DMT2: Fisiopatología y complicaciones

Fisiopatología de la DMT2
Roberto Mendoza Zepeda
In Memoriam
Ignacio Mendoza Cisneros
(Mi padre)
Ignacio Mendoza Zepeda
(Mi hermano mayor)

Dr. Roberto Mendoza Zepeda

Diabetes Mellitus tipo 2
Prevalencia
México
. 3.8 millones en 1995 .
• 4.5 millones en 2000 - 20 a 69 años.
• 180 mil nuevos casos al año.
• Más de 20 mil defunciones/año
• Año 2011 – 10 % de la población.


Epidemiología

• Puede ser asintomática en fases iniciales
• 30 a 50% de los enfermos desconoce su
enfermedad
• 3 - 5 años ya con complicaciones
• Segunda causa de muerte


Complicaciones Microvasculares al momento
del Dx de la Diabetes Tipo 2

RetinopatÍa 21%

Microalbuminuria 52%

Impotencia 66%

Pulsos ausentes 45%
Cambios Cutáneos Isquémicos 46%
Percepción a vibración ausente 51%


Complicaciones Macrovasculares al momento del Dx
de la Diabetes Tipo 2

ACV 38%

IAM 34%

Hipertensión 65%

Vasculopatía periférica 37%


Factores de riesgo

No modificables
• Edad igual o mayor a 45 años.
• Antecedente de diabetes mellitus en familiar de
primer grado (padres, hermanos o hijos).
• Antecedentes productos macrosómicos.


Factores de riesgo

Modificables

• Obesidad.
• Sobrepeso.
• Sedentarismo.
• Tabaquismo.
• Manejo inadecuado del estrés.
• Hábitos inadecuados de alimentación.
• Presión arterial >140/90.
• Triglicéridos >250 mg/dl.
• HDL de colesterol <35 mg/d.l

Signos de alarma

• Sed excesiva
• Hambre
• Aumento en la frecuencia urinaria
• Pérdida o aumento de peso
• Visión borrosa
• Somnolencia posprandial
• Hormigueo o pérdida de la sensibilidad
• Infecciones recurrentes en piel
• Infecciones recurrentes de vagina


Diagnóstico de estados
hiperglucémicos:

1. Determinación aleatoria o en ayuno de la glucosa
(> 99 mg/dl)

• Glucosa plasmática venosa en ayuno
– Si (> 126 mg/dl), repita y si es confirmada
"Diabetes"
– Si (> 108 mg/dl), efectúe la CTOG
– Si (90 mg/dl), considere evaluaciones anuales
repetidas


Diabetes de Tipo 2: un problema creciente

• Una enfermedad grave y progresiva
• Explica el 90% de los casos mundiales de
diabetes
• Asociada con complicaciones microvasculares y
macrovasculares graves
• Caracterizada por dos defectos fundamentales:
• Resistencia a la insulina
• Disfunción de las células 
• Representa una carga económica considerable


La diabetes es una alteración grave
con consecuencias graves

• La diabetes está asociada con una variedad de complicaciones

• La mitad de todos los pacientes con diabetes tipo 2 tienen
complicaciones en el momento del diagnóstico

• Altera gravemente la calidad de vida, ocasionando dolor y
molestias, así como limita las actividades

• El manejo actual de la diabetes no alcanza un control
glucémico adecuado para impedir las complicaciones

• Se requieren estrategias de tratamiento más efectivas


Mayor incidencia en niños y
adolescentes

• Hasta hace poco, la mayoría de los niños que
presentaban diabetes padecían diabetes tipo 1

• La diabetes tipo 2 está siendo reportada ahora
con mayor frecuencia

• Explica hasta el 45% de casos recién reconocidos
de diabetes en niños y adolescentes

• La mayoría de casos de diabetes tipo 2 en niños y
adolescentes son atribuidos a la obesidad


Síndrome de Resistencia a la Insulina

La presencia de un conjunto de transtornos
metabólicos y cardiovasculares en un sólo
individuo y que en su fisiopatología participa la
resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia
compensatoria como enlace común entre ellos.


