: “Substâncias químicas usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doenças”
      • Goodman & Gillman:
    • 5. Resumindo...
      • Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico , agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.
      • Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt
      • nisi fixata”
    • 6. Uma breve digressão...
      • Em termos práticos, a farmacologia está ligada à terapêutica – ou seja, ao tratamento de uma patologia.
      • O que, no entanto, é uma patologia?
      • Podemos elencar algumas metáforas .
    • 7. O aspecto discursivo da doença: Lakoff & Johnson, 1999
      • Doença como batalha
        • Causa: Inimigo
        • Efeito: Derrota
        • Tratamento: Armas
      • Doença como contaminação
        • Causa: Poluente
        • Efeito: Contaminação
        • Tratamento: Agente de limpeza
      • Doença como impedimento:
        • Causa: Obstáculo
        • Efeito: Bloqueio
        • Tratamento: Remoção do obstáculo
      • Doença como disfunção:
        • Causa: Quebra
        • Efeito: Mal funcionamento
        • Tratamento: Arrumar o que está quebrado
      Objetos Vias
    • 8. Um exemplo
      • Um paciente vai a um hospital reclamando de compulsões e manias; passa horas limpando as suas coisas e a si mesmo.
      • O paciente atribui suas “manias” ao fato de sua mãe ter lhe ensinado que limpeza é essencial.
      • Um exame de neuroimagem funcional demonstra que o paciente apresenta alta atividade no corpo estriado.
      • O médico o diagnostica com TOC e receita clomipramina; meses depois, as manias diminuem.
    • 9. Explicações em farmacologia
      • As explicações em farmacologia são mecanísticas.
      • Bechtel e Richardson (1993): “Uma máquina é composta de partes inter-relacionadas, cada uma executando suas funções, que são combinadas de uma forma tal que cada uma contribui para o comportamento do sistema. Uma explicação mecanística identifica essas partes e sua organização, demonstrando como o comportamento da máquina é uma conseqüência das partes e de sua organização”.
      Aumento na atividade da alça CSTC Polimorfismos genéticos Estressores ambientais Obsessões e compulsões Clomipramina
    • 10. Resumindo...
      • Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico , agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.
      • Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt
      • nisi fixata”
    • 11. Ligada a que?
      • É necessário que as moléculas das drogas interajam com moléculas do sistema biológico para exercer sua função, mas...
      • ...o número de moléculas do organismo excedem muito o número de moléculas da droga.
      • Ainda: se a droga fosse distribuída de forma aleatória no organismo ou no tecido, a probabilidade dessa interação seria ínfima.
      • PORTANTO, as moléculas de uma droga devem estar “ligadas” a constituintes das células e tecidos para produzirem algum efeito
      • OU SEJA: “Corpora non agunt nisi fixata”. Q.E.D.
    • 12. Segundo conceito importante: Sítio de ligação
      • As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua LIGAÇÃO a moléculas protéicas :
        • Enzimas;
        • Moléculas transportadoras;
        • Canais iônicos;
        • Receptores de membrana ou nucleares.
    • 13. Enzimas Inibidores Classe Efeito Inibição da reação normal Substrato falso Produção de metabólito anormal Pró-droga Produção da droga ativa Ex.: Sinvastatina (Inibidora HMG-CoA redutase) Ex.: Metildopa (Substrato falso HMG-CoA redutase) Ex.: Cortisona (Pró-droga p/ hidrocortisona)
    • 14. Moléculas transportadoras Inibidores Classe Efeito Bloqueio do transporte Substrato falso Acúmulo de composto não-natural Ex.: Cocaína (Inibidora recaptação NE) Ex.: Metildopa (Substrato falso Recaptação NE)
    • 15. Canais iônicos Bloqueadores Classe Efeito Permeabilidade bloqueada Moduladores Aumento ou redução da probabilidade de abertura Ex.: Amilorida (Bloquedora canais Na + ) Ex.: Diidropiridina (Moduladora canais Na+)
    • 16. Receptores Agonista Classe Efeito Abertura/fechamento canais iônicos Antagonista Bloqueio dos mediadores Ex.: Nicotina (Agonista nAChRs) Ex.: Danazol (Bloqueador rcpt estrogênio) Ativação / inibição enzimática Ex.: THC (Agonista CB 1 ) Modulação de canais iônicos Ex.: Diazepam (Ligante BZD) Expressão gênica Ex.: Etinilestradiol (Ligante rcpt estrogênio)
    • 17. Interação ligante-receptor
      • Formação de ligações químicas entre droga e receptor ( REAÇÃO DE LIGAÇÃO ).
      • Transdução de sinal ( REAÇÃO DE ATIVAÇÃO ).
    • 18. Reação de ligação
      • A primeira etapa na ação de uma droga consiste na formação de um COMPLEXO DROGA-RECEPTOR reversível , governada pela Lei da Ação das Massas .
      A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k +1 k -1
    • 19. Lei da Ação das Massas A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k +1 A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k -1
    • 20. Em equilíbrio... Constante de equilíbrio para a reação A + R  AR K A EQUAÇÃO DE HILL-LANGMUIR
      • Possui a dimensão de concentração
      • É numericamente igual à concentração da droga necessária para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio
      • Quanto maior a AFINIDADE da droga pelos receptores, menor o K A
      “Tendência ou grau com que as moléculas de drogas são atraídas para seus receptores” AFINIDADE
    • 21. Equação de Hill-Langmuir
      • Descreve a relação entre a ocupação dos receptores e a concentração da droga .
