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  • 1. SPLICING ALTERNATIVO
  • 2. MUDANDO CONCEITOS Por meio de um mecanismo chama do splicing alternativo- do inglês splíce (emendar) — a informação armazenada nosgenes de organismos complexos pode ser editada de várias formas,especificando duas ou mais proteínas diferentes. Ao comparar ogenoma humano com o de outros organismos, os cientistas se dãoconta da dimensão do papel do splicing alternativo em muitos seresque possuem conjuntos de genes relativamente semelhantes. Alémdisso, dentro de um organismo, o splicíng alternativo permite quevários tipos de tecido realizem funções diversas, trabalhando apartir da mesma coleção limitada de genes.
  • 3. RESUMO / C OMPLEXIDADE • As instruções de um gene podem ser editadas por um mecanismo celular para ter vários significados, o que permite a um universo pequeno de genes que codificam proteínas dar origem a uma variedade protéica bem maior. • Já se sabia que o processamento alternativo das mensagens genéticas era possível. Mas só quando o seqüenciamento do genoma dos humanos e de outros organisrnos se tornou disponível para comparação lado a lado é que os geneticistas se deram conta da disseminação do splicing alternativo em organismos complexos. Esse mecanismo contribui para diferenciar criaturas com conjuntos genéticos semelhantes. • O splicing alternativo permite que um número mínimo de genes produza e mantenha organismos altamente complexos, orquestrando quando,como e qual tipo de proteínas devem gerar. Em breve, os humanos devem ser capazes de controlar o processamento de seus próprios genes para combater doenças.
  • 4. UM GENE, MUITAS PROTEÍNASDNA Expressão clássica de um gene Uma seqüência de DNA é transcrita numa cópia de uma só fita de RNA.Pré-RNAm O mecanismo celular faz o splicing. Os íntrons, com seus pontos de splicing 5’e 3’ são removidos e descartados e os éxons são ligados numa versão de (mRNA) maduro. O mRNA maduro do gene, será traduzido numa proteína pela célula.
  • 5. SPLICING ALTERNATIVO A transcrição inicial do gene pode ser de várias formas em que a atividade de splicing está representada em linhas tracejadas.  Um éxon pode ser deixado de fora (a).  O mecanismo de splicing pode reconhecer os pontos de splicing alternativos 5‘ para um íntron (b)  ou os pontos de splicing 3’ (c).  Um íntron pode ser mantido na transcrição final de mRNA (d).  E éxons podem ser mantidos num sistema de exclusão mútua (e)
  • 6. MÁQUINA DE EMENDAR EM ORGANISMOS COMPLEXOS, dois níveis diferentes de equipamento molecular estão envolvidos no splicing das transcrições pré-mRNA. O chamado mecanismo basal, encontrado em todos os organismos cujos genomas possuem íntrons, foi bastante conservado ao longo da evolução, dos fungos até os seres humanos. Ele consiste em cinco moléculas de RNA nuclear de pequeno peso molecular (nRNAs) identificadas como U 1, U2, U4, U5 e U6. Essas moléculas se aliam a até 150 proteínas para formar um complexo químico chamado spliceossomo, responsável por reconhecer os locais onde os íntrons começam e terminam, removendo-os da transcrição pré-mRNA e ligando os éxons para formar o mRNA. Quando a transcrição do pré-RNAm ocorre, o spliceossomo executa sua edição. Em organismos complexos, esse processo é controlado por proteínas reguladoras do splicing (SR), que definem os éxons e encaminham os spliceossomos para pontos de splicing específicos.
  • 7. DEFINIÇÃO DO ÉXON Uma proteína SR se liga a cada éxon na transcrição em uma seqüênciaparticular de nucleotídeos chamada ativador exônico de splicing (ESE). A ligação daproteína SR define o éxon para o mecanismo de processamento, ao recrutar moléculasde RNA nucleares de pequeno peso molecular [nRNAs] chamadas Ul e U2 para oponto de splicing em ambas as extremidades a íntrons adjacentes.
  • 8. FORMAÇÃO DO SPLICEOSSOMO Quando os nRNAs originais reconhecem os pontos de splicing do íntron, formam um complexo com outros nRNAs e mais de 100 proteínas. Esse complexo, chamado spliceossomo, elimina os íntrons e une os éxons para produzir um RNA mensageiro maduro (mRNA).
  • 9. SUPRESSÃO DO SPLICING Uma proteína SR também pode inibir em vez de aumentar a ligação dos nRNAs, e nesse caso a seqüência à qual ela se liga é chamada de supressor exônico de splicing (ESS). A proteína SR portanto pode fazer com que um éxon seja deixado de fora do mRNA final. Em humanos e outros mamíferos, essa deleçâo de éxons é a forma mais freqüente de splicing alternativo.
  • 10. C ONSIDERAÇÕES I.Vantagens no Splicing Alternativo.• Mais de 90 mil proteínas sem precisar de 90 mil genes.• Cada gene dá origem a 3 mRNAs diferentes.Elementos Alu• São sequências curtas de DNA (300 nucleotídeos) capazes de gerar cópias de sie depois inserí-las no genoma em posições aleatórias.• O genoma humano possui cerca de 1,4 milhão de cópias Alu que continuam seexpandindo a um ritmo de uma nova inserção a cada 100 ou 200 nascimentos.• Ao inserir um éxon alu, as células são capazes de produzir uma nova proteína.• Os Alu já foram considerados “DNA lixo”.
  • 11. C ONSIDERAÇÕES II.• Cerca de 5% dos éxons que sofrem Splicing alternativo contém uma sequência Alu.• É provável que um éxon nasça quando um elemento Alu “pula” para dentro de umíntron de um gene, sem nenhuma consequência negativa.• Através de mutações casuais o Alu conseguiu transformar o íntron em um éxon.• Mutações como esta são observadas durante a divisão celular.Problemas: quando o éxon Alu é incluído em todos os mRNA produzidos pelogene ( devido a ausência da proteína anterior.Já foram identificadas 3 doenças provocadas por sequências Alu. • Síndrome de Alport. • Síndrome e Sly. • Atrofia girata de coróide e de retina.
  • 12. C ONSIDERAÇÕES III. Acima de tudo, o splicing explica como a tremenda diversidade entrehumanos, camundongos e talvez de todos os mamíferos pôde se originar a partir degenomas tão semelhantes. A evolução funciona apresentando novas opções aos organismos, e depoisselecionando as vantajosas. Novas proteínas criadas pela inclusão de éxons derivados deAlus, portanto, provavelmente ajudaram a fazer do ser humano a espécie que somoshoje. E mais estudos sobre o splicing alternativo prometem melhorar nossa qualidade devida. Material extraído da Revista: • SCIENTIFIC AMERICAN • No 36 - Maio de 2005.