Aula 1 Biomedicina

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Aula de farmacologia do dia 31/03/2009 para biomedicina - UFPA

Aula de farmacologia do dia 31/03/2009 para biomedicina - UFPA

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  • 1. Aspectos conceituais da farmacologia Aula 1
  • 2. Programa
    • Conceito de droga
    • Conceito de receptor
    • Interações ligante-receptor
    • Afinidade e eficácia
    • Espectro agonista/espectro antagonista
    • Dessensibilização
    • Alvos para a ação de drogas
    • Farmacocinética I:
      • (L)ADME
      • Liberação
      • Absorção
  • 3. O que é uma droga ?
  • 4. Conceitos de droga
    • Rang: “Agentes químicos que alteram a função dos sistemas biológicos”
    • Shellack: “Substâncias químicas usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doenças”
    • Goodman & Gillman:
  • 5. Resumindo...
    • Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico , agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.
    • Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt
    • nisi fixata”
  • 6. Uma breve digressão...
    • Em termos práticos, a farmacologia está ligada à terapêutica – ou seja, ao tratamento de uma patologia.
    • O que, no entanto, é uma patologia?
    • Podemos elencar algumas metáforas .
  • 7. O aspecto discursivo da doença: Lakoff & Johnson, 1999
    • Doença como batalha
      • Causa: Inimigo
      • Efeito: Derrota
      • Tratamento: Armas
    • Doença como contaminação
      • Causa: Poluente
      • Efeito: Contaminação
      • Tratamento: Agente de limpeza
    • Doença como impedimento:
      • Causa: Obstáculo
      • Efeito: Bloqueio
      • Tratamento: Remoção do obstáculo
    • Doença como disfunção:
      • Causa: Quebra
      • Efeito: Mal funcionamento
      • Tratamento: Arrumar o que está quebrado
    Objetos Vias
  • 8. Um exemplo
    • Um paciente vai a um hospital reclamando de compulsões e manias; passa horas limpando as suas coisas e a si mesmo.
    • O paciente atribui suas “manias” ao fato de sua mãe ter lhe ensinado que limpeza é essencial.
    • Um exame de neuroimagem funcional demonstra que o paciente apresenta alta atividade no corpo estriado.
    • O médico o diagnostica com TOC e receita clomipramina; meses depois, as manias diminuem.
  • 9. Explicações em farmacologia
    • As explicações em farmacologia são mecanísticas.
    • Bechtel e Richardson (1993): “Uma máquina é composta de partes inter-relacionadas, cada uma executando suas funções, que são combinadas de uma forma tal que cada uma contribui para o comportamento do sistema. Uma explicação mecanística identifica essas partes e sua organização, demonstrando como o comportamento da máquina é uma conseqüência das partes e de sua organização”.
    Aumento na atividade da alça CSTC Polimorfismos genéticos Estressores ambientais Obsessões e compulsões Clomipramina
  • 10. Resumindo...
    • Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico , agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.
    • Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt
    • nisi fixata”
  • 11. Ligada a que?
    • É necessário que as moléculas das drogas interajam com moléculas do sistema biológico para exercer sua função, mas...
    • ...o número de moléculas do organismo excedem muito o número de moléculas da droga.
    • Ainda: se a droga fosse distribuída de forma aleatória no organismo ou no tecido, a probabilidade dessa interação seria ínfima.
    • PORTANTO, as moléculas de uma droga devem estar “ligadas” a constituintes das células e tecidos para produzirem algum efeito
    • OU SEJA: “Corpora non agunt nisi fixata”. Q.E.D.
  • 12. Segundo conceito importante: Sítio de ligação
    • As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua LIGAÇÃO a moléculas protéicas :
      • Enzimas;
      • Moléculas transportadoras;
      • Canais iônicos;
      • Receptores de membrana ou nucleares.
