Bipolaridad Retos Farmacologicos En La Practica Clinica 10 2006

BipoLar dad i Retos farmacológicos en la práctica clínica Octubre 2006 1

Pedro Pablo Paredes pppv2003@yahoo.com Presidente del Colegio Dominicano de Neuropsicofarmacología CDNP Ex Presidente de la Sociedad Dominicana de psiquiatría Profesor de Psicofarmacología César Mella cesarm2@verizon.net.do Presidente Electo de la Asociación Psiquiátrica de América Latina ExPresidente del Colegio Médico Dominicano Profesor de Ética Médica y Psiquiatría. 2

Nuevo Paradigma del tratamiento en Psiquiatría “la Esquizofrenia no es ya el centro de la Psquiatría, ese puesto pertenece a la enfermedad Bipolar” Guy M. Goodwin Universidad de Oxford-RU. 3

Nuevo Paradigma del tratamiento en Psiquiatría “Hemos mejorado el conocimiento sobre la patobiología del desorden, ésto se traduce en una mejor clasificación, diagnóstico e investigaciones más productivas, para alcanzar estrategias terapéuticas más óptimas” 2da Conferencia Sociedad Internacional de Desórdenes Bipolares Edimburgo, Escocia 4 de Agosto, 2006 4

Objetivos • Discutir cuáles son las dificultades para iniciar correctamente el tratamiento. • Razones para la utilización de los distintos tratamientos de primera línea en monoterapia o en terapia combinada. • Demostrar porqué diferentes tipos de tratamiento pueden ser necesarios, dependiendo de la fase en que se encuentre el paciente. 5

Edad de Inicio del Desorden Bipolar: Encuesta NDMDA 30 28% 25 20 % of Members 16% 15% 14% 15 12% 9% 10 5% 5 0 <5 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 >29 Age (years) NDMA:National Depressive and Manic-Depressive Association Lish et al, 1994 6

Trastornos Afectivos Bipolar Depresión Bipolar Ciclotimia NOS Depresión Distimia NOS Mayor Manía Manía Depresión Episodio único Recurrente Mixta American Psychiatric Association. DSM-IV. Washington, DC: APP;1994. 7

Espectro de los Trastornos del Humor MANIA EPISODIO MIXTO HiPOMANÍA NORMAL EUTIMIA DEPRESIÓN 8

Ciclaje Rápido HUMOR NORMAL DEPRESION 12 meses 9

Espectro Bipolar • Bipolar I manía y episodios depresivos • Bipolar II hipomanía y depresión • Bipolar II .5 depresión con temperamento Ciclotímico • Ciclotimia • Bipolar III depresiones repetidas con hipomanía inducida por fármacos • Bipolar III.5 w. abuso de sustancias (con el fin de inducir hipomanía) • Bipolar IV depresión con temperamento Hipertímico 10

Pródromos de un Desorden Bipolar • Características Temperamentales – ↓ Reactividad afectiva – ↑ Sensibilidad al rechazo – ↓ Flexibilidad, ↑ Actividad • Síntomas DSM-IV – Problemas de Atención – Problemas Conductuales – Depresión, irritabilidad • Historia Familiar de DB (+ TDAH) 11

Características sugestivas del Espectro Bipolar • Comienzo edad temprana • Síntomas hipomaníacos aislados durante la depresión • Alta recurrencia (al menos 5 episodios) • Ciclar con antidepresivos • Comienzos y terminación de • Refractario (por lo menos 3 episodios abruptos antidepresivos de distintas clases) • Depresión Posparto • Historia Familiar de • Marcadas estaciones Bipolaridad • Rasgos atípicos (hipersomnia • Historia familiar de trastornos y comer en exceso) del ánimo en 3 generaciones. • Humor hostil y lábil 12

Porqué se nos escapa el diagnóstico? • Por qué no estamos diagnosticando bien la bipolaridad? - No estamos recibiendo las respuestas correctas • Por qué no recibimos las respuestas correctas? - No hacemos las preguntas correctas - No le preguntamos a las personas correctas • El 30-70% de los pacientes con Depresión Mayor pertenecen al Espectro Bipolar • La duración de los episodios hipomaníacos no son tan importantes. 13

Extensión del problema • Históricamente, la manía ha sido el foco tradicional del tratamiento para el trastorno bipolar • De todas maneras, la depresión bipolar es más común y tiene un mayor impacto que la manía en el funcionamiento del paciente – Hasta un 70% de los pacientes con trastorno bipolar sufren inicialmente de un episodio depresivo – La depresión crónica, de bajo grado es realmente la parte REFRACTARIA del problema – 15% de los pacientes bipolares comete suicidio; el riesgo de suicidio es mayor que para cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico Hantouche 1998; Ferrier et al 1999; Jamison 2000; Bowden 2001; Baldessarini et al 2003 14

