Aspectos clínicos y genéticos en el diagnóstico de la paraparesia espástica hereditaria
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Aspectos clínicos y genéticos en el diagnóstico de la paraparesia espástica hereditaria Document Transcript

  • 1. Revista Cubana de Pediatríaversión impresa ISSN 0034-7531Rev Cubana Pediatr v.74 n.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2002Artículos de revisiónHospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “ Dr. Julio Alfonso Medina” , MatanzasAspectos Clínicos Y Genéticos En El Diagnóstico De LaParaparesia Espástica HereditariaDr. Gerardo R. Robaina Castellanos1 y Dr. Marcos Clavelo Chaviano2ResumenLa paraparesia espástica hereditaria es un grupo de trastornos neurodegenerativos conheterogeneidad fenotípica y genética, caracterizados clínicamente por espasticidad ydebilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se describen formas deherencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X. Clínicamente sedescriben las denominadas formas puras y las formas complicadas. Se han descubierto4 loci al nivel cromosómico asociados a los tipos autosómicos dominantes: el SPG 3(en el cromosoma 14q), el SPG 4 (en el cromosoma 2p), el SPG 6 (en el 15q) y másrecientemente el cuarto locus en el cromosoma 8q. Dentro de los tipos autosómicosrecesivos se han reportado los siguientes loci: el 16q24.3 (SPG 7), el 8q, el 15q13-15y el 8q12-q13. Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X,que son el SPG 1 (en Xq28) y el SPG 2 (en Xq11.2-q23). En los últimos años se hanobtenido los productos génicos de SPG 1 (molécula de adhesión celular neuronal), deSPG 2 (proteína proteolípida de mielina), de SPG 4 (la espastina) y de SPG 7 (laparaplejina). Actualmente se investiga el papel relativo de estos productos génicos enla patogénesis de estos trastornos. Se incluyen en la revisión otros elementos de valordiagnóstico, además de los aspectos clínicos y genéticos.DeCS: TRASTORNOS HEREDOGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO/diagnóstico;HETEROGENEIDAD GENETICA; REGISTROS DE ENFERMEDADES; TECNICAS YPROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS.En los últimos 20 años se ha producido un avance notable en el campo de laneurogenética. Se ha logrado obtener un mapa genético neurológico1,2 que secontinúa desarrollando con los aportes significativos del denominado Proyecto GenomaHumano (Rodríguez Vázquez M, Quintero Fernández M. Curso El proyecto GenomaHumano [Diplomado de Genética Médica, por Correo electrónico], Facultad de CienciasMédicas de Sancti Spíritus, 2000). Un significativo número de las principalesenfermedades neurológicas han sido definidas al nivel molecular en años recientes, loque hace posible identificar el genotipo anormal en personas de riesgo o enembarazadas de riesgo por algunas de estas enfermedades.3Usando marcadores moleculares se han llevado a cabo los análisis de ligamentos, quehan permitido en primer término la localización cromosómica de cada una de lasenfermedades neurogenéticas estudiadas. En algunas de ellas, el gen responsable de
  • 2. la enfermedad se ha podido aislar, clonar y secuenciar, para luego hallar el productogénico al cual codifica (en el denominado proceso de genética reversa).1La prevención de enfermedades de este tipo ya es posible mediante el uso demarcadores, con un consejo genético y adecuada planificación familiar. La obtencióndel genotipo molecular es de un valor incalculable para las familias afectadas con estasenfermedades, lo cual permitiría la terapia metabólica o génica cuando éstas esténdisponibles, con el objetivo de poder estabilizar o revertir la progresión inexorable deestas enfermedades.3La paraparesia espástica hereditaria (PEH) se incluye dentro del grupo de lasenfermedades neurogenéticas. Descubierta hace más de un siglo y con grandesaportes en cuanto al estudio clínico y anatomopatológico de ella así como en laidentificación de su naturaleza hereditaria y sus diferentes variantes clínicas y modosde herencia,4 no fue hasta hace poco menos de 10 años que se lograron localizar alnivel cromosómico algunos de los loci asociados a ésta,5-10 así como genes yproductos génicos involucrados en su patogénesis6-17 y las bases moleculares para elentendimiento de una serie de fenómenos que se observan en este grupo detrastornos, entre los que se citan la penetrancia incompleta, anticipación,heterogeneidad genética, etc., por sólo citar algunos.18-21El quehacer científico actual respecto a este grupo de trastornos, se centra en elanálisis bioquímico de los procesos metabólicos afectados por los productos génicosanormales causantes de ellos, en la identificación de la totalidad de los genesinvolucrados, así como la identificación de nuevas localizaciones cromosómicas de laenfermedad.Teniendo en cuenta el desarrollo vertiginoso en el estudio de estos trastornos desde elpunto de vista genético, pero además, con los aportes crecientes de los estudiosneurofisiológicos en los últimos años, es que realizamos esta revisión bibliográfica, conel objetivo de actualizar nuestros conocimientos acerca de la paraparesia espásticafamiliar, de modo que sirva para facilitar su diagnóstico, tanto a neurólogos,genetistas, como a médicos generales, pediatras o internistas, así como brindar lainformación necesaria para la confección de los registros de enfermedades genéticas,pero sobre todo, con la expectativa de estar preparados para poder proponer a lapoblación afectada o en riesgo, el diagnóstico molecular cuando estas técnicas esténdisponibles en Cuba, con vista a lograr un consejo genético más certero.DefiniciónLas paraparesias espásticas hereditarias son un grupo de trastornosneurodegenerativos con heterogeneidad fenotípica y genética, caracterizadosclínicamente por espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y enlos que se han descubierto formas de herencia autosómica dominante (AD), recesiva(AR) y ligada al X (LX).4,8,20,22Sinominia Paraparesia espástica hereditaria.