  • 13. Enzimas Inibidores Classe Efeito Inibição da reação normal Substrato falso Produção de metabólito anormal Pró-droga Produção da droga ativa Ex.: Sinvastatina (Inibidora HMG-CoA redutase) Ex.: Metildopa (Substrato falso HMG-CoA redutase) Ex.: Cortisona (Pró-droga p/ hidrocortisona)
  • 14. Moléculas transportadoras Inibidores Classe Efeito Bloqueio do transporte Substrato falso Acúmulo de composto não-natural Ex.: Cocaína (Inibidora recaptação NE) Ex.: Metildopa (Substrato falso Recaptação NE)
  • 15. Canais iônicos Bloqueadores Classe Efeito Permeabilidade bloqueada Moduladores Aumento ou redução da probabilidade de abertura Ex.: Amilorida (Bloquedora canais Na + ) Ex.: Diidropiridina (Moduladora canais Na+)
  • 16. Receptores Agonista Classe Efeito Abertura/fechamento canais iônicos Antagonista Bloqueio dos mediadores Ex.: Nicotina (Agonista nAChRs) Ex.: Danazol (Bloqueador rcpt estrogênio) Ativação / inibição enzimática Ex.: THC (Agonista CB 1 ) Modulação de canais iônicos Ex.: Diazepam (Ligante BZD) Expressão gênica Ex.: Etinilestradiol (Ligante rcpt estrogênio)
  • 17. Interação ligante-receptor
    • Formação de ligações químicas entre droga e receptor ( REAÇÃO DE LIGAÇÃO ).
    • Transdução de sinal ( REAÇÃO DE ATIVAÇÃO ).
  • 18. Reação de ligação
    • A primeira etapa na ação de uma droga consiste na formação de um COMPLEXO DROGA-RECEPTOR reversível , governada pela Lei da Ação das Massas .
    A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k +1 k -1
  • 19. Lei da Ação das Massas A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k +1 A Droga ( X A ) R Receptor livre ( N tot - N A ) + AR Complexo ( N A ) k -1
  • 20. Em equilíbrio... Constante de equilíbrio para a reação A + R  AR K A EQUAÇÃO DE HILL-LANGMUIR
    • Possui a dimensão de concentração
    • É numericamente igual à concentração da droga necessária para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio
    • Quanto maior a AFINIDADE da droga pelos receptores, menor o K A
    “Tendência ou grau com que as moléculas de drogas são atraídas para seus receptores” AFINIDADE
  • 21. Equação de Hill-Langmuir
    • Descreve a relação entre a ocupação dos receptores e a concentração da droga .
  • 22. Forças químicas responsáveis pela reação de ligação
  • 23. Reação de ativação
    • As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua ligação a moléculas protéicas :
      • Enzimas;
      • Moléculas transportadoras;
      • Canais iônicos;
      • Receptores de membrana ou nucleares.
  • 24. Reação de ativação
    • “ As drogas que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas do receptor.
    • Os agonistas causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos; os antagonistas ligam-se aos receptores sem provocar essas mudanças.” (Rang)
  • 25. Curvas de concentração-efeito
  • 26. Antagonismo competitivo
    • “‘ Competir’ significa que o receptor pode ligar-se a apenas uma molécula da droga de cada vez” (Rang)
    • Assim, se adicionarmos uma droga B à preparação com a droga A, e B for um antagonista competitivo, esse irá reduzir a ocupação pela droga A.
  • 27. Antagonismo competitivo
  • 28. Agonistas parciais
    • Se aplicarmos agonistas diferentes (mas quimicamente relacionados) sobre uma preparação, verificamos que a resposta máxima difere de uma droga para outra.
    • Alguns compostos ( AGONISTAS PLENOS ) podem produzir uma resposta máxima, enquanto ( AGONISTAS PARCIAIS ) só podem produzir uma resposta submáxima.
    • PORTANTO, a capacidade de uma molécula de droga em ativar o receptor é mais uma propriedade graduada do que “tudo-ou-nada”
  • 29. Agonistas inversos
    • Além disso, certos agonistas diminuem o nível de atividade que é observado em uma preparação. Esses são chamados AGONISTAS INVERSOS , e também podem ser parciais ou plenos.