Diagnóstico incorrecto del trastorno bipolar 2000 Encuesta Bipolar de la Asociación Nacional del Depresivo y Maníaco-Depresivo (DMDA)a (n=600) Alguna vez fue diagnosticado erróneamente? Cuántas veces? 30% 31% >4 veces No 69% Sí 70% 1-3 veces 35% fueron sintomáticas Diagnóstico más frecuente: >10 años antes del depresión unipolar diagnóstico correcto aRenombrado como la Alianza de Apoyo al Depresivo y Bipolar. (DBSA) Hirschfeld et al 2003 15

La Depresión es eI síntoma Dominante en el Trastorno Bipolar Maníaco 13% Semanas Semanas Mánico/ libre con hipomaníaco de síntomas síntomas 20% 53% 47% Deprimido 67% En los síntomas depresivos predominaron: Pacientes con Trastorno Bipolar I. • La Depresión fue 3.5-veces más Síntomas anímicos, más de la mitad frecuente que la manía del tiempo durante un período de • 90% de los pacientes experimentaron seguimiento de 12.8 años. al menos una semana de síntomas depresivos Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:530−537. 16

Prueba Neurofuncional SPECT y PET • Hipometabolismo - Corteza Prefrontal - Corteza Frontal Dorsolateral - Orbitofrontal - Temporal - Amygdala - Hipocampo - Ganglio Basales - Tálamo 17

Disminución en la actividad en la Corteza Prefrontal con aumento o disminución de la actividad Temporal – Más Serio • Tristeza • Leve paranoia • Insomnio • Irritabilidad • Dolor atípico • Furia hacia otros o hacia si mismo • Ideas o comportamiento suicida y autodestructivo 18

Dificultades para manejar la fase Depresiva de la bipolaridad • Error en distinguir entre Depresión Bipolar vs Depresión Unipolar • Conceptos errado sobre la Depresión Bipolar, pues seguimos pensando que lo importante es tratar las fases agudas sin entender que este desorden es crónico y necesita tratamiento continuo • Uso indiscriminado de antidepresivos • Un gran porcentaje ciclará y se inestabilizará. • Mientras más joven el paciente bipolar que recibe antidepresivos como monoterapia, peor será el curso de su enfermedad. 19

Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs. Depresión Bipolar Unipolar Bipolar • Ningún historial de manía • Depresiones con • Historial familiar menos episodios de manía o prominente hipomanía • Más típico después de los • Historial familiar más 25 años prominente • Tiende a ser más • Comienzo más temprano, insidioso adolescencia • Tiende a aparecer más repente 20

Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs. Depresión Bipolar Unipolar Bipolar • Duración de 6-12 meses • Duración de 3-6 meses con recurrencia en 60% recurrencias de 95% • Psicosis menos frecuente • Psicosis más frecuentes • Intentos suicidas menos de • Intentos suicidas 25% con un 20% logro 3% • Pobre respuesta al • Uso de antidepresivos no antidepresivo con alto % a desencadenan manía o cambio a manía o hipomanía hipomanía Ghaemi et al Clin. Psychiatry 2002 47(2) 21

Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs. Depresión Bipolar Unipolar Bipolar • Insomnio • Labilidad durante los • Pérdida de peso episodios • Agitación • Más retardación • Comorbidad con GAD psicomotora • Comer en exceso • Síntomas sicóticos • Tiempos largos durmiendo • Comorbilidad con los trastornos de ansiedad (excepto el GAD) 22

Agentes utilizados en el tratamiento de los Trastornos Bipolares • Antidepresivos • Antipsicóticos atípicos • Litio – Olanzapina • Anticonvulsivantes – Clozapina – Divalproato – Risperidona – Carbamazepina – Quetiapina – Lamotrigina – Ziprazidona – Topiramato – Aripripazole – Tiagabina – Oxocarbamazepina • TEC – Levitirazetam • Psicoterapia – Zonisamida • Hormonas • Ácido graso Omega-3 – Tiroxina/estrógenos • Bloqueadores de – Tamoxifeno Canales de Ca *Aprobado por la FDA para el tratamiento de manía en trastorno bipolar. 23

Medicamentos Aprobados Antipsicóticos Atípicos Litio Manía Depakote Carbamazepina Línea Base Eutimia Lamictal Olanzapina, Litio Depresión Symbyax Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50. 24

