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AMADIM Medicamentos Biotecnologicos Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
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AMADIM Medicamentos Biotecnologicos Dr. Francisco Javier Flores Murrieta

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Ponencia del Dr. Francisco Flores Murrieta en el 1er Congreso de Terapéutica Médica y Genéricos 2011

Ponencia del Dr. Francisco Flores Murrieta en el 1er Congreso de Terapéutica Médica y Genéricos 2011

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  • 1. MEDICAMENTOSBIOTECNOLÓGICOS Y SU EVALUACIÓN Dr. Francisco Javier Flores Murrieta. Jefe de la Unidad de Investigación en Farmacología,Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y Profesor Titular de la Sección de Estudios de Posgrado e Investigación de la Escuela Superior de Medicina del IPN. E-mail: fjfloresmurrieta@yahoo.com.mx Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 2. Biotecnología ”Uso de organismos vivos para laelaboración de productos de utilidad“ Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 3. MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOSIniciativas terapéuticas generadas a partir de procesos biológicosMedicamentos basados en moléculas biológicas incluyendo proteínas y ácidos nucleicosDiferentes a la síntesis química de moléculas Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 4. MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS• I. Proteínas recombinantes: Las proteínas producidas por cualquier ente biológico procariote o eucariote al que se le introduce, por técnicas de ingeniería genética, una secuencia de ácido desoxirribonucleico que las codifica;• II. Anticuerpos monoclonales: Las inmunoglobulinas intactas producidas por hibridomas, inmunoconjugados, fragmentos de inmunoglobulinas y proteínas recombinantes derivadas de inmunoglobulinas; Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 5. MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS• III. Péptidos sintéticos: Los péptidos constituidos por menos de cuarenta aminoácidos producidos por técnicas de biotecnología molecular;• IV. Ácidos nucleicos sintéticos o de plásmidos: Los ácidos nucleicos obtenidos de plásmidos naturales o modificados por técnicas de ingeniería genética, y• V. Los demás que, en su caso, determine mediante acuerdo la Secretaría, conforme a los avances técnicos y científicos. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 6. Clasificación• Anticuerpos.• Proteínas.• Péptidos. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 7. Clasificación• Anticuerpos Monoclonales.• Interleucinas.• Interferones.• Factores Estimulantes de Colonias.• Vacunas.• Terapias Génicas. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 8. Que son los Mab?• Son anticuerpos producidos por un único clon, linfocitos B ( derivado de una misma célula), son químicamente puros y que pueden producirse a voluntad.• Antisuero convencional formado por una mezcla variada de inmunoglobulinas que nunca puede ser reproducida: Policlonales. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 9. Características• Policlonales • Monoclonales1. Mezcla heterogénea. 1. Químicamente puros.2. Variación. 2. Invariables.3. Irrepetibles. 3. Producción ilimitada.4. Se usan antigenos. 4. No se necesitan Ags.5. Reconocen varios epitopos Purificados.6. Fácil producción 5. Muy específicos.7. Baratos. 6. Un solo isotipo. 7. Producción compleja. 8. Caros Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 10. • En 1975 George Kohler y Cesar Milstein describieron la técnica de producción de hibridomas para la obtención de Mab.• Se les concedió el Premio Nobel en 1984.• Trabajo de gran impacto en la investigación, desarrollo e innovación de todos las áreas que emplean la unión antigeno-anticuerpo. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 11. Tecnología anticuerpos monoclonales Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 12. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 13. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 14. Interleucinas• Proteínas solubles de bajo peso molecular• Crecimiento celular, inmunidad, diferenciación tisular, inflamación, entre otros• Son el principal medio de comunicación intracelular ante una invasión microbiana.• 33 interleucinas, las cuales difieren entre si tanto desde el punto de vista químico como biológico. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 15. Interferones• Proteína la mayoría de los animales como respuesta a agentes externos.