  • 30. Eficácia
    • A relação quantitativa entre o grau de ocupação e o grau de resposta produzida é chamado de EFICÁCIA .
    • Agonistas (inversos ou não) parciais são menos eficazes do que agonistas plenos.
  • 31. Eficácia
    • A eficácia é determinada
      • Por características do tecido
      • Por características da droga
  • 32. Modelo de dois estados A Droga R Receptor livre + AR Complexo AR* Complexo ativado
  • 33. Farmacocinética [FÁRMACO LIVRE] DOSE DO FÁRMACO Absorção Liberação Metabolização Excreção Metabolização [METABÓLITOS INATIVOS] [METABÓLITOS ATIVOS] LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA Reservatórios (tecidos) Local de ação inesperada
  • 34. Formas de administração
    • Oral
    • Parenteral
      • Intravenosa
      • Subcutânea
      • Intramuscular
      • Intra-arterial
      • Intratecal
    • Sublingual
    • Transdérmica
    • Retal
    • Pulmonar
  • 35. Liberação
    • Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação
    • Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente
    • Componentes:
      • Liberação da droga a partir de uma pílula, tablete, cápsula, etc.
      • Dissolução de drogas ativas no trato GI
  • 36. Equação de Noyes-Whitney
    • dW/dt : taxa de dissolução
    • A : área da superfície
    • C : concentração no meio de dissolução
    • C s : concentração na camada de difusão
    • D : coeficiente de difusão
    • L : Espessura da camada de difusão
    • Descreve a taxa de dissolução de uma droga
    • Conseqüências práticas:
      • Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução
      • Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução
  • 37. Liberação
    • Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico
    Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina não-tamponada X X
    • Indigestão
    • Gastrite
    • Úlceras
    Dissolução no estômago
  • 38. Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina tamponada X X Menos tempo de contato
    • ↓ Indigestão
    • ↓ Gastrite
    • ↓ Úlceras
  • 39. Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina c/ revestimento entérico X X Dissolução no intestino delgado
    • ↓ Indigestão
    • ↓ Gastrite
    • ↓ Úlceras
  • 40. Absorção
    • Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação
    • Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular
    • Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação
    Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
  • 41. Absorção
    • Via transcelular
    • Via paracelular
    • Trans-citose e endocitose mediada por receptor
    • Endocitose para o sistema linfático
    Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
  • 42. Fatores que afetam a liberação e a absorção
    • Desintegração do veículo
    • Efeitos inertes de ingredientes ou solventes
    • Solubilidade
    • pH da droga
    • Concentração da droga
    • Superfície de absorção
    • Fluxo sangüíneo
    • pH ambiental
    • Estados patológicos
    • Interações medicamentosas ou alimentares
  • 43. pH e absorção Ácidos Bases Doam H + Aceitam H + H A H + + B - H + + A - H B Forma ionizada Forma não-ionizada
  • 44. pH e absorção
    • Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela?
    1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier) 2. H + do ambiente ácido H A H + + A - 3. A forma não-ionizada predomina H A H + + A -
  • 45. pH e absorção
    • Como isso afeta a absorção?
    H A H + + A - H A Conseqüência prática:
    • Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido
    • Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico
  • 46. Conceitos vistos na aula de hoje
    • Droga
    • Mecanismo
    • Receptor
    • Reação de ligação
    • Complexo ligante-receptor
    • Afinidade
    • Reação de ativação
    • Agonistas plenos e parciais
    • Agonistas inversos
    • Antagonistas
    • Eficácia
    • Estados do receptor
    • Liberação
    • Absorção
  • 47. Tarefa
    • Não nos aprofundamos nos mecanismos moleculares de transdução; isso será feito por vocês.
    • Sua tarefa é EXPLICAR, MECANISTICAMENTE, UM MECANISMO MOLECULAR DE TRANSDUÇÃO DE SUA ESCOLHA.
    • Sugestão de bibliografia: Alberts
    • Prazo: 14 de Abril
    • VALE NOTA!
  • 48. http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula_1_biomedicina [email_address]