  • 3. Paraplejia espástica familiar. Enfermedad de Strumpell-Lorrain.Recuento históricoAdolf Strumpell fue el primero en describir el cuadro clínico, la naturaleza hereditaria,así como los primeros hallazgos patológicos de la paraparesia espástica hereditaria, apartir de observaciones personales realizadas por él y reportadas en estudios sucesivosdurante los años 1880, 1886, 1896 y 1904. Lorrain, por su parte, realizó una tesis enla cual revisó la literatura médica y reportó 3 casos personales (1898). Al descubrir losrasgos y enfatizar en la naturaleza heredofamiliar del trastorno, ambos ganaron elcrédito epónimo en los reportes subsiguientes por otros autores.4A partir de entonces gran cantidad de autores estudiaron esta nueva enfermedad másdetalladamente. Harding(1981,1983 y 1984) realizó una división ordenada de lasformas puras y las complicadas, así como entre los tipos con herencia dominante.4-23-26Gran cantidad de asociaciones se han descubierto en las formas complicadas, aunquealgunas de ellas probablemente sean casuales.4Como plantearon en la introducción de este trabajo, en la última década es que se hanllevado a cabo los principales aportes en la caracterización desde el punto de vistagenético de este grupo de trastornos y se ha logrado mediante las técnicas de biologíamolecular, la identificación de algunos de los genes causantes de la enfermedad, asícomo algunos de los productos génicos implicados en su patogénesis.5-17Cuadro clínicoDesde el punto de vista clínico se han reconocido 2 formas de la enfermedad: la forma“ pura” o no complicada, y la forma complicada o “ plus” .4,23-26Forma “ pura”Usualmente la herencia autosómica dominante4,23,26,27 se caracteriza por lapresencia de una paraparesia espática progresiva, más llamativa que la debilidad,como signos clínicos fundamentales.La hiperreflexia de los miembros inferiores, con signo de Babinski e historia familiarpositiva, son otros signos clínicos obligatorios.4Los signos de presentación incluyen tendencia a tropezar en superficies irregulares odificultad para correr. Si el comienzo es en edades tempranas puede manifestarsecomo retardo en el desarrollo motor;23 pero si aparece en la infancia tardía, elpaciente puede haber caminado normalmente antes que la marcha espástica sedesarrolle. La afección es bilateral usualmente, aunque en estadios tempranos puedeser asimétrica.4Sutherland enfatizó en la marcada espasticidad con debilidad de los miembrosinferiores en los pacientes afectados, mientras que estos signos en los miembrossuperiores son muy raros, aunque pueden manifestarse tardíamente durante la
  • 4. enfermedad. Los reflejos tendinosos casi siempre están aumentados, acompañados amenudo de clonus. Las respuestas abdominales, por su parte, se mantienen intactasdurante un largo período. La ataxia es hallada con poca frecuencia.4El daño sensitivo puede encontrarse en las formas “ puras” ,29-31 con lacaracterística de que existe una gran discrepancia entre la degeneración casi obligadade las columnas dorsales desde el punto de vista anatomopatológico, con respecto a laligereza o ausencia de daño sensitivo a la exploración clínica. El examen de los nervioscraneales es normal invariablemente y no existen trastornos cognitivos,4 aunquerecientemente se ha reportado una familia considerada inicialmente como de forma“ pura” (autosómica dominante al cromosoma 2 p) con pérdida cognitiva de comienzotardío.32Los trastornos de esfínteres no son poco frecuentes en las formas “ puras” . Por otraparte el pie cavo no es un signo patognómico de esta enfermedad, sino más bien elresultado de una espasticidad prolongada.4Las principales alteraciones neuropatológicas en las formas autosómicas dominantespuras se correlacionan con los principales signos clínicos en esta forma clínica, dondese descubre una degeneración de los tractos espinales piramidales, que disminuyen dela región lumbar baja al nivel cervical superior, de generación de las columnasdorsales, y en menor grado, de los tractos espinocerebelosos, que ascienden por lamédula espinal, para ser máximos al nivel cervical. Los únicos signos clínicos que no secorrelacionan con las alteraciones anatómicas, como referíamos anteriormente, son lasanormalidades sensitivas, que son mínimas, a pesar de la de generación notables delas columnas dorsales.33 De todas formas, estudios neurofisiológicos han detectadodisfunción propioceptiva Clínicamente silente) en individuos con paraparesia pura, locual refleja degeneración de las columnas dorsales y tractos espinocerebelosos. Asímismo se ha visto que no todos los pacientes con la enfermedad mostraron estasanormalidades, lo cual puede deberse a variaciones anatómicas en los patronespropioceptivos, más que a heterogeneidad fenotípica, según se ha planteado.34Forma complicadaLas formas complicadas, por lo general, de herencia autosómica recesiva, secaracterizan por la presencia de una variedad de signos clínicos asociados a laPEH.4 Muchos de estos signos son extremadamente raros y en algunos casos, únicosde una familia particular,25 por lo que pueden ser la asociación entre éstos y laparaparesia espástica en algunos casos puramente coincidental.4 Dentro de estossignos se incluyen, entre los más frecuentes, los siguientes: Retraso mental y demencia.35-40 Epilepsia.38, 41-43 Signos cerebelosos.36, 41, 44 Atrofia óptica y anormalidades retinianas.45-47 Signos extrapiramidades.48 Glaucoma. 49,50 Miotonía.51 Amiotrofia.33,39,52 Alteraciones de nervios periféricos.39 Anormalidades esqueléticas.53