• En los seres humanos hay tres tipos principales de Interferón: • El primer tipo está compuesto por 14 diferentes isoformas del Interferón. Alfa, y otras individuales del beta, omega, epsilon y kappa. • El segundo es el Interferón gamma. • Tercera clase el Interferón lambda. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 16. Interferones• Acciones básicas: • Impide la replicación en células infectadas que aún no han sido destruídas por la acción vírica. • Activa linfocitos específicos, NK capaces de reconocer células infectadas por el virus y eliminarlas. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 17. Interferones• Conjuntamente con quimio y radioterapia para tratamiento del cáncer.• Hepatitis B y C.• Esclerosis Múltiple.• Shock Séptico. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 18. Factores Estimulantes de Colonias• Estimulan las células madre de la médula ósea para que se dividan y se conviertan en leucocitos, plaquetas y glóbulos rojos.• Tratamiento para cáncer y otras patologías dañan este proceso. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 19. Factores Estimulantes de Colonias• Los mas utilizados son: • El G-CSF ( Filgastrim) y el GM-CSF (Sargramostim): aumenta el Nº de leucocitos. • La Eritropoyetina (Epoiten)puede aumentar el Nº de glóbulos rojos y reducir la necesidad de transfusiones. • La Interleucina-11(Oprelvekin) ayuda al organismo a producir plaqueta y reduce la necesidad de transfusiones. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 20. Aspectos importantes de drogas basadas en proteínas 1) Antigenicidad. 2) Estabilidad. 3) Administración. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 21. AntigenicidadProteínas extrañas pueden inducir reacciones alérgicasAdministrar proteínas humanas Anticuerpos humanizados i) Anticuerpos quiméricos. ii) Anticuerpos producidos por ratones transgénicos. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 22. Vida de drogas proteina- recombinantes PhysicalProtein Expiration Dating Period FormHumulin HI liquid 2 years (2-8 C)Orthoclone MuMAb liquid 1 year (2-8 C)OKT3Roferon-A IFN-a2a solid 3 years (2-8 C)Intron A IFN-a2b solid 3 years (2-8 C)Activase TPA solid 2.5 years (2-8 C)Protropin hGH solid 2 years (2-8 C) Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 23. Estabilidad del TNF1 almacenado (2-8°C) Time in Storage Potency (months) 0 100 % 3 100 % 6 70 % 9 60 % 12 50 % Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 24. Administración del medicamentoProblemas Desnaturalización / alteración química. Depuración hepática.Solución: Métodos alternativos Parenteral. Nasal. Implantes. Inhaladores: Insulina. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 25. TERAPIA ANTI-IgE Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 26. La prevalencia de asma se relaciona con el nivel de IgE-sérica *Prevalencia de asma (%) 40 Edad 6 a <35años Edad 35 a <55 años 30 Edad 55+ años 20 10 0 <–1.5 –1.5 – <–0.5 –0.5 – <0.5 0.5 – <1.5 1.5+ Rangos de IgE Z puntaje en suero Dr. Francisco Javier Flores * Estandarizado para edad y sexo Murrieta Burrows B et al. N Engl J Med 1989
  • 27. Terapias Anti-IgE: Omalizumab anticuerpo monoclonal anti-IgE• Basado en esqueleto de IgG1 humano• 5% de aminoácidos de ratón antibody complementarity- determining regions (Mw~150kD)• Fija IgE libre en la circulación• Evita que IgE se fije a receptores de alta y baja afinidad (FceRI y II)• Riesgo mínimo de anafilaxia• Forma pequeños complejos inactivos de omalizumab:IgE• El anticuerpo no fija complemento Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 28. Omalizumab detiene la cascada alérgica Omalizumab forma complejos con IgE libreLinfo B estimulado por alergeno produce IgE IgE FcRI Omalizumab Célula cebada Linfo B Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 29. Pacientes que pudieron suspender CE inhalados por completo Pacientes (%) Omalizumab 60 Placebo ** 50 *** *** 40 30 20 10 0 Estudio 008 Estudio 009 Estudio 010 Asma adultos Asma adultos Asma niños Dr. Francisco Javier Flores**p<0.01, ** p<0.001 vs placebo Murrieta Fuente: 008, 009 and 010 CTR
  • 30. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 31. Bioequivalencia de dos formulaciones, innovador y genérico, de un medicamento convencional (molécula pequeña) Concentración plasmática (mg/L) Tiempo (horas) Dr. Francisco Javier Flores Flores-Murrieta, Castañeda-Hernández y Medina-Santillan, 2002 Murrieta