Cómo y cuándo usar antidepresivos a corto plazo • Evitar antidepresivos en monoterapia • En depresión bipolar aguda, considerar usar lamotrigina, OFC o litio en vez de antidepresivos • Si se usa la combinación añadir el estabilizador primero • Evitar antidepresivos TCA’s, MAO’s 25

Cómo y cuándo usar antidepresivos a corto plazo • Para depresión bipolar severa usar antidepresivo con el estabilizador • Evitar usar más de un antidepresivo sobretodo en cicladores rápidos • Evitar usar antidepresivos en Bipolar I • Evitar escalar rápido la dosis en antidepresivos 26

Si usamos antidepresivos en Depresión Bipolar ¿Por cuánto tiempo? • No está del todo claro por cuanto tiempo debemos usar antidepresivos en la depresión de la bipolaridad. • De acuerdo a la Fundación Stanley y los resultados de un multicéntrico internacional, aquellos depresivos que responden bien en un período de dos meses, deben ser considerados para terapia de mantenimiento, con lo cual evitaríamos recaídas. • Para pacientes en remisión con antidepresivos continuar el antidepresivo en mantenimiento en presencia de un estabilizador. 27

Cómo y cuándo usar antidepresivos a largo plazo • Para pacientes en remisión con antidepresivos continuar el antidepresivo para mantenimiento en presencia de un estabilizador 28

Cómo y cuándo usar antidepresivos a largo plazo • De presentarse la manía, añadir un segundo estabilizador, antiepiléptico o antipsicótico disminuyendo gradualmente el antidepresivo 29

QUE ES UN ESTABILIZADOR? Es un mecanismo de acción? Litio? Anticonvulsivo? Antipsicótico Atípico? Es un tratamiento específico de una fase del Trastorno Bipolar? Manía Aguda? Depresión Bipolar? Mantenimiento? 30

Nueva Nomenclatura • Clase A “ desde Arriba Previene episodios mánicos sin empeorar la depresión (litio,VPA,Antipsicóticos Atípicos) • Clase B “ desde Abajo Previene episodios depresivos sin causar cambio a manía o la aceleración de episodios (Lamotrigina,Litio?) Kater TA,Calabrese JR: J.Clin.Psychiatry,2002 31

Nueva Nomenclatura Desde arriba Manía Línea Base Eutimia Desde abajo Depresión Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50. 32

Porqué los anticonvulsivos son Estabilizadores del Humor? • Realmente no lo sabemos… pero tampoco sabemos porque son anticonvulsivos! Posibles mecanismos: _ Actúan a nivel de los canales iónicos: de todos los iones, Na, Ca, K… _ Los anticonvulsivos al igual que el Litio influyen sobre la Fosfoquinasa C, disminuyendo la actividad de mensajeros secundarios, lo cual hace las neuronas menos sensibles al estímulo α-adrenérgico, muscarínico y colinérgico. 33

Posibles Mecanismos: Agentes que actúan en los canales de sodio • Inhibición del “kindling” en el límbico • Incremento de la transmisión central de GABA • Disminuye la dopamina a través del GABA • Incrementa la función del 5HT • Inhibición del CRF • Neuroprotección ( Bcl-2) 34

No todos los Antiepilépticos son Estabilizadores Canales de Calcio Canales de Sodio Efecto Efecto Antiepiléptico Ansiolítico Antiepiléptico Esquizofrenia y Trastorno Bipolar DOLOR ESTABILIZADOR Steven Stahl Essential Psychopharmacology 35

Cuáles Anticonvulsivos usamos? • Posiblemente el más usado es el Divalproato, en fase aguda es excelente antimaníaco. • Un estudio peq. doble ciego controlado en depresión bipolar. • Curiosamente uno de los más antiguos anticonvulsivantes, la Fenitoína recientemente ha sido acreditada como excelente medicamento en la bipolaridad!!!! 36

Cuáles Anticonvulsivos usamos? • Lamotrigina – Antiepiléptico mejor estudiado para el tratamiento de la Depresión Bipolar. – Estudios doble ciegos demostraron eficacia en la prevención de recaídas de ambas fases manía y depresión. 37

LAMICTAL ofrece Estabilidad a Largo- Plazo en Bipolar l Fase Depresiva LAMICTAL Placebo 270 Días 0 100 200 300 400 500 600 Goodwin GM, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:432-441. 38

Cúales Anticonvulsivos usamos? • Topiramato el cual se usa ampliamente, no ha demostrado la eficacia en estudios de doble ciego, como lo hizo en los de etiqueta abierta. Muchos lo favorecen como coadyuvante, por la disminución de peso. • Gabapentina sólo sirve para la ansiedad de los bipolares. 39