  • 5. Anormalidades de piel.54,55 Manifestaciones psiquiátricas.4 Pubertad precoz.56Dentro de los síndromes descubiertos asociados a paraparesia espástica hereditaria seencuentran: Síndrome de Ferguson Critchley (con trastornos visuales y sensoriales, cerebelosos y extrapiramidades) (AD). 4 Síndrome de Kjellin (con amiotrofia, demencia y degeneración retineana) (AR).4 Síndrome de Mast (con disastria, demencia y atetosis)(AR).4 Síndrome de Troyer (con baja talla, retardo mental, atetosis y amiotrofia) (AR).457 Síndrome de Kallmann (anosmia e hipogonadismo hipogonadotrófico) (LX?).4 Síndrome MASA (retardo mental, afasia, paraplejia espástica, pulgares en aducción) (LX).6 Enfermedad de Pelizaeus-Merzbcher (LX).Muchos pacientes son valorados inicialmente como formas “ puras” y luego en suevolución desarrollan signos que hacen pensar en formas complicadas de laenfermedad. Tales son por ejemplo los reportes de familias sensorial 58 o sensorio-motora47,59 asociados a paraparesia espástica.Recientemente se han reportado casos con hipoplasia y/o disfunción del cuerpo callosocon deterioro mental o sin él en al menos 3 estudios japoneses, 40,60,61 en formaspuras y complicadas de la enfermedad con herencia autosómica dominante yautosómica recesiva.Aspectos genéticosLa PEH puede tener 3 formas de herencia: autosómica dominante, autosómica recesivao ligada al cromosoma X, como hacíamos referencia en la definición. 4,6,7,22Las formas “ puras” son usualmente autosómicas dominantes, aunque también sedescriben con menos frecuencia, modos de herencia autosómica recesivas y másraramente aún, herencia recesiva ligada al X.4Las formas complicadas, por su parte, son casi siempre autosómicas recesivas, aunquese describen modos de herencia autosómica dominante y ligada al X con menorfrecuencia en estas formas clínicas.4Dentro de las paraparesias espásticas autosómicas dominantes (PEH-AD) se handescubierto 4 loci al nivel cromosómico asociados a esta que son:a) El SPG 3, denominado inicialmente FSP1 por sus descubridores,62,63 localizado a7cM en el cromosoma 14q12-q23, según algunos autores 6,63 o al nivel del 14q 11.2 –q24.3, según otros,64-66 el cual se ve en aproximadamente el 209 % de las familiascon PEH-AD.6b) El locus SPG 4, nombrado FSP2 en los estudios iniciales67-69 que se localiza a 4cM
  • 6. en el cromosoma 2p21-p246,65,70 y que constituye el locus más frecuentementehallado en estudios de familias con PEH-AD, y constituye entre el 40 y 70 % deellas.6,71 Este locus se relaciona con la espastina, la cual explicaremosposteriormente.11c) El locus SPG 6, inicialmente FSP 3,71 mapeado en la región centrométrica delcromosoma 15q,6 al nivel del 15q 11.165 y que se ve en menos del 10 % de lasfamilias con herencia autosómica dominante.6d) Recientemente se ha establecido la existencia de un cuarto locus para PEH-AD en elcromosoma 8q23-24, el cual se expande 6.2 cM entre D8S1804 e incluye algunosgenes candidatos potenciales.8Como vemos hasta aquí, se ha demostrado la heterogeneidad genética de la PEH-AD,aunque se ha visto semejante clínica entre los diferentes tipos genéticos, lo cual hacemuy probable la posibilidad de que estos trastornos clínicamente indistinguibles seancausados por genes que participen en una cascada bioquímica común, la cual, cuandoestá afectada, resulta en degeneración axonal, que es máxima al final de los axonesmás largos del sistema nervioso central.5,72Algunos fenómenos como la penetración incompleta,20 así como la variabilidadfenotípica intra o no inter familiar70 se han reportado en estas formas “ puras”autosómicas dominantes, por lo que se evidencia el fenómeno de anticipaciónrelacionada con la edad, y se observa que la edad de comienzo decrece en lasgeneraciones sucesivas en algunas familias.19-21 Estos resultados han servido paraproponer mutaciones dinámicas como mecanismo subyacente en esta forma de PEH ysugieren una repetición de trinucleótidos variables,19 lo cual no ha podido serdemostrado en todos los casos.65En los tipos autosómicos recesivos hasta el momento se han reportado lossiguientes loci: El 16q 24.3, cuyo gen (denominado SPG 7) ha podido ser identificado, así como la proteína a la cual codifica, denominada paraplejina.12,13,17 El 8q.6,9 El 15q 13-15, que se sugiere sea el más común.10Se ha hecho referencia también al 8p 12--q13, el que se ha informado en formas“ puras” autosómicas recesivas.36Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X: El SPG 1, mapeado en Xq 28, el que muestra una mutación en el gen para la molécula de adhesión celular neural L1 (LICAM), la cual es una glicoproteína que participa en el proceso de migración y diferenciación neuronal. Diferentes mutaciones en el mismo gen L1 causan además el síndrome MASA y la hidrocefalia ligada al X.6 El SPG 2, mapeado en la región Xq 21-q22 según Kobayashi y otros,7 o en la región Xq 11.2 q23 según Steinmüller y otros.10 Esta paraplejia, denominada tipo 2, es alélica a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Ambas condiciones resultan de mutaciones en el gen de la proteína proteolípida (PLP) localizado en el locus SPG 2 (7,16). Más adelante se hablará de esta proteína.