  • 32. Determination of conventional drugs in plasma HPLC Diclofenac Diclofenac Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 33. Peso molecular en kDaConventional Drugs Biotherapeutic Products Aspirin 0.180 Insulin 5.8 Adrenaline 0.183 Filgrastim 18.8 Diclofenac 0.296 Interferon alpha 19.5 Paroxetine 0.329 Somatotropin 22 Ranitidine 0.351 Erythropoietin 30.4 Doxorubicin 0.580 Rituximab 145 Levofloxacin 0.740 Trastuzumab 146 Tacrolimus 0.804 Infliximab 149 Paclitaxel 0.854 Bevacizumab 149 Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 34. Diclofenac Eritropoyetina Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 35. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES• ARTÍCULO 177 Bis 2. Para obtener el registro sanitario de medicamentos biotecnológicos biocomparables se requiere presentar solicitud en el formato oficial, que para tal efecto se publique en el Diario Oficial de la Federación, a la que se anexará la documentación contenida en las fracciones I a IX del artículo 177 y los estudios preclínicos y clínicos que señale la Secretaría como estudios de biocomparabilidad, estudios de inmunogenicidad y reportes de eventos adversos, y otros que la Secretaría determine, previa opinión del Comité de Moléculas Nuevas, previa consulta que éste realice al Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 36. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES• Los estudios in vitro. No se requerirán de éstos cuando la Secretaría, con base en la opinión del Comité de Moléculas Nuevas, previa consulta que éste realice al Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos, así lo determine Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 37. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES• Estudios preclínicos: – a. Reporte comparativo del efecto farmacodinámico y actividad relevante para la aplicación clínica; – b. Reporte comparativo de toxicología (llevando a cabo las pruebas que apliquen incluyendo la toxicocinética). Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 38. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES• Estudios clínicos: – Estudios comparativos de farmacocinética (incluyendo parámetros de absorción y eliminación). – Podrán realizarse en voluntarios sanos o en pacientes. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 39. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES– Estudios de farmacodinamia con las siguientes características: • Los marcadores acordes a la relevancia para demostrar eficacia terapéutica del producto; • b. El efecto farmacodinámico del medicamento biotecnológico biocomparable y del medicamento biotecnológico de referencia debe compararse en una población donde puedan observarse las posibles diferencias y no se utilIzará la dosis que alcanza el efecto máximo.– c. El diseño y duración de los estudios deben justificarse. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 40. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES– Los estudios combinados de farmacocinética y farmacodinamia pueden proporcionar información de utilidad sobre la relación entre la exposición y el efecto, y según lo determine el subcomité de biotecnológicos del Comité de Moléculas Nuevas de la COFEPRIS, con estudios en los que se obtengan resultados satisfactorios puede ser suficiente para el registro. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 41. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES– Los estudios clínicos de eficacia y seguridad comparativa– Se deberán establecer los parámetros y márgenes de biocomparabilidad– Se deberá cumplir con la normatividad aplicable de buenas prácticas de investigación clínica que aseguren la validez científica del estudio, Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 42. EVALUACIÓN DE LOS BIOCOMPARABLES– Para aquellos medicamentos en donde la respuesta inmune pudiera afectar a la proteína endógena o a su función biológica, las pruebas de anticuerpos deben realizarse en los ensayos clínicos de seguridad, tomando en cuenta el papel que pudieran tener la hipersensibilidad, reacciones de infusión, la autogenicidad y pérdida de la eficacia. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 43. Posibles Problemas al EscalarPosibilidad de diferencias1. En el corte del gene.2. En la introducción del DNA a la célula.3. En la unión al DNA del gene con el celular.4. En el tipo de célula (cepa o clona).5. En los eventos postransducción.6. En la conformación de la proteína.7. En la purificación de la proteína.8. En el vehículo de la formulación.EL PRODUCTO ES EL PROCESO Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 44. Una nueva estrategia para el tratamiento de enfermedades crónico degenerativas: Los anticuerpos monoclonales Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 45. Linfoma con linfocitos B con CD20y terapia con anticuerpos antiCD20 Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 46. Producción de anticuerpos monoclonales Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 47. Baja afinidadLinfocitos Clona 1 Anticuerpo 1 Baja afinidad Anticuerpo 2Linfocitos Clona 2 Antígeno CD20 Alta afinidadLinfocitos Clona 3 Anticuerpo 3 Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 48. Afinidades diferentes, dosis diferentes Anticuerpo de alta afinidad 50% de uniónUnión del antígeno Anticuerpo de baja afinidad Dosis elevada Dosis baja Concentración de anticuerpo Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 49. Different clones: Different selectivities Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 50. Importancia de la Formulación en la Biodisponibilidad• A pesar de ser inyectables, la biodisponibilidad de biomoléculas puede ser modificada por el vehículo.• El ejemplo clásico es la insulina: Hay formas de acción rápida, intermedia y lenta.• Por lo tanto, es crucial tener el vehículo adecuado para lograr eficacia y evitar toxicidad. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 51. Eritropoyetina: Formulación para uso humanoEritropoyetina Albúmina Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 52. El caso Eprex• En 1998, la EMEA ordena retirar componentes humanos de medicamentos inyectables.• Propósito: evitar contaminación con VIH y enfermedad de Creutzfeld-Jakob.• Resultado, en las formulaciones de eritropoyetina se sustituye el estabilizante habitual, la albúmina humana, por un polisacárido, el polisorbato 80, y glicina (Eprex®), excipientes comunes en formulaciones de moléculas pequeñas.• Comenzaron a aparecer casos de anemia del tipo de aplasia pura de células rojas en Europa. Luët S. Lessons from Eprex for biogeneric firms. Nature Biotechnology 2003; 21: 956 – 957. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 53. Epoyetina y PRCA asociados con epoyetina alfa Causas? Investigación Acción 80 Número de casos de PRCA 70 EPO SC 60 retirada 50 40 30 20 10 0 <1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 AñoEPO alfa (Eprex®) fuera de EUA EPO alfa (Epogen® /Procrit®) en EUA Dr. Francisco Javier Flores Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. Summary of PRCA case reports Available at: http://www.jnj.com/news/jnj_news/1021024_095632.htm. Accessed December 15, 2003 Murrieta
  • 54. FARMACOVIGILANCIA• ARTÍCULO 81 Bis. La farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos deberá realizarse de conformidad con la norma correspondiente. Dicha farmacovigilancia deberá permitir una clara identificación del medicamento biotecnológico, refiriéndose específicamente a su fabricante, a la Denominación Común Internacional, a la denominación distintiva y al número de lote. Asimismo, esta farmacovigilancia deberá facilitar la identificación de las terapias biotecnológicas administradas en todas las etapas del tratamiento. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 55. Uso de biosimilares y originales Original Paciente A Biosimilar OK Paciente B Original Biosimilar Paciente C Biosimilar Original NO Paciente DEl uso terapéutico debe permitir la farmacovigilancia con datos sin confusión. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 56. Resumen y Conclusiones (1)1. En el caso de los fármacos “tradicionales”, la bioequivalencia se puede determinar a partir de las concentraciones plasmáticas, ya que la sustancia química y sus propiedades están perfectamente definidas.2. Para las biomoléculas, éste no es el caso. Dadas las características de la preparación de estos medicamentos. El producto es el proceso. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 57. Resumen y Conclusiones (2)3. Solo aquellos biocomparables que cumplan con los requisitos legales pueden ser usados como sustituibles con respecto al original.4. Sustituible quiere decir que en una licitación se puede adquirir el biocomparable.5. Nunca intercambiar en el mismo paciente. Un mismo medicamento (original o biocomparable) por paciente, para permitir la farmacovigilancia. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 58. Resumen y Conclusiones (3)6. Un biocomparable puede requerir de una dosificación diferente al original por variaciones en afinidad. Por lo tanto, es un producto diferente y debe ser caracterizado. Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
  • 59. MUCHAS GRACIASPOR SU ATENCIÓN Dr. Francisco Javier Flores Murrieta

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