<ul><li>Que los alumnos conozcan y comprendan los conceptos de tolerancia inmunológica y autoinmunidad, además de sus meca...
 
<ul><li>Sir Frank  Macfarlane Burnet  fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1960, junto con  Peter Brian Meda...
 
 
<ul><li>Cuando el sistema inmune actúa por defecto o por exceso, la tolerancia se ve afectada, apareciendo distintos tipos...
Distintas moléculas de histocompatibilidad Recién nacidas
<ul><li>Las características de la tolerancia son, en consecuencia: </li></ul><ul><li>1.  Un fenómeno de naturaleza inmunol...
 
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<ul><li>3. La demostración de muerte intratímica de aquellos timocitos que reconocen determinados autoantígenos. </li></ul...
<ul><li>Los clonos autorreactivos de linfocitos T no responden a los antígenos periféricos. </li></ul><ul><li>Los mecanism...
 
<ul><li>Una  mayor parte de las células parenquimatosas de los tejidos periféricos no expresan moléculas de MHC de clase I...
<ul><li>Se ha demostrado que algunas células T circulantes autorreactivas no proliferan en respuesta a la presentación del...
<ul><li>Inhibición clonal </li></ul><ul><li>En el momento de la estimulación se ponen en marcha una serie de mecanismos re...
<ul><li>Supresión clonal </li></ul><ul><li>De acuerdo con esta hipótesis (Gershon en 1974 )existirá un repertorio de célul...
<ul><li>Los linfocitos B autorreactivos no se activan por si solos ya que para la mayor parte de las respuestas, los linfo...
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<ul><li>1960 </li></ul><ul><li>Todos los anticuerpos reactivos contra las células y tejidos se eliminaban durante su desar...
 
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<ul><li>La  anemia perniciosa  se debe a autoanticuerpos contra el factor intrínseco (captación de vitamina B12 por el int...
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<ul><li>Autoanticuerpos específicos para ciertos antígenos de las membranas basales, se fijan a las membranas basales de l...
<ul><li>La diabetes mellitus dependiente de insulina ,se debe a un ataque autoinmunitario contra el páncreas. Este ataque ...
<ul><li>Infiltración de linfocitos citotóxicos  >   activación de macrófagos iniciales  >  liberación de citocinas  >  apa...
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<ul><li>A la inversa, pueden actuar como antagonistas y fijarse a los receptores de hormonas pero bloquear la función de é...
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<ul><li>Producción de autoanticuerpos que se fijan a los receptores de acetilcolina sobre las placas motrices terminales d...
<ul><li>Debilitamiento progresivo de los músculos esqueléticos </li></ul>
<ul><li>La reacción inmunitaria se dirige contra gran variedad de antígenos blancos y comprende diversos órganos y tejidos...
<ul><li>Mujeres de 20 a 40 años de edad. </li></ul><ul><li>Fiebre, debilidad, artritis, erupciones cutáneas, pleuresía y d...
 
<ul><li>Pacientes de 20 a 40 años de edad </li></ul><ul><li>Incapacidad neurológica </li></ul><ul><li>Síntomas leves como ...
<ul><li>Producción de células T autorreactivas que participan en la formación de lesiones inflamatorias a lo largo de la v...
<ul><li>Factores genéticos </li></ul><ul><li>Factores geográficos </li></ul>
<ul><li>A menudo a mujeres de 40 a 60 años. </li></ul><ul><li>Inflamación crónica de las articulaciones. </li></ul><ul><li...
<ul><li>Producción de autoanticuerpos de los  factores reumatoides ,  que reaccionan con factores determinantes de la regi...
<ul><li>Activación de la cascada del complemento  >>  hipersensibilidad lll </li></ul>factore
<ul><li>El sistema inmune tiene la característica de no desarrollar respuesta ante la presencia de antígenos tanto extraño...
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41 tolerancia inmunológica y autoinmunidad