  • 7. Han sido descritas más de 30 mutaciones diferentes en este gen, las cuales han estadoasociadas a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher o a formas clínicamente distintasde paraplejia espástica tipo 2.14Sivakumar y otros han reportado recientemente una nueva mutación (H147Y) en elexón 3B del gen de PLP que altera esta proteína y que no está unida alternativamentea la isoforma DM20, la cual causa un fenotipo distinto de la enfermedad caracterizadopor el comienzo tardío, con miembros heterocigóticos femeninos afectados conmanifestaciones ligeras.16Steinmüller y otros10 han sugerido un tercer locus en la paraplejia espástica ligada alX.Se han identificado u obtenido al menos 3 proteínas involucradas en la patogénesis dela paraparesia espástica y son ellas: la espastina, la paraplejina y la proteínaproteolípida, a las cuales nos referíamos anteriormente.La espastina es una proteína de la familia de proteínas AAA, que se descubre a partirde la identificación de un gen candidato en el intervalo SPG 4, utilizando una estrategiade clonación posicional basada en la obtención de la secuencia de dicho intervalo en 6árboles genealógicos de familias con PEH-AD. Se sugiere que esta ATPasa esté incluidaen la estructura y función del complejo de nucleo-proteínas.11 La paraplejina escodificada a partir del gen SPG 7, el cual, como expresamos anteriormente, serelaciona con el tipo autosómico recesivo de la enfermedad.La paraplejina es una proteína altamente homológa a una serie de metaloproteasasmitocondriales ATP, dependientes de codificación nuclear estudiadas en levaduras (Afg3p, Rcalp, Ymelp), las cuales tienen actividad proteolítica y de tipo chaperón en lamembrana mitocondrial interna y cuando mutan tienen efectos en la estructura y/odegradación de proteínas mitocondriales.11-13Pacientes con PEH-AR ligada al cromosoma 16q24.3 son homocigóticos para unadelección que incluye el gen que codifica para la paraplejina. Esta mutación se ha vistoasociada, a través de estudios de biopsias musculares con análisis deinmunofluorescencia y otros experimentos reconocidos, a defectos en la fosforilaciónoxidativa al nivel mitocondrial, que sugiere así un mecanismo para laneurodegeneración en las paraparesias espásticas hereditarias.13Otras mutaciones adicionales de la paraplejina, fueron halladas en una formacomplicada y una pura de PEH.13Estudios realizados en pacientes con PEH-AD ligada alcromosoma 8q no han hallado alteraciones en los análisis bioquímicos e histoquímicosde músculo, por lo que se piensa que los trastornos mitocondriales como losencontrados en la forma autosómica recesiva ligada al cromosoma 16 por mutacionesen la paraplejina, no sean un rasgo de la PEH-AD ligada al cromosoma 8q, ni seanquizás un factor común en la PEH en general.72La proteína proteolípida es codificada por el gen PLP ubicado en el cromosoma X (SPG2). Esta proteína constituye un componente esencial en la estructura de lamelina.14,15 La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher/paraplejia espástica ligada al X(PMD/SPG 2) comprenden un espectro de enfermedades de diferente severidad, cuyasrazones no son obvias, pero se sugiere que incluyan disrupciones en la porción
  • 8. transmembranosa de la proteína proteolípida causadas por sustituciones deaminoácidos o interferencia en el transporte de la proteína en los oligodendeocitos.Otras mutaciones se especula que actúen por otros mecanismos como el transporteintracelular o la interacción entre cadenas proteícas durante la formación de mielina.15Hasta aquí las formas clínicas de la enfermedad, así como los recientesdescubrimientos acerca de las bases genéticas de ella. A posterior se refiere eldiagnóstico de la enfermedad, en el cual los aspectos mencionados tienen una granconnotación.DiagnósticoLa enfermedad debe sospecharse en todo niño o adulto con espasticidad de losmiembros inferiores, con antecedentes familiares positivos.Mediante el exámen clínico se deben buscar entonces los otros signos de mayorimportancia como la hiperreflexia en miembros inferiores y el signo Babinski, así comoindagar en el resto (trastornos de esfínteres, trastornos sensitivos, debilidad ohiperreflexia de miembros superiores). En dependencia de la asociación o no con otrossignos se sospechará una paraparesia espástica complicada o pura.Para el análisis del tipo de herencia se deberá realizar un árbol genealógico donde seseñalen todos los familiares afectados, y se examinará a la mayor cantidad demiembros posibles en la familia afectada.Todo lo anteriormente señalado puede ser llevado a cabo al nivel de la atenciónprimaria de salud.Al nivel secundario, son necesarias una serie de pruebas para el diagnóstico diferencialque incluyen: Resonancia magnética nuclear de médula espinal y cerebro, para destacar tumores medulares y buscar alteraciones acompañantes como la hipoplasia del cuerpo calloso, así como para descartar otras enfermedades neurodegenerativas. Mielografía, para descartar tumores o una mielopatía cervical. Potenciales evocados somatosen-soriales y motores (con estimulación magnética de la corteza motora): con el objetivo de determinar las vías nerviosas dañadas, lo cual ayudaría en el diagnóstico positivo, pero además, para el diagnóstico diferencial con otras entidades como las neuropatías sensoriales o sensoriomotoras. Estudios de conducción nerviosa, para destacar neuropatías periféricas. Electromiografía, importante para determinar si se trata de un patrón neuropático o miopático, con lo que se pueden descartar enfermedades neuromusculares y miopatías.Biopsia de músculo con estudio histoquímico y bioquímico de la función mitocondrial para descartar miopatías motocondriales. Recordar que en la PEH-AR ligada al 16q 24.3 puede haber defectos en la fosforilación oxidativa al nivel mitocondrial, lo cual no se observa en otros tipos de PEH.
