Habilitationsvortrag
Dr. rer. nat. Björn Brembs
         13.05.2009
Wirkungsgefüge von
Lebensgemeinschaft (Biozönose)
und Lebensraum (Biotop)
• Offen, dynamisch, komplex
• Trophische Ebenen
  – Produzenten
  – Konsumenten
  – Destruenten
• Sukzession – Mosaikbildu...
• 1014 menschliche Zellen
• 1015 Bakterien
• 1017 Viren
• Mikrobielles Metagenom evtl. grösser als
  menschliches Genom
• ...
Mims C et al. Medical Microbiology, 2004.
• Streptococcus gordonii
     vergärt Kohlenhydrate
     zu Milchsäure
   • Veilonella atypica
     nutzt Milchsäure als
 ...
• Erste Welle (Gram+)
  Streptokokken binden
  Oberflächenproteine
• Zweite Welle (Gram-)
  Brückenspezies F.
  nuclearum ...
Biofilme



           http://www.socialfiction.org/img/biofilm.jpg
•   Buchnera aphidicola: Gram negative, intrazelluläre Bakterien in spezialisierten
    Bakteriozyten
•   Stellt dem Wirt ...
Maternale Bakteriozyten
Späte Embryonen       mit Symbionten




                         Frühe Embryonen mit
            ...
Blattlaus-Eier mit
Buchnera der Mutter   0.5 mm
                               A. Mira
• Streptococcus sobrinus
  Rasen
• Streptococcus mutans
  Kolonien
• Mutazin I und IV



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• Von den meisten Bakterien produzierte Peptide
• Meist nur für nah verwandte Arten bakteriostatisch oder
  bakterizid wir...
a) Porenbildung
             –    Häufigster Mechanismus
             –    Membran Depolarization
             –    Elektr...
Offene Ökosysteme
Gram-positive, fakultativ anaerobe
Kokken:
• Kommensales Hautbakterium
• Staphylokokken-Enterotoxine
• Toxic shock syndrom...
Aufnahme beim Trinken
Gram-negatives Stäbchen: Cholera Toxin
Aufnahme durch Lebensmittel
Anaerobes, Gram-
positives, sporenformendes
Stäbchen:
Botulinumtoxin („Botox“)
Aufnahme durch Atmung
Gram-positives, sporenformendes Stäbchen:
Anthraxtoxin
Aufnahme durch die Haut
Gram-negative Stäbchen
• Bakteriozine
• Immunsuppressiv
• Yersinia outer proteins
  (Yop)
• Typ I Toxine: Rezeptorbindend
  – Binden an die Zelloberfläche werden aber nicht in die Zelle
    transloziert (SEB)
• T...
Typ I   Typ II   Typ III
• Zell Lyse (Hämolysine, Leukozidine)
• cAMP Anstieg (Cholera Toxin)
• Blockade der Proteinsynthese (Diphtherie
  Toxin)
•...
toxin                           source        LD50 [µg/kg]
Clostridium botulinum toxin     bacteria         0.001
Shigatox...
Extrazellulär   Intrazellulär


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aktiv



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• A: Enzymatische
  Untereinheit

• B: Zellbindende
  Untereinheit
Toxin             Organisation   Aktivität
Diphterietoxin    AB             ADP Ribosylierung
Exotoxin A        AB        ...
Clostridium botulinum
• ~900: Leo VI der Weise
  (Byzanz) verbot Blutwurst.
• 1793: Ausbruch durch
  Blutwurst in Wildbad.
• 1897: van Ermengem
...
•   110 Fälle jährlich
•   ~25% durch Nahrungsmittel
•   ~72% Säuglingsbotulismus
•   3% Wundbotulismus
• AB Toxin
• Sieben Serotypen A-G
• A, B, E, & F sind toxisch für Menschen, C und D für Vögel und
  Rinder, E für Vögel un...
JAMA. 2001;285:1059-1070
JAMA. 2001;285:1059-1070
Vorher und
nachher
Vibrio cholerae
• Klassisches AB5 Toxin
• B Untereinheiten
  multimerisieren zu einem
  pentameren Ring
• Holotoxin bindet an
  membranstä...
Staphylococcus aureus
Superantigene verlinken T-Zellrezeptor mit MHC

                     • Globulär
                     • Hitzebeständig
    ...
Pathogen-Evolution als
trophische Interaktion
Microbiol Mol Biol Rev. 2004, 68(3): 560–602.
A         B                     C
E. coli K12

                     A         B                     C
E. coli O157:H7


  ...
Microbiol Mol Biol Rev. 2004, 68(3): 560–602.
V. cholerae wird aus dem
Darm konkurriert
Microbiol Mol Biol Rev. 2004, 68(3): 560–602.
C. botulinum kann nur im toten
Wirt mit Darmflora konkurrieren
Nature Reviews Microbiology 6, 387-394 (May 2008) | doi:10.1038/nrmicro1889
Spinnen – Bakterien
Loxosceles                                                  Corynebacterium:
                                             ...
• Nicht nur makrobiologische sondern auch
  mikrobiologische Ökosysteme zunehmend
  untersucht
• Ökologie der Mikroben hil...
Begründer der Toxikologie



Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsu


         „All Ding' sind...
Microbe wars: the ecology and toxicology of bacterial toxins
Microbe wars: the ecology and toxicology of bacterial toxins
Microbe wars: the ecology and toxicology of bacterial toxins
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Humans are not only individuals, but rather mobile ecosystems. This view allows for a better understanding of the toxicology of a wide variety of microorganisms against the backdrop of their struggle for survival in an ever changing ecosystem.