    • 22. Forças químicas responsáveis pela reação de ligação
    • 23. Reação de ativação
      • As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua ligação a moléculas protéicas :
        • Enzimas;
        • Moléculas transportadoras;
        • Canais iônicos;
        • Receptores de membrana ou nucleares.
    • 24. Reação de ativação
      • “ As drogas que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas do receptor.
      • Os agonistas causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos; os antagonistas ligam-se aos receptores sem provocar essas mudanças.” (Rang)
    • 25. Curvas de concentração-efeito
    • 26. Antagonismo competitivo
      • “‘ Competir’ significa que o receptor pode ligar-se a apenas uma molécula da droga de cada vez” (Rang)
      • Assim, se adicionarmos uma droga B à preparação com a droga A, e B for um antagonista competitivo, esse irá reduzir a ocupação pela droga A.
    • 27. Antagonismo competitivo
    • 28. Agonistas parciais
      • Se aplicarmos agonistas diferentes (mas quimicamente relacionados) sobre uma preparação, verificamos que a resposta máxima difere de uma droga para outra.
      • Alguns compostos ( AGONISTAS PLENOS ) podem produzir uma resposta máxima, enquanto ( AGONISTAS PARCIAIS ) só podem produzir uma resposta submáxima.
      • PORTANTO, a capacidade de uma molécula de droga em ativar o receptor é mais uma propriedade graduada do que “tudo-ou-nada”
    • 29. Agonistas inversos
      • Além disso, certos agonistas diminuem o nível de atividade que é observado em uma preparação. Esses são chamados AGONISTAS INVERSOS , e também podem ser parciais ou plenos.
    • 30. Eficácia
      • A relação quantitativa entre o grau de ocupação e o grau de resposta produzida é chamado de EFICÁCIA .
      • Agonistas (inversos ou não) parciais são menos eficazes do que agonistas plenos.
    • 31. Eficácia
      • A eficácia é determinada
        • Por características do tecido
        • Por características da droga
    • 32. Modelo de dois estados A Droga R Receptor livre + AR Complexo AR* Complexo ativado
    • 33. Farmacocinética [FÁRMACO LIVRE] DOSE DO FÁRMACO Absorção Liberação Metabolização Excreção Metabolização [METABÓLITOS INATIVOS] [METABÓLITOS ATIVOS] LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA Reservatórios (tecidos) Local de ação inesperada
    • 34. Formas de administração
      • Oral
      • Parenteral
        • Intravenosa
        • Subcutânea
        • Intramuscular
        • Intra-arterial
        • Intratecal
      • Sublingual
      • Transdérmica
      • Retal
      • Pulmonar
    • 35. Liberação
      • Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação
      • Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente
      • Componentes:
        • Liberação da droga a partir de uma pílula, tablete, cápsula, etc.
        • Dissolução de drogas ativas no trato GI
    • 36. Equação de Noyes-Whitney
      • dW/dt : taxa de dissolução
      • A : área da superfície
      • C : concentração no meio de dissolução
      • C s : concentração na camada de difusão
      • D : coeficiente de difusão
      • L : Espessura da camada de difusão
      • Descreve a taxa de dissolução de uma droga
      • Conseqüências práticas:
        • Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução
        • Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução
    • 37. Liberação
      • Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico
      Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina não-tamponada X X
      • Indigestão
      • Gastrite
      • Úlceras
      Dissolução no estômago
    • 38. Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina tamponada X X Menos tempo de contato
      • ↓ Indigestão
      • ↓ Gastrite
      • ↓ Úlceras
    • 39. Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina c/ revestimento entérico X X Dissolução no intestino delgado
      • ↓ Indigestão
      • ↓ Gastrite
      • ↓ Úlceras
    • 40. Absorção
      • Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação
      • Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular
      • Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação
      Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
    • 41. Absorção
      • Via transcelular
      • Via paracelular
      • Trans-citose e endocitose mediada por receptor
      • Endocitose para o sistema linfático
      Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
    • 42. Fatores que afetam a liberação e a absorção
      • Desintegração do veículo
      • Efeitos inertes de ingredientes ou solventes
      • Solubilidade
      • pH da droga
      • Concentração da droga
      • Superfície de absorção
      • Fluxo sangüíneo
      • pH ambiental
      • Estados patológicos
      • Interações medicamentosas ou alimentares
    • 43. pH e absorção Ácidos Bases Doam H + Aceitam H + H A H + + B - H + + A - H B Forma ionizada Forma não-ionizada
    • 44. pH e absorção
      • Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela?
      1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier) 2. H + do ambiente ácido H A H + + A - 3. A forma não-ionizada predomina H A H + + A -
    • 45. pH e absorção
      • Como isso afeta a absorção?
      H A H + + A - H A Conseqüência prática:
      • Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido
      • Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico
    • 46. Conceitos vistos na aula de hoje
      • Droga
      • Mecanismo
      • Receptor
      • Reação de ligação
      • Complexo ligante-receptor
      • Afinidade
      • Reação de ativação
      • Agonistas plenos e parciais
      • Agonistas inversos
      • Antagonistas
      • Eficácia
      • Estados do receptor
      • Liberação
      • Absorção
    • 47. Tarefa
      • Não nos aprofundamos nos mecanismos moleculares de transdução; isso será feito por vocês.
      • Sua tarefa é EXPLICAR, MECANISTICAMENTE, UM MECANISMO MOLECULAR DE TRANSDUÇÃO DE SUA ESCOLHA.
      • Sugestão de bibliografia: Alberts
      • Prazo: 14 de Abril
      • VALE NOTA!
    • 48. http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula_1_biomedicina [email_address]