  1. 2. <ul><li>Que los alumnos conozcan y comprendan los conceptos de tolerancia inmunológica y autoinmunidad, además de sus mecanismos y relación clínica. </li></ul>
  2. 4. <ul><li>Sir Frank Macfarlane Burnet fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1960, junto con Peter Brian Medawar , por el descubrimiento de la tolerancia a tejidos trasplantados . </li></ul>
  3. 7. <ul><li>Cuando el sistema inmune actúa por defecto o por exceso, la tolerancia se ve afectada, apareciendo distintos tipos de enfermedades, como la autoinmunidad , las inmunodeficiencias y la hipersensibilidad . </li></ul>
  4. 8. Distintas moléculas de histocompatibilidad Recién nacidas
  5. 9. <ul><li>Las características de la tolerancia son, en consecuencia: </li></ul><ul><li>1. Un fenómeno de naturaleza inmunológica </li></ul><ul><li>2. Específica frente a cada antígeno </li></ul><ul><li>3. Adquirida </li></ul><ul><li>y es </li></ul><ul><li>4. Inducida más fácilmente en linfocitos inmaduros. </li></ul>
  6. 11. <ul><li>El mecanismo predominante en la adquisición de tolerancia a nivel central es la delección clonal . </li></ul><ul><li>1. La gran proporción de timocitos que mueren en el timo sin pasar a la periferia. </li></ul><ul><li>2. La aparición de enfermedades autoinmunes en animales timectomizados. </li></ul>
  7. 12. <ul><li>3. La demostración de muerte intratímica de aquellos timocitos que reconocen determinados autoantígenos. </li></ul><ul><li>4. La implantación temprana en el timo de células que expresan aloantígenos (antígenos propios de un individuo pero distintos de la misma especie) determina la tolerancia hacia dichos aloantígenos. </li></ul>
  8. 13. <ul><li>Los clonos autorreactivos de linfocitos T no responden a los antígenos periféricos. </li></ul><ul><li>Los mecanismos que subyacen a esta “respuesta no específica” son muy variados y entre ellos se incluyen ignorancia clonal , anergia , delección , inhibición y supresión . </li></ul>
  9. 15. <ul><li>Una mayor parte de las células parenquimatosas de los tejidos periféricos no expresan moléculas de MHC de clase II </li></ul><ul><li>Las células periféricas no expresan tampoco normalmente moléculas de adhesión (por ejemplo ICAM‑1) que faciliten el contacto con ellas de linfocitos o APC </li></ul>
  10. 16. <ul><li>Se ha demostrado que algunas células T circulantes autorreactivas no proliferan en respuesta a la presentación del autoantígeno en el contexto apropiado. Se ha considerado que dichas células están en una situación de no respuesta denominada anergia </li></ul>
  11. 17. <ul><li>Inhibición clonal </li></ul><ul><li>En el momento de la estimulación se ponen en marcha una serie de mecanismos reguladores que terminaran por inhibir la proliferación del clon correspondiente. De entre estos mecanismo inhibidores el mas conocido es el que implica a la molécula de superficie CTLA-4 (cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4) también denominado CD152. </li></ul>
  12. 18. <ul><li>Supresión clonal </li></ul><ul><li>De acuerdo con esta hipótesis (Gershon en 1974 )existirá un repertorio de células T supresoras inhibiendo constantemente a células T helper autorreactivas. </li></ul><ul><li>Las dificultades para clonar células T con actividad supresora y la falta de caracterización a nivel molecular del fenómeno de supresión, mantiene un interrogante sobre este aspecto de la regulación de la respuesta inmune. </li></ul>
  13. 19. <ul><li>Los linfocitos B autorreactivos no se activan por si solos ya que para la mayor parte de las respuestas, los linfocitos B requieren señales (citocinas y contacto directo) de las células T cooperadoras, cuyo repertorio es mucho menos autorreactivo y está mucho mas regulado. </li></ul>
  14. 20. <ul><li>La alta frecuencia de linfocitos B autorreactivos se explica porque éstos no sufren un proceso de selección tan riguroso como el de los linfocitos T en el timo. </li></ul><ul><li>Además la generación de diversidad de los receptores (Igs) de los linfocitos B incluye un mecanismo de hipermutación somática , que actúa en el curso de la respuesta inmune y que expandiendo de nuevo el repertorio puede generar autoanticuerpos de alta afinidad . </li></ul>