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Microbe wars: the ecology and toxicology of bacterial toxins

  1. 1. Habilitationsvortrag Dr. rer. nat. Björn Brembs 13.05.2009
  2. 2. Wirkungsgefüge von Lebensgemeinschaft (Biozönose) und Lebensraum (Biotop)
  3. 3. • Offen, dynamisch, komplex • Trophische Ebenen – Produzenten – Konsumenten – Destruenten • Sukzession – Mosaikbildung • Konkurrenz, Predation, Mutualismus, Kommen salismus
  4. 4. • 1014 menschliche Zellen • 1015 Bakterien • 1017 Viren • Mikrobielles Metagenom evtl. grösser als menschliches Genom • 98% Sequenzidentität zw. Mensch und Schimpanse, jedoch nur 50% mikrobielle Speziesidentität
  5. 5. Mims C et al. Medical Microbiology, 2004.
  6. 6. • Streptococcus gordonii vergärt Kohlenhydrate zu Milchsäure • Veilonella atypica nutzt Milchsäure als Energielieferant • V. atypica induziert Amylase-Aktivität in S. gordonii Egland P. G. et.al. PNAS 2004;101:16917-16922 ©2004 by National Academy of Sciences
  7. 7. • Erste Welle (Gram+) Streptokokken binden Oberflächenproteine • Zweite Welle (Gram-) Brückenspezies F. nuclearum bindet andere Bakterien • Dritte Welle: Biofilm Kolenbrander et al. 2002, Microbiol Mol Biol Rev 66:486
  8. 8. Biofilme http://www.socialfiction.org/img/biofilm.jpg
  9. 9. • Buchnera aphidicola: Gram negative, intrazelluläre Bakterien in spezialisierten Bakteriozyten • Stellt dem Wirt kritische Nährstoffe zur Verfügung • Seit mehr als 150 Mio Jahren vertikal übertagen (Mutter-Nachkommen) • Mit E. coli verwandt, Genom drastisch reduziert (600 von ~4000 urspr. Genen)
  10. 10. Maternale Bakteriozyten Späte Embryonen mit Symbionten Frühe Embryonen mit sichtbaren Symbionten 1 mm J. Sandström
  11. 11. Blattlaus-Eier mit Buchnera der Mutter 0.5 mm A. Mira
  12. 12. • Streptococcus sobrinus Rasen • Streptococcus mutans Kolonien • Mutazin I und IV Photo: Dr. Jens Kreth
  13. 13. • Von den meisten Bakterien produzierte Peptide • Meist nur für nah verwandte Arten bakteriostatisch oder bakterizid wirkend • Ohne Resistenzmechanismen sind auch die produzierenden Zellen betroffen Stamm Bakteriozin Wirkspektrum Lokalisierung Lactobacillus Lactobacillus sp Lactacin F Plasmid Enterococcus acidophilus feacalis Lactobacillus Sakacin P Lactobacillus sp nicht bekannt Carnobacterium sp sake Sakacin A Plasmid Lactobacillus sp Enterococcus sp Listeria monocytogenes Lactobacillus Lactobacillus sp Curvacin A Plasmid Listeria curvatus monocytogenes
  14. 14. a) Porenbildung – Häufigster Mechanismus – Membran Depolarization – Elektrolyt-Verlust – Letztendlich Lyse b) Zellwand-Degradation – Löst Peptidoglycane auf – Lyse c) Nuklease Aktivität – Chromosomale DNA – 16S-RNA Cursino et al. 2002. Brazilian Journal of Microbiology 33: 185-195
  15. 15. Offene Ökosysteme
  16. 16. Gram-positive, fakultativ anaerobe Kokken: • Kommensales Hautbakterium • Staphylokokken-Enterotoxine • Toxic shock syndrome Toxin (TSST)
  17. 17. Aufnahme beim Trinken
  18. 18. Gram-negatives Stäbchen: Cholera Toxin
  19. 19. Aufnahme durch Lebensmittel
  20. 20. Anaerobes, Gram- positives, sporenformendes Stäbchen: Botulinumtoxin („Botox“)
  21. 21. Aufnahme durch Atmung
  22. 22. Gram-positives, sporenformendes Stäbchen: Anthraxtoxin
  23. 23. Aufnahme durch die Haut
  24. 24. Gram-negative Stäbchen • Bakteriozine • Immunsuppressiv • Yersinia outer proteins (Yop)
  25. 25. • Typ I Toxine: Rezeptorbindend – Binden an die Zelloberfläche werden aber nicht in die Zelle transloziert (SEB) • Typ II Toxine: Porenformend – Formen Poren in der Zellmembran (Anthraxtoxin PA) • Typ III Toxine: Intrazellulär wirkend – Rezeptor-gekoppelte Translokation in die Zelle und Schädigung intrazellulärer Komponenten (Botulinumtoxin)