¿Qué es la resistencia a la insulina?
• Una respuesta biológica alterada a la insulina1
• Defecto principal en pacientes con diabetes tipo 2
• Un factor predictivo bien establecido de la diabetes
tipo 2
• Sirve de sustento a una serie de factores de riesgo
cardiovascular que son conocidos colectivamente
como Síndrome Metabólico
• Fisiopatología genética y ambiental


SINDROME METABOLICO
CRITERIOS OMS
• CUANDO EXISTE DIABETES MELLITUS O INTOLERANCIA A LA
GLUCOSA DE AYUNO O INTOLERANCIA A LA GLUCOSA O
RESISTENCIA A LA INSULINA Y ESTAN PRESENTES 2 Ó MAS DE
LOS SIGUIENTES CRITERIOS

• OBESIDAD CENTRAL.
– RELACION CINTURA / CADERA: > 0.9 HOMBRES
Y > 0.85 CM EN MUJERES Y/O IMC > 30 KG/M2
• HIPERTRILIGLICERIDEMIA: > 150 MG/DL Y/O
HDL COLESTEROL BAJO
– < 35 MG/DL EN HOMBRES Y < 39 EN MUJERES
• HIPERTENSION: > 140/90
• MICROALBUMINURIA: > 20 uGR/MIN O REL.
ALBUMINA/CREATININA > 20 MG/GR.

SINDROME METABOLICO
CRITERIO ATP III

• CUANDO ESTAN PRESENTE 3 Ó MAS DE LOS SIGUIENTES
CRITERIOS
• OBESIDAD ABDOMINAL.
– CIRCUNFERENCIA ABDOMINAL
 > 102 CM. HOMBRES Y > 88 CM EN MUJERES

• HIPERTRIGLICERIDEMIA: > 150 MG/DL
• HDL COLESTEROL BAJO
– < 40 MG/DL EN HOMBRES Y < 50 EN MUJERES
• HIPERTENSION: > 130/85
• HIPERGLUCEMIA DE AYUNO: > 110 MG/DL


SINDROME METABOLICO
CRITERIO ATP III

• SINDROME METABOLICO POR EDAD
• 40 A 49 AÑOS: 33%
• 50 A 59 AÑOS: 40%
• 60 A 69 AÑOS: 50%
• MEXICO AMERICANOS: 52%
• AFROAMERICANOS: 36%
• CAUCASICOS: 40%


ETIOLOGIA DEL SINDROME
METABOLICO

• 25% DEBIDO A OBESIDAD
• 25% POR INACTIVIDAD FISICA
• 50% GENETICO.


EL SÍNDROME METABÓLICO

Hipótesis del fenotipo ahorrador (Barker)

Desnutrición materna

Desnutrición fetal

Reducción de masa de células β

No Ri /Obesidad Resistencia insulina/obesidad

Sobrevida células β Insuficiencia células β
Normal DM-2

Síndrome de Resistencia a la Insulina

• Alteraciones a nivel de receptor y
posreceptor de insulina

• Transtornos genéticos (acantosis
nigricans).

• Alteraciones en los transportadores de
glucosa (GLUT-4)

OBESIDAD

• NO TODOS LOS OBESOS PRESENTAN
RESISTENCIA A LA INSULINA
• NO TODOS LOS PACIENTES CON RESISTENCIA
A LA INSULINA SON OBESOS.
• LOS PACIENTES QUE TIENE UN MAYOR RIESGO
PARA EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR SON LOS OBESOS QUE
TIENEN RESISTENCIA A LA INSULINA.


Anormalidades Metabólicas del SRI
Dislipidemia Microalbuminuria

Hipertensión Poliquistosis ovárica

Resistencia a
Obesidad Central la Insulina
Ateroesclerosis

Hipofibrinólisis Hiperinsulinemia

Diabetes
Inflamación
Adapted from DeFronzo. Diabetes Care 1991; 14(3): 173-

La resistencia a la insulina y disfunción
de las células  están vinculadas
Resistencia a la insulina

Captación disminuida de
glucosa en el músculo y tejido
adiposo y una producción Lipólisis aumentada
mayor de glucosa hepática

Hiperglucemia Circulación
elevada de ácidos
grasos libres

de las células 
Disfunción Mendoza Zepeda
Dr. Roberto

Obesidad

• Estado de resistencia a la insulina por sí mismo
(hiperinsulinemia compensatoria)

• Alteración en los receptores a la insulina

• Obesidad central (mesenterio-metabólicamente
más activa)
• Dislipidemia, DMT2, HA, C. Coronaria


Dislipidemia

• Bajo colesterol de alta densidad
(HDL)

• Aumento de triglicéridos

• Aumento LDL densas, pequeñas


Acidos Grasos: Importancia Metabólica

• Disminuyen captación muscular de
glucosa (Effecto de Randle)

• Inducen muerte de células beta
(apoptosis)

• Aumentan gluconeogénesis
hepática


Cardiopatía Coronaria

• Aumento de las partículas lipídicas aterogénicas

• Incrementos sostenidos en la tensión arterial,
glucosa y alteraciones en la fibrinólisis.