  15. 21. <ul><li>Por esta tendencia de las células B a la autorreactividad, por lo que son necesarios mecanismos de delección clonal y de anergia clonal de células B para asegurar un grado de tolerancia B. </li></ul><ul><li>Delección clonal >> tolerancia central </li></ul><ul><li>Anergia clonal >> tolerancia periférica </li></ul>
  16. 22. <ul><li>Administración endovenosa </li></ul><ul><li>Tolerancia oral </li></ul><ul><li>Administración de péptidos antagonistas </li></ul><ul><li>Bloqueo de coestimulación </li></ul><ul><li>Administración intranasal </li></ul>
  17. 24. <ul><li>1960 </li></ul><ul><li>Todos los anticuerpos reactivos contra las células y tejidos se eliminaban durante su desarrollo en la médula ósea y el timo. </li></ul><ul><li>1970 </li></ul><ul><li>No todos los linfocitos autorreactivos se suprimen durante la maduración de células T y B </li></ul>
  18. 26. <ul><li>A veces la lesión de células y órganos propios es producida por anticuerpos; en otros casos las causantes son las células T. </li></ul><ul><li>Mecanismos similares a las reacciones de hipersensibilidad tipo ll </li></ul><ul><li>Anemia hemolítica </li></ul>
  19. 27. <ul><li>Muchas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por destrucción tisular mediada en forma directa por células T </li></ul><ul><li>Artritis reumatoide </li></ul><ul><li>Diabetes tipo 1 </li></ul><ul><li>Esclerosis múltiple </li></ul>
  20. 28. <ul><li>Las enfermedades autoinmunitarias, pueden clasificarse en dos categorías: </li></ul><ul><li>Enfermedades autoinmunitarias específicas de órganos </li></ul><ul><li>Enfermedades autoinmunitarias sistémicas </li></ul><ul><li>Afectan a 5 a 7% de la población humana </li></ul>
  21. 29. <ul><li>La reacción inmunitaria se dirige contra un antígenos blanco único de un órgano o una glándula específicos. </li></ul><ul><li>Los mecanismos efectores humorales o mediados por células pueden dañar en forma directa las células de los órganos blanco o bloquear la función normal. </li></ul><ul><li>Algunas enfermedades caracterizadas por lesión celular directa </li></ul>
  22. 30. <ul><li>Mujeres de edad madura </li></ul><ul><li>El organismo produce autoanticuerpos y células T H 1 sensibilizadas específicos contra los antígenos tiroideos </li></ul><ul><li>Infiltración intensa de la glándula por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. </li></ul>
  23. 31. <ul><li>Anemia perniciosa </li></ul><ul><li>Anemia hemolítica autoinmunitaria </li></ul><ul><li>Anemia hemolítica producida por fármacos. </li></ul>
  24. 32. <ul><li>La anemia perniciosa se debe a autoanticuerpos contra el factor intrínseco (captación de vitamina B12 por el intestino delgado) </li></ul><ul><li>En la anemia hemolítica autoinmunitaria , se elaboran autoanticuerpos contra antígenos eritrocíticos, lo que desencadena lisis mediada por el complemento u opsonización y fagocitosis mediadas por anticuerpos de eritrocitos. </li></ul>
  25. 33. <ul><li>La anemia autoinmunitaria inducida por fármacos : Cuando ciertos fármacos como la penicilina o el agente antihipertensivo metildopa interactúan con los eritrocitos los vuelven antigénicos. </li></ul>
  26. 34. <ul><li>Autoanticuerpos específicos para ciertos antígenos de las membranas basales, se fijan a las membranas basales de los glomérulos renales y los alveolos pulmonares. </li></ul><ul><li>La activación del complemento produce lesión celular directa y reacción inflamatoria. </li></ul>
  27. 35. <ul><li>La diabetes mellitus dependiente de insulina ,se debe a un ataque autoinmunitario contra el páncreas. Este ataque se dirige contra las células beta que se localizan en los islotes de Langerhans </li></ul><ul><li>Producción disminuida de insulina </li></ul>
  28. 36. <ul><li>Infiltración de linfocitos citotóxicos > activación de macrófagos iniciales > liberación de citocinas > aparición de autoanticuerpos </li></ul>