  26. 26. Typ I Typ II Typ III
  27. 27. • Zell Lyse (Hämolysine, Leukozidine) • cAMP Anstieg (Cholera Toxin) • Blockade der Proteinsynthese (Diphtherie Toxin) • Hemmung der synaptischen Erregungsübertragung (Botulinum-, Tetanus Toxin)
  28. 28. toxin source LD50 [µg/kg] Clostridium botulinum toxin bacteria 0.001 Shigatoxin bacteria 0.002 Abrin plant 0.04 Clostridium perfringens toxin bacteria 0.1-5 Ricin plant 3 α-Conotoxin snail 5 Saxitoxin algae 10 Staphylococcus enterotoxin bacteria 27 VX nerve agent 15 Sarin nerve agent 100 Cyanide (KCN) chemical 2860
  29. 29. Extrazellulär Intrazellulär bindend aktiv A B
  30. 30. • A: Enzymatische Untereinheit • B: Zellbindende Untereinheit
  31. 31. Toxin Organisation Aktivität Diphterietoxin AB ADP Ribosylierung Exotoxin A AB ADP Ribosylierung Zn++ Protease Botulinumtoxin AB Zn++ Protease Tetanustoxin AB Choleratoxin AB5 ADP Ribosylierung Shigatoxin AB5 Schneidet 28S rRNA Zn++ Protease Anthraxtoxin LF A-B Anthraxtoxin EF A-B Adenylat Zyklase
  32. 32. Clostridium botulinum
  33. 33. • ~900: Leo VI der Weise (Byzanz) verbot Blutwurst. • 1793: Ausbruch durch Blutwurst in Wildbad. • 1897: van Ermengem isoliert anaerobes Bakterium aus Schinken. • Botulus: Wurst (lat.)
  34. 34. • 110 Fälle jährlich • ~25% durch Nahrungsmittel • ~72% Säuglingsbotulismus • 3% Wundbotulismus
  35. 35. • AB Toxin • Sieben Serotypen A-G • A, B, E, & F sind toxisch für Menschen, C und D für Vögel und Rinder, E für Vögel und Fische • Leichte Kette aktiviert intrazellulär nachdem Proteasen die rezeptorbindende schwere Kette abgeschnitten haben. Botulinumtoxin C1
  36. 36. JAMA. 2001;285:1059-1070
  37. 37. JAMA. 2001;285:1059-1070
  38. 38. Vorher und nachher
  39. 39. Vibrio cholerae
  40. 40. • Klassisches AB5 Toxin • B Untereinheiten multimerisieren zu einem pentameren Ring • Holotoxin bindet an membranständigen Rezeptor
  41. 41. Staphylococcus aureus
  42. 42. Superantigene verlinken T-Zellrezeptor mit MHC • Globulär • Hitzebeständig • Säurebeständig • T-Zell-Überaktivierung • massive Cytokin- Freisetzung • Toxic shock syndrome
  43. 43. Pathogen-Evolution als trophische Interaktion
  44. 44. Microbiol Mol Biol Rev. 2004, 68(3): 560–602.
  45. 45. A B C E. coli K12 A B C E. coli O157:H7 Fremde DNA = Locus für Lyse der Enterocyten Verantwortlich für die Pathogenität: Ermöglicht Adhäsion und Toxin Produktion Harmloses Bakterium wird pathogen durch DNA Transfer von anderen Bakterienstämmen
  46. 46. Microbiol Mol Biol Rev. 2004, 68(3): 560–602.
  47. 47. V. cholerae wird aus dem Darm konkurriert
  48. 48. Microbiol Mol Biol Rev. 2004, 68(3): 560–602.
  49. 49. C. botulinum kann nur im toten Wirt mit Darmflora konkurrieren
  50. 50. Nature Reviews Microbiology 6, 387-394 (May 2008) | doi:10.1038/nrmicro1889
  51. 51. Spinnen – Bakterien
  52. 52. Loxosceles Corynebacterium: Gram-positive, facultativ anaerobe, nicht- sporulierende Stäbchen. Actinobacteria. Bioinformatics 2006 22(3):264-268; doi:10.1093/bioinformatics/bti811
  53. 53. • Nicht nur makrobiologische sondern auch mikrobiologische Ökosysteme zunehmend untersucht • Ökologie der Mikroben hilft deren Toxikologie zu verstehen • Nutzung dieses Verständnisses für Vorbeugung (Probiotik) und Therapie • Ausbalancierte mikrobielle Ökosysteme halten Toxin-Produzenten in Schach
  54. 54. Begründer der Toxikologie Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsu „All Ding' sind Gift und nichts ohn' Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.“
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