Favorecen el proceso aterotrombogénico


Dislipidemia Microalbuminuria

Hipertensión
Resistencia
Ateroesclerosis
Insulina
Obesidad Central
INFLAMACIÓN
Hipofibrinólisis Hiperinsulinemia

Diabetes

Resistencia a la Insulina y
Ateroesclerosis—Inflamación asociada?

PAI-1

TNF

 CRP

 LDLC

 Sensibilidad a Angiotensina II

Síndrome de Ovario Poliquístico

• Hiperandrogenismo
• Aumento en los niveles de andrógenos en la
circulación

• Reducción de concentraciones séricas de la
globulina fijadora de hormonas sexuales

Aumento de testosterona libre


Tratamiento

Medidas conservadoras
• Dieta, ejercicio

• Medidas farmacológicas
• Biguanidas, Sulfonilureas, Meglitinidas,
Tiazolindinediona (glitazonas), inhibidores de la alfa-
glucosidasa


Opciones de Tratamiento


La evolución de los principios del manejo

• Control glucémico para reducir las complicaciones
• Entre los nuevos principios están objetivos más
estrictos en el control glucémico
• Los principios reconocen la importancia de tratar todos
los aspectos de la condición
• Control glucémico
• Niveles de lípidos
• Presión sanguínea


Objetivos del tratamiento actual de ADA
• HbA1c < 7%
• Presión < 130/< 80 mmHg
• Colesterol de LDL < 100 mg/dl (2.6 mmol/l)
• Colesterol de HDL
Hombres > 45 mg/dl (1.15 mmol/l)
Mujeres > 55 mg/dl (1.40 mmol/l)
• Triglicéridos < 150 mg/dl (1.7 mmol/l)


Objetivos actuales del tratamiento europeo

• HbA1c < 6.5%
• Presión  140/90 mmHg
• Colesterol Total < 200 mg/dl (5.2 mmol/l)
• Triglicéridos < 150 mg/dl (1.7 mmol/l)


Estrategias Actuales de Manejo


Paradigmas del tratamiento nuevo de
la diabetes tipo 2

Tratamiento progresivo

Dieta/ Monoterapia Combinación Oral
Insulina
ejercicio oral oral +/- insulina

Terapia de combinación
temprana y agresiva


Intervención en el estilo de vida
• Representa el primer paso en el tratamiento de la
diabetes tipo 2
• El manejo del estilo de vida reduce el avance a la
diabetes en un 58% en pacientes con riesgo de
adquirir diabetes
• A pesar de ello, el cumplimiento es deficiente y la
mayoría de los pacientes requerirán una terapia
medicamentosa oral unos cuantos años después
del diagnóstico


Agentes farmacológicos


Desafíos esenciales
• Un control glucémico satisfactorio, mantenido en el largo
plazo
• El control glucémico y la función de las células β
disminuyeron a través del tiempo, necesitando la
mayoría de los pacientes una terapia de combinación
• El tratamiento debe tratar la patología de la
enfermedad implícita –resistencia a la insulina y
función de las células  a largo plazo
• Reducciones en los índices de morbilidad y mortalidad por
ECV
• Tratamiento intensivo adicional puede producir una
reducción en las complicaciones macrovasculares
• El tratamiento debe tratar la carga de los ECV
efectivamente.

El perfil ideal de un agente
antidiabético oral
• Que reduzca las causas implícitas de la diabetes
tipo 2 que se buscan aliviar:
• Resistencia a la insulina
• Disfunción de las células 

• Que mantenga un control glucémico efectivo y
sostenido en la monoterapia y terapia de
combinación
• Que tenga un perfil satisfactorio de seguridad y
tolerancia
• Que Reduzca las complicaciones
microvasculares y macrovasculares
• Que retarde o invierte el avance de la enfermedad

Sitios principales de acción de los
agentes antidiabéticos orales
Estómago Inhibidores de -
glucosidasa
Carbohidrato
Intestino

Glucosa I
Sulfonilureas y
meglitinidas I Tejido adiposo
Insulina
Tiazolidinedionas Páncreas