  • 9. Estudios metabólicos como la actividad de enzimas lizosomales, cuya reducción se asocia a leucodistrofia. Se incluye aquí la dosificación de ácidos grasos de cadena muy larga, los cuales están elevados en la adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía. Otras enfermedades neurometabólicas como la xantomatosis cerebro- tendinosa, hipovitaminosis, manozidosis, hocar-nosinosis y enfermedad de Nasu-Hakola deben se descartadas. Punción lumbar con análisis de metabolitos específicos como la homocarnosina, para descartar homocarnosinosis. Pruebas serológicas, para descartar enfermedades curables como la neurosífilis. Estudios inmunológicos como anti-cuerpos anti-HTLV virus, para destacar la denominada paraparesia espástica tropical. - Descartar otras enfermedades neuro-degenerativas como la esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración subaguda combinada, neurolatirismo,etc; así como la parálisis cerebral. En las formas complicadas, el diagnóstico diferencial debe hacerse de acuerdo con los signos acompañantes (retardo mental, epilepsia, signos cerebelosos, etc.) con las entidades que evolucionen con estos signos. Estudios genéticos moleculares por análisis de DNA, que permiten excluir enfermedades por repetición de trinucleótidos, como la enfermedad de Huntington, la ataxia cerebelosa tipo 1, la tipo 2, la enfermedad de Machado diferencial, sólo faltaría la indicación de los estudios genéticos moleculares (análisis de ligamento por ejemplo) para caracterizar genéticamente a la familia afectada al poder hallar el locus responsable de la paraparesia espástica con el objetivo de corroborar el diagnóstico clínico y brindar asesora-miento genético.4,41,70,22,73La paraparesia espástica hereditaria, grupo de trastornos motores neurodegenerativoscon heterogeneidad genética, a pesar de ser poco frecuente, ha sido ampliamenteestudiada en los últimos años. Como hemos visto, se ha logrado establecer lalocalización cromosómica de algunos de los genes causantes de ella así comoidentificar algunos de los productos génicos que son codificados a partir de estosgenes, pero todavía no son bien conocidos los mecanismos genéticos y bioquímicosque subyaceu bajo el variado cortejo de formas clínicas en que estos trastornos sepueden presentar. Aún así, ya se cuenta con algunos elementos que en los próximosaños quizás puedan servirnos de apoyo en el diagnóstico y asesoramiento genético delas familias afectadas.SummaryHereditary spastic paraparesis is a group of neurodegenerative disorders withphenotypical and genetic heterogeneity, clinically characterized by spasticity andprogressive weakness in lower limbs, in which forms of dominant autosomal, recessiveautosomal and X-linked heredity are described. From the clinical viewpoint, the so-called pure and complicated forms are described. Four loci at chromosomal levelassociated to dominant autosomal types have been discovered: SPG 3(chromosome14q), SPG 4(chromosome 2p), SPG 6(chromosome 15q and more recently the fourthlocus in chromosome 8q. The following loci have been reported in the recessiveautosomal types: 16q24.3(SPG 7); 8q; 15q13-15 and 8q12-q13). Two loci have beenproved to be responsible for X-linked type, that is, SPG 1 (Xq28) and SPG 2(Xq11.2-
  • 10. q23). In the last few years, the gene products from SPG 1 (neuronal cellular adhesionmolecule), from SPG 2 (proteolipid protein of myeline, from SP4 (spastin) and fromSPG 7 (paraplegin). At present the relative role of these gene products in thepathogenesis of these disorders is under study. Other elements of diagnostic valuesare included in this review article in addition to the clinical and genetic aspects.Subject headings: HEREDODEGENERATIVE DISORDERS, NERVOUS SYSTEM/diagnosis;GENETIC HETEROGENEITY; DISEASE REGISTRIES; DIAGNOSTIC TECHNIQUES ANDPROCEDURES.Referencias bibliográficas 1. Rosenberg RN. An introduction to the molecular genetics of neurological disease. Arch Neurol 1993;50:1123-8. 2. _______. A neurological gene map.Arch Neurol 1993;50:1269-71. 3. Rosenberg RN, Jannaccone ST. The prevention of neurogenetic disease. Arch Neurol 1995; 52:356-62. 4. Bruyn RPM, Scheltens PH. hereditary spastic paraparesis (Strumpell- Lorrain). En: Vinken PJ, Bruyn GM, Klawans HL, de Jong JMBV, eds. Handbook of Clinical Neurology. Vol 59. Amsterdam:Elsevier Science, 1991: 301-18. 5. Fink JK, heiman-Patterson T, Bird T, cambi F, Dube MP, Figlewicz DA, et al. hereditary spastic paraplegia:advances in genetic research Hereditary Spastic Paraplegia Working Group. Neurology 1996;46(6):1507-14. 