Cuáles Anticonvulsivos usamos? • De los más nuevos: – Levitiracitam, sólo en altas dosis y como medicamento añadido. – Zonizamida, también como coadyuvante en los resistentes, pero parece empeorar los síntomas depresivos. – Tiagabina, no debe ser considerado como un medicamento útil en bipolaridad. 40

Litio como Estabilizador • Puede interactuar con la Proteína G o interactuar regulando la cascada de eventos moleculares que ocurren como consecuencia de la neurotransmisión. • Trabaja en mantenimiento en manía aguda y puede trabajar en Depresión Bipolar. 41

Antipsicóticos atípicos como opción de tratamiento en la Depresión Bipolar • Olanzapina: – 1 estudio controlado demostró monoterapia fue superior a placebo • Risperidona – 2 estudios pequeños sugieren que la risperidona pueda tener propiedades antidepresivas • Quetiapina – estudio reciente doble ciego controlado demostró eficacia en monoterapia sobre placebo 42

Por qué el Seroquel podría ser Monoterapia en Depresión Bipolar? Por dos acciones que no son de clase: 1. Antagonismo de 5HTc2. – Como la presencia 5HT-2 bloquea la producción de Da y Na vía los receptores 2c, la inhibición de estos receptores dejará fluir libremente ambos neurotransmisores… Voilá! La depresión y la cognición mejoran… 43

Por qué el Seroquel podría ser Monoterapia en Depresión Bipolar? 2. Acción agonista sobre 5HT1A – Actúa sobre los receptores 5HT1A pre y postsinápticos de la neuronas piramidales de la corteza. – Presinápticamente, aumenta la cantidad disponible de 5HT con lo cual mejora la depresión. – Postsinápticamente, mejora las funciones cognitivas. – El incremento de DA y NA prefrontalmente es mediado vía 5HT1A. 44

Ansiedad, Depresión y Cognición: Atípicos Agonismo 5HT1A Efectos Modula los niveles de Antidepresivos Dopamina y Ansiolíticos Noradrenalina y Cognitivos Antagonismo 5HT2A En acción dual nadie parece superar a Seroquel! 45

Algoritmo de Texas Modificado Eufórico Mixto 1a. Li, VPA, ARP, QTP, 1a. VPA, ARP, RIS, ZIP Etapa 1 RIS, ZIP Monoterapia† 1b. OLZ‡ o 1b. OLZ‡ o CBZ ‡ CBZ ‡ Sin respuesta Sin respuesta Alterne con Respuesta Respuesta Alterne con monoterapia monoterapia CONT Respuesta Respuesta parcial parcial Li, VPA, AAP Etapa 2 Escoja 2 (no 2 AAPs, ni Combinación de dos-drogas† ARP o CLOZ) Respuesta parcial o Respuesta CONT sin respuesta 46

Etapa 3 Combinación de Li, LTG, QTP, o OFC Respuesta Respuesta Parcial CONT o Sin Respuesta Etapa 4 Li, LTG, † QTP, OFC, VPA, or CBZ + SSRI, ‡ BUP, VEN o ECT Respuesta Respuesta Parcial CONT o Sin Respuesta MAOLs, tricíclicos, pramipexol, otros Etapa 5 AAPs, * oxc, otra combinación de drogas utilizadas en otras etapas, inositol, estimulantes, suplementos de tiroide 47

Trastorno Bipolar: Metas en Mantenimiento a Largo Plazo • Proveer terapia de mantenimiento efectiva • Reducir la frecuencia del ciclaje y la inestabilidad emocional • Maximizar el funcionamiento del paciente • Minimizar efectos adversos • Conseguir la adherencia del paciente al tratamiento Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50. 48

Resumen Tratamiento Depresión Bipolar • 1ra línea de tratamiento – Litio, Lamictal, Symbyax • Comorbilidad de abuso de sustancias y manía mixta – Atípicos, Depakote • 2da Línea de Tratamiento – Atípicos, Valproato • 3era Línea de Tratamiento – Antidepresivos, ECT, VNS.TCM 49

CONCLUSIONES 1 1. Los trastornos bipolares trastornan de manera significativa la vida de los individuos 2. Son recurrentes y crónicos 3. El diagnóstico correcto y temprano es esencial para un pronóstico más favorable 4. Su diagnóstico diferencial requiere cierta pericia 50

CONCLUSIONES 2 5. Se asocia al suicidio en muchos enfermos. 6. Muchos medicamentos incluyendo los antidepresivos, pueden cambiar desfavorablemente el curso de la enfermedad. 51

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Bipolaridad Retos Farmacologicos En La Practica Clinica 10 2006

by FundaBipolarve on Sep 24, 2009

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