I
Músculo
Hígado Tiazolidinedionas

Biguanidas

Disminución progresiva de la función de las células 
a través del tiempo

100
función de células β (% )

80 Inicio del tratamiento

60

40

20 P < 0.0001

0
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
Tiempo (años)


Tiazolidinedionas
(Rosiglitazona/Pioglitazona)
– Sensibilizantes directos de la insulina


Acción de Rosiglitazona/Pioglitazona

Hígado
Rosiglitazona/
Pioglitazona

Adiponectina Músculo
Hígado Hígado
esquelético
(tejido adiposo)

Acción directa Tejido
Acción indirecta vascular

Efectos vasculares de
Tiazolindinedionas
Espesor intima-media de la arteria carótida.
micro albuminuria
Presión arterial
trombolisis

PAI-1
Reactividad vascular

Función endotelial
Proliferación de la neoíntima
Migración de macrofagos
Inflamación vascular
Nivel de metaloproteinasa -9
PCR Dr. Roberto Mendoza Zepeda

PPAR es un objetivo molecular
esencial de las tiazolidinedionas

• Tiazolidinedionas:
• Unión importante a PPAR más no a
PPAR o PPAR
• Activa PPAR para regular la expresión de
los genes que responden a PPAR
• Potencia como agentes anti-hiperglucémicos
muy correlacionados con afinidad de unión y
potencia de agonista en PPAR


Rosiglitazona/Pioglitazona: efectos en la
resistencia a la insulina y la disfunción de
las células 
Resistencia reducida a la insulina

mejora la captación de
glucosa mediada por la
insulina
reduce la producción reduce la lipólisis
excesiva de glucosa excesiva y reduce los
hepática ácidos grasos libres

 hiperglucemia  AGL circulantes

Función mejorada de las células 

Mecanismo de los PPAR: Inhibición de
Ateroesclerosis

 Inflamación

• inhibe migración de
monocitos/macrófagos
• inhibe acciones inflamatorias
monocitos/macrófagos
 producción MP-9 en macrófagos
 crecimiento neointima
 Angiogenesis

• mejoraDr. Roberto Mendoza Zepeda
función endotelial

Rosiglitazona/Pioglitazona: marca los factores fundamentales que son
implícitos de la diabetes del tipo 2

• Disminuye directamente la resistencia a la insulina
•  captación de la glucosa mediada por la insulina
•  Rendimiento hepático de glucosa
• Aumenta la función de las células 
• Mantiene una producción adecuada de insulina;
conserva la función pancreática
• Modo dual de acción
• Control glucémico efectivo y sostenido como monoterapia o
combinado
•  glucosa sanguínea; complicaciones diabéticas
potenciales
•  Efectos benéficos en los factores de riesgo ECV


Metformina

• Reduce la resistencia a la insulina

• Mejorando la sensibilidad del hígado y tejido
muscular (20-25% mejora la utilización de la glucosa)

• Mejora la hiperglucemia sin producir
aumento de peso

• Beneficios en dislipidemia

Metformina

• Reduce la gluconeogénesis hepática

• Aumenta el número de receptores
insulínicos

• Mejora la capacidad de fijación de la insulina
a su receptor

• Aumenta la actividad de la kinasa del
receptor insulínico Mendoza Zepeda
Dr. Roberto

Metformina

• HbA1c - 1.4 a 1.9%

• Efecto hipolipemiante

• Mayor efecto sobre triglicéridos

• Reduce las concentraciones de PAI-1


Metformina : Efectos secundarios

• Náusea

• Dolor de estómago

• Sensación de plenitud

• Diarrea

• Sabor metálico

• Acidosis láctica

Consumo anual promedio de un mexicano

• 400 refrescos
• 3650 tortillas 122 kg
• 365 cigarros (19 cajetillas)
• 50 kg azúcar
• 730 cervezas


La Paradoja actual de la Alteración en el
metabolismo de CHO

Nunca han existido tantos avances en
fisiopatología, diagnóstico, tratamiento,
Nunca se había sabido tanto
Nunca han sufrido ni fallecido tantas
personas por la enfermedad

―La importancia de la prevención de Sx.
Metábolico (diabetes) no puede
subestimarse‖

GRACIAS
• informesamadim@gmail.com
• informes@amadim.com.mx
• Facebook: AMADIM Asociación Mexicana
para la Actualización y Divulgación Médica


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