6. Kobayashi H, García CA, Alfonso G, Marks HG, Hoffman EP. Molecular genetics of familial spastic paraplegia: a multitude of responsible genes. J Neurol Sci 1996;137(2):131-8. 7. Fink JK. Advances in hereditary spastic paraplegia. Curr Opin Neurol 1997;10(4):313-8. 8. Hedera P, Rainier S, Alvarado D, Zhac X, Williamson J, Otterud B. et al. Novel locus for autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, on chromosome 8q. Am J Hum Genet 1999; 64(2):563-9. 9. Martínez Murillo F, Kobayashi H, Pegoraro E, Galluzzi G, Creel G, Mariani C, et al. Genetic localization of a new locus for recessive familial apastic paraparesis to 15q13-15. Neurology 1999;53(1):50-6. 10. Steinmüller R, Lantigua Cruz A, García García R, Kostrzewa M, Steinberg D, Müller U. Evidence of a third x-linked recessive spastic paraplegia. Hum Genet 1997;100(2):287-9. 11. Hazan J, Fonknechten N, Mavel D, Patternote C, Samson D, Artiguenave F, et al. Spastin a new AAA protein, is altered in the most frequent form of autosomical dominant spastic paraplegia Nat Genet 1999;23(3):296-303. 12. Pearce DA. Hereditary spastic paraplegia: mitochondrial metaloproteasas of yeast. Hum Genet 1999;104(6):443-8. 13. Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M, Mora M, Fernández P, et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegia, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease. Cell 1998; 83(6):973-83. 14. Seitelberger F. Neuropathology and genetic of Pelizaeus-merzbacher disease. Brain Pathol 1995;5(3):267-73.
  • 11. 15. Hodes ME, Zimmerman AW, Aydanian A, Naidu S, Miller NR, García Oller JL. Different mutations in the same codon of the proteolipid protein gene, PLP, may help in correlating genotype with phenotype in Pelizaeus-Merzbacher disease/X-linked spastic paraplegia (PMD/SPG2). Am J Med Genet 1999;82(2):132-9.16. Sivakumar K, Sambuughin N, Selenge B, Nagle JW, Baasanjav D, Hudson LD, et al. Novel exon 3B proteolipid protein gene mutation causing late- onset spastic paraplejia type 2 with variable penetrance in female family members. Ann Neurol 1999;45(5):630-3.17. Settasatian C, Whitmore CA, Crawford J, Bilton RL, Cleton-Jansen AM, Sutherland GR, et al. Genomic structure and expression analysis of the spastic paraplegia gene, SPG 7, Hum Genet 1999;105(1-2):139-44.18. Byrne PC, Webb SS, Mc Sweeney F, Burke T. Hutchinson M, Parfrey NA. Linkage of AD HSP and cognitive impairtment to chromosome 2p:haplotype and phenotype analysis indicates variable expression and low or delayed penetrance. Eur J Hum Genet 1998;8(3):275-82.19. Turmon TF, HeC, Haskett C, Thorpe P, Thurmon SG, Rosen DR. Genetic anticipation in a large family with pure autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Am J Med genet 1999; 83(5):392-6.20. El-Shanti HE, Daoud AS, Batiecha A. A clinical study of a large inbred kindred with pure familial spastic paraplegia. Brain Dev 1999; 21(7):473- 82.21. Raskind WH, Pericak-Vance MA, Lennon F, Wolff J, Lipe HP, Bird TD. Familial spastic paraparesis: evaluation of locus heterogeneity, anticipation, and haplotype mapping of the SPG 4 locus on the short arm of chromosome 2. Am J Med Genet 1997;74(1):26-36.22. Coutinho P, Barros J, Zemmouri R, Guimaraes J, Alves C, Chorao R, et al. Clinical heterogeneity of autosomal resessive spastic paraplegias: analysis of 108 patients in 46 families. Arch Neurol 1999;56(8):943-9.23. Harding AE. Hereditary “ pure” spastic paraplegia: a clinical and genetic study of 22 families. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1981;44:871-83.24. ______. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983; 1:1151-5.25. ______. Complicated forms of hereditary spastic paraplegia. En: Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984:191-20526. ______. Hereditary “ pure” spastic paraplegia. En: Harding AE. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984: 174-90.27. Boustany RMN, Fleischnik E, Alper CA, Marazita ML, Spence MA, Martin JB, et al. The autosomal dominant form of “ pure” familial paraplegia: clinical findings and linkage analysis of a large pedigree. Neurology 1987; 37:910- 5.28. Sutherland JM. Familial spastic paraplegia En: Vinken Bruyn GW eds Handbook of clinical neurology. Vol 22. Amsterdam: North- Holland Publ, 1975:421-31.29. Behan WMH, Strumpell MM. Familial spastic paraplegia: genetics and neuropathology. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1974;37:8-20.30. Schady W, Sheard A. Sensory abnormalities in hereditary spastic paraplejia. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1989;52:418.