  29. 37. <ul><li>En algunas enfermedades autoinmunitarias los anticuerpos actúan como agonistas, se fijan a receptores de hormonas en lugar del ligando normal y suele ocasionar sobreproducción de mediadores o aumento del crecimiento celular. </li></ul>
  30. 38. <ul><li>A la inversa, pueden actuar como antagonistas y fijarse a los receptores de hormonas pero bloquear la función de éstos. </li></ul><ul><li>Resultado: secreción trastada de mediadores y atrofia gradual del órgano afectado </li></ul>
  31. 39. <ul><li>Producción de autoanticuerpos que se fijan al receptor para la Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH) y estimula de manera excesiva la glándula tiroides. </li></ul>
  32. 40. <ul><li>Producción de autoanticuerpos que se fijan a los receptores de acetilcolina sobre las placas motrices terminales de los músculos, con bloqueo de la fijación normal de acetilcolina e inducción adicional de lisis de las células mediada por complemento </li></ul>
  33. 41. <ul><li>Debilitamiento progresivo de los músculos esqueléticos </li></ul>
  34. 42. <ul><li>La reacción inmunitaria se dirige contra gran variedad de antígenos blancos y comprende diversos órganos y tejidos. </li></ul><ul><li>Defecto general de la regulación inmunitaria, da resultado células T y B hiperactivas </li></ul><ul><li>La lesión tisular es diseminada </li></ul>
  35. 43. <ul><li>Mujeres de 20 a 40 años de edad. </li></ul><ul><li>Fiebre, debilidad, artritis, erupciones cutáneas, pleuresía y disfunción renal. </li></ul><ul><li>Producción de autoanticuerpos contra DNA, histonas, eritrocitos, plaquetas, leucocitos y factores de coagulación </li></ul>
  36. 45. <ul><li>Pacientes de 20 a 40 años de edad </li></ul><ul><li>Incapacidad neurológica </li></ul><ul><li>Síntomas leves como adormecimiento de las extremidades, o graves, como parálisis o pérdida de la visión. </li></ul>
  37. 46. <ul><li>Producción de células T autorreactivas que participan en la formación de lesiones inflamatorias a lo largo de la vaina de mielina en las fibras nerviosas. </li></ul><ul><li>El LCR en pacientes con EM activa contiene linfocitos T activados, que infiltran el tejido cerebral y producen lesiones inflamatorias caracterizadas con destrucción de la mielina </li></ul>
  38. 47. <ul><li>Factores genéticos </li></ul><ul><li>Factores geográficos </li></ul>
  39. 48. <ul><li>A menudo a mujeres de 40 a 60 años. </li></ul><ul><li>Inflamación crónica de las articulaciones. </li></ul><ul><li>Afección de los sistemas hematológico, cardiovascular y respiratorio. </li></ul>
  40. 49. <ul><li>Producción de autoanticuerpos de los factores reumatoides , que reaccionan con factores determinantes de la región Fc de la IgG. </li></ul><ul><li>El factor reumatoide clásico es un anticuerpo IgM con esa reactividad. </li></ul><ul><li>Estos anticuerpos fijan a IgG circulante normal y forman complejos de IgM e IgG que se depositan en las articulaciones. </li></ul>
  41. 50. <ul><li>Activación de la cascada del complemento >> hipersensibilidad lll </li></ul>factore
  42. 51. <ul><li>El sistema inmune tiene la característica de no desarrollar respuesta ante la presencia de antígenos tanto extraños como propios. Esto da como consecuencia diferentes tipos de enfermedades, entre ellas la autoinmunidad. </li></ul><ul><li>La autoinmunidad es el reconocimiento del autoantígeno activando al respuesta inmune sobre el propio organismo, ya sean células, órganos o tejidos. </li></ul>
  43. 52. <ul><li>Inmunología básica y clínica. Tristam G. Parslow… [et al.]; tr Germán Arias Rebatet, 10 ed, México, editorial el Manual Moderno, 2002, xviii, 918p. </li></ul><ul><li>Goldsby R.; Osborne, B.; Kindt, T.; Inmunología de Kuby; Sexta edición; Ed. Mc Graw Hill. México, 2007. </li></ul><ul><li>http://www.uco.es/grupo s/inmunologia-molecular/inmunologia/tema15/etexto15.htm </li></ul><ul><li>http://www.revistacolombianadereumatologia.org/Portals/0/Descargas/2-tolerancia%20inmunol%C3%B3gica%209-2.pdf </li></ul><ul><li>http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0367-47622004000400002&script=sci_arttext </li></ul><ul><li>http://www.nobelpreis.org/nobel-preis/ES/Medicina/burnet.htm </li></ul>

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