  • 12. 31. Schady W, Sheard A. A quantitaive study of sensory function in hereditary spastic paraplegia. Brain 1990, 113:709-20.32. Webb S, Coleman D, Byrne P, Parfrey N, Burke T, Hutchinson J, et al. Autosomal dominant hereditary spastic paraparesis with cognitive loss linked to chromosome 2 p. Brain 1998;121(4):801-9.33. Bruyn RPM, Scheltens PH, Lycklama a Nijeholt J, De Jong JMBV. Autosomal recessive paraparesis with amiotrophy of the hands and feet. Acta Neurol Scand 1993; 87:443-5.34. Bruyn RPM, van Dijik JG, Scheltens PH, Boezeman EHJP, Ongerboer de Visser BW. Clinically silent dysfunction of dorsal colunms and dorsal spinocerebellar tracts in hereditary spastic paraparesis . J Neurol Sci 1994;125:206-11.35. Kenwrick S, Ionassescu V, Ionasescu G, Searby CH, King A, Dobowitz M, et al. Linkage studies of X-linked recessive spastic paraplegia using DNA probes. Hum Genent 1986;73:264-6.36. Topalo glu H, Pinarff G, Erdem H, Gucuyener K, Karaduman A, Topcu M, et al. Clinical observations in autosomal recessive paraplegia in childhood and further evidence for genetic heterogeneity. Neuropediatrics 1998;29(4):189-94.37. Crook R, Verkkoniemi A, Pérez-Tur J, Mehía N, Baker M, Houlden H. A variant of alzheimer’ s disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to delection of exon 8 of presenilin 1. Nat Med 1998;4(4):452- 5.38. Heinzleff O, Paternotte C, Mahieux F, Prud’ homme JF, Dien J, Madigand M. Mapping of a complicated familial spastic paraplegia to locus SPG 4 on chromosome 2p. J Med genent 1998;35(2): 89-93.39. Ferrer I, Olivé M, Rivera R, Pou A, Narberhaus B, Ugarte A. Hereditary spastic paraparesis with dementia, amiotrophy and peripheral neuropathy. A neurophatological study. Neuropathol appl Neurobiol 1995;21(3):255-81.40. Nakamura A, Izumi K, Umehara F, Kuriyama M, Hokezu Y, Nakagawa M, et al. Familial spastic paraplegia with mental impairment and thin corpus callosum. J Neurol Sci 1995;131(1):35-42.41. Meierkord H, Nürnberg P, Mainz A, Marczinek K, Mrung M, Hampe J. Complicated autosomal dominant familial spastic paraplegia is genetically distinct from “ pure” forms. Arch Neurol 1997;54(4):379-84.42. Webb S, Flanagan N, Callaghan N, Hutchinson M. A family with hereditary spastic paraparesis and epilepsy. Epilepsia 1997;33(4)495-9.43. Kuroda S, Kazahaya Y, Otsuki S, Takahashi S. Familial spastic paraplegia with epilepsy. Acta Med Okamaya 1985; 39:113-7.44. Scholtz CL, Swash M. Cerebellar degeneration in dominantly inherited spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1985; 48:145-9.45. Katz DA, Naseem A, Horoupian DS, Rothner AD, Davies P. Familial multisystem atrophy with posible thalamic dementia Neurology 1984;34:1213-7.46. Teebi AS, Miller S, Ostrer H, Eydoux P, Colomb-Brockmann C, Oudjhane K, et al. Spastic paraplegia, optic atrophy, microcephal with normal intelligence and XY sex reversal: a new autosomal recessive syndrome? J Med Genet 1998;35(9):759-62.
  • 13. 47. Dillmann U, Heide G, Dretz B, Teshmar E, Schmrigk K. Hereditary motor and sensory neuropathy with spastic paraplegia and optic atrophy: a report on a family. J Neurol 1997; 244(9):562-5.48. Costeff H, Gadoth N, Apter N, Prialmic M, Savir H. A familial syndrome of infantile optic atrophy, movement disorder and spastic paraplegia. Neurology 1989;39:595-7.49. Heibel J, Jagell S. Spastic paraplegia, glaucoma and mental retardation in three siblings. A new genetic syndrome. Hereditas 1981;94:203-7.50. Chenevix-Trench G, Leshner R, Mamunes P. Spastic paresis, glaucoma and mental retardation. A probable autosomal recessive syndrome? Clin Genet 1986;30:416-21.51. Wessel K, Kessler CH, Rosengart A, Kompf D. Myotonía congenita mit familiarer spastische Paraparese. Nervenarzt 1988;59:675-8.52. Serena M, Rizzuto N, Moretto G, Arrigoni G. Familial spastic paraplegia with peroneal amiotrophy. A family with hypersensitivy to pyrexia Ital. J Neurol Scir 1990;11:583-8.53. Lacassis Y, Arriaza MI, Duncan MC, Dijamco C, Mc El veen C, Stah Spf. Identical twins with mental retardation dysarthria progressive spastic paraplegia and brachydactylytype E: a new syndrome or variant of Fitzsimmons-Guilbert syndrome? Am J Med Genet 1999;84 (2):90-3.54. Mc Namara JO, Curran JR, Itabashi HH. Congenital ichtiosis with spastic paraplegia of adult onset. Arch Neurol 1975;32:699-701.55. Powell FC, Venencie PY, Gordon H, Winkelmann RK. Keratoderma and spastic paralysis. Br J Dermatol 1983;109:589-96.56. Raphaelson MI, Stevens JC, Elders J, Comite F, Theodore WH. Familial spastic paraplegia, mental retardation, and precocious puberty. Arch Neurol 1983;40:809-10.57. Aver-Grumbach M, Fazekas F, Radner H, Irmler A, Strasser-Fuchs S, Hartung HP. Troyer syndrome: a combination of central brain abnormality and motor neuron disease? J Neurol 1999;248(7)556-61.58. Schady W, Smith CM. Sensory neuropathy in hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1994;57(6):603-3.59. Yamashita M, Yanamoto T, Oka N. A family of hereditary motor and sensory neuropathy with spastic paraplegia (HMSN type V) presenting with phenotypic uniformity including onset in early childhood. No to Shinkei 1999; 51(11):975-9.60. Tomiyasu H, Hayashi R, Watanebe R, Honda M, Yoshii F. A case of autosomal dominant pure form spastic paraplegia with thinning of the corpus callosum. Rinsho Shinkeigaku 1998;38(5):435-8.61. Katayama T, Sakamoto N, Kuruda K, Yahara O, Ugawa Y. A case of spastic paraparesis with mental deterioration and markedly thin corpus callosum- callosal dysfunction demostrated by magnetic stimulation. Rinsho Shinkeigakur 1998;38(5):418-22.62. Hazan J, Lamy C, Melki J, Munnich A. De Recondo J, Weissenbach J. Autosomal dominant familial spastic paraplegia is geneticay heterogeneus and one locus map to chromosome 14q. Nat Genet 1993;5:163-7.63. Gispert S, Santos N, Damen R, Voit T, Schulz J, Klockgether T, et al. Autosomal dominant familial spastic paraplegia: reduction of the FSP 1 candidate region on chromosome 14 q to 7 cM and locus heterogeneity. Am J Hum Genet 1995;56:183-7.
  • 14. 64. Huang S, Zhuyu LH, Labu B, Lo WH. Another pedigree with pure autosomal dominant spastic paraplegia (AD-FSP) from Tibet mapping to 14q 11.2- q24.3. Hum Genet 1997; 100 (5-6):620-3. 65. Benson KF, Horwitz M, Worlff J, Friend K, Thompson E, While S, et al. CAG repeat expansion in autosomal dominant familial spastic paraparesis: novel expansion in a subset of patients. Hum Mol Genet 1998;7(11):1779-86. 66. Paternotte C, Rudnicki D, Fizames C, Davoine CS, Mavel D, Durr A, et al. Quality assessment of whole genome mapping data in the refined familial spastic paraplejia interval on chromosome 14 q. Genome Res 1998;11(9):1216-27. 67. Hazan J, Fontaine B, Bruyn RPM, Lamy C, Van Deutekom JCT, Rime C-S, et al. Linkage of a new locus for autosomal dominant familial spastic paraplejia to chromosome 2p. Hum Mol Genet 1994;3:1569-73. 68. Bruyn RPM, Van Deutekom J, Frants RR, padberg GW. Hereditary spastic paraparesis. Clinical and genetic data from a large Dutch family. Clin Neurol Neurosurg 1993;95:125-9. 69. Hentati A, Pericak-Vance MA, Lennon F, Wasserman B, Hentati F, Juneja T, et al. Linkage of a locus for autosomal familial spastic paraplegia to chromosome 2p markers. Hum Molec Genet 1994;3:1867-71. 70. Nielsen JE, Krabbe K, Jennum P, Koefoed P, Jensen LN, Fenger K, et al. Autosomal dominant pure spastic paraplegia: a clinical, paraclinical and genetic study. J Neurol Neurosurg Psychistr 1998;64(1):61-6. 71. Fink JK, Wu CT, Jones SM, Sharp GB, Lange BM, Lesicki a, et al. Autosomal dominant familial spastic paraplegia: tight linkage to chromosome 15q. Am J Hum Genet 1995;58(1):188-92. 72. Heredera P, Di Mauro S, Bonilla E, Wald J, Eldevik OP, Fink Jk. Phenotypic analysis of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia linked to chromosome 8q. Neurology 1999; 53(1):44-50. 73. Waespe W, Vogel Wigger BM, Bachli E, Boltshauser E. Differentialdiagnostische Aspekte der progredienten spastischen Paraparese beim Erwachsenen mit Betonung neurometabolischer Erlorankungen. Schweiz Rudsch Med Prax 1995; 84(16):473-7.Recibido: 18 de octubre del 2001. Aprobado: 3 de noviembre del 2001.Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos. Hospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “ Dr.Julio Alfonso Medina” Santa Cristina, entre Unión y Glorieta, Versalles, Matanzas,Cuba.