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    • Seminario El Ejercicio Actual de la Medicina HELICOBACTER pylori ( H pylori ) *FERNANDO TORRES VALADEZ CIRUJANO GASTROENTERÓLOGO ALBERTO GARCÍA MENÉNDEZ GASTROENTERÓLOGO ENDOSCOPISTA ALEJANDRA ZÁRATE OSORNO HISTOPATÓLOGA * HOSPITAL DE LA BENEFICENCIA ESPAÑOLA Regresa1.- INTRODUCCIÓN Y OBJETIVODesde siempre los estudios biológicos se han centrado en conocer las condiciones en que puedendesarrollarse los seres vivos, y como ejemplos sencillos los siguientes: estudios de las temperaturas, lasconcentraciones de oxígeno, las presiones atmosféricas, los nutrientes, etc. de su habitat adecuado; ydesde el punto de vista de su homeostasis interna, se ha mostrado la importancia del equilibriohidroeléctrico y ácido-básico de sus estructuras celulares, conociéndose que para el buen funcionamientode las mismas, y sobre todo en los humanos se considera indispensable la presencia de un pH adecuadoy casi neutro, situación que obedece a pautas universales ya establecidas, en donde se tolerandesviaciones mínimas corregibles por mecanismos internos o por ayudas externas. Pero también seacepta que las nociones básicas del conocimiento biológico y por supuesto con evidencias científicas,dichas nociones pueden ser sacudidas y obligadas a modificar lo establecido, y estar preparadas paraaceptar que pueden aparecer nuevos horizontes, que ya existían, pero no identificados en relación acondiciones extremas, en donde la presencia de seres vivos no fuera posible, pero que sí existen. Sinduda se aceptó siempre que la vida celular del organismo humano implica la necesidad de un pHalrededor de 7, interno y externo, por lo que por extensión y deducciones lógicas, se aceptó que por laacidez de la secreción gástrica con pH de 1.5, el medio era necesariamente destructor demicroorganismos y casi se le consideró como un medio estéril y sólo modificable por circunstanciaspatológicas, que abatieran la acidez como en las gastritis crónicas y con atrofias de la mucosa, en dondeun ambiente menos ácido, si permite o facilita la presencia de bacterias e incluso hongos ( 1 ).Pero se presentó un hecho histórico, un descubrimiento científico que cimbró el ambiente científico de lamedicina, de la bacteriología y sobre todo de la gastroenterología y de otras ciencias, y que fue lademostración indiscutible de que en el estómago y sobre la mucosa gástrica, viven bacterias quecolonizan y lesionan al epitelio y afectan a toda la economía. El aporte científico, indiscutible, contundentede la presencia de cepas bacterianas en la mucosa gástrica, preparadas para tolerar condicionesextremas de pH de 2 o menos, colonizar y llenar por lo menos dos de tres posibilidades en las relacionesde un hospedero (cuerpo humano y su estómago) y de un huésped (bacteria), comensalismo, parasitismoo simbiosis, lo dieron los investigadores australianos Barry Marshall patólogo-biólogo y Robin Warrengastroenterólogo-clínico, en 1982 que identificaron y cultivaron una bacteria, gram negativa,microaerofílica, de forma espiral y cuya colonización y desarrollo en la mucosa gástrica, representa unfactor etiopatogénico indiscutible para ocasionar dispepsias , gastritis, úlceras duodenales y gástricas,procesos linfoproliferativos parecidos a los linfomas e incluso ser un factor facilitador de adenocarcinoma (2, 3 ). A esta comunicación científica se le reconoce como uno de los fenómenos extraordinarios de lasinvestigaciones biomédicas modernas y que su bacteria la de Marshall y de Warren, ocupara un papel
    • protagónico en el interés progresivo de investigadores de todo el mundo, en diversos campos: clínico,bacteriológico, de anatomía patológica, epidemiológico, farmacológico, inmunológico, genético, etc. comolo demuestra el hecho de que basta solicitar en un servidor de internet información sobre las palabrasHelicobacter pylori, para que la repuesta inmediata sea de miles de publicaciones en los últimos 25 años,e incluso de que la bacteria tenga el privilegio de una publicación propia y exclusiva ( 4 ).El descubrimiento mencionado, dado a conocer no en revistas científicas australianas ( la sociedad degastroenterología de Australia no aceptó el informe prelimina en forma de carta ) sino por la revistaLANCET, en donde su cuerpo editorial se interesa por el hecho fundamental y con base científica, de quepor primera vez se tuvieran las evidencias de que las gastritis y las úlceras pépticas, pudieran tener unaetiología infecciosa y por supuesto recibir tratamiento con antibióticos. Esta posibilidad al principio no fueaceptada fácilmente ya que desde el principio del siglo XIX, se asoció a la enfermedad ulcerosa pépticagastroduodenal, a factores etiopatogénicos directos o primarios como el ácido gástrico en pacienteshipersecretores (dogma: no ácido no úlcera ) y al estrés vinculado a una vida angustiante dando forma ateorías psicosomáticas y a factores secundarios como el alcohol, tabaquismo, medicamentos, alimentosirritantes, el café, e incluso se habló por años de personalidad y predisposición familiar ulcerogénica, perohasta antes de 1982, no se pensó en una etiología bacteriana ( 5, 6 ).Pero los investigadores australianos, no sólo dieron un papel protagónico a la bacteria Helicobacter pylori,sino que también nuevamente se lo dieron a la mucosa gástrica en relación a sus funciones secretoras,hormonales y nerviosas con la producción del ácido clorhídrico en situaciones normales, de hipersecrecióny las formas de disminuirlo. Las investigaciones llevaron a sus autores a tres premios Nobel, uno aprincipios del siglo XX en 1904 año en que el galardonado fue I. P. Pavlov, por sus investigaciones enrelación a la estimulación neuro-refleja de la secreción del ácido gástrico. El segundo premio fue para elinvestigador J. W. Black, que siguiendo los conceptos de L. Popielski de que la histamina estabainvolucrada en la estimulación de la secreción del ácido gástrico, tuvo el mérito de identificar losreceptores H2 de antagonistas de histamina; el descubrimiento de los antagonistas de los receptores H2, ysu utilidad en el control de la secreción gástrica y de la cicatrización de las úlceras pépticas, fueconsiderado un avance científico sensacional. Después el importante descubrimiento de los máspoderosos inhibidores de la bomba de protones de las células parietales gástricas ( IBP ) y de altaefectividad en la aceleración de la cicatrización de las úlceras pépticas, no fue motivo de de merecer unpremio Nobel, por lo que el tercer premio y adjudicado en el año de 2005, fue para Marshall y Warren enfisiología y medicina por sus descubrimientos y aportaciones sobre Helicobacter pylori, y su relacióncausal en patologías gastroduodenales ( 7 ).Actualmente se conoce que el Helicobacter pylori es el responsable de la infección bacteriana crónica mascomún en el mundo, estimándose que la prevalencia está por arriba del 50 %, y aún cuando estemicroorganismo esta presente en gran parte de la población mundial, no se le ha podido considerar comoun microbiota habitual, por el hecho de que su presencia siempre produce una respuesta inflamatoria engrado variable de los infectados, lo que representa un verdadero problema de salud, que es diferente parapaíses desarrollados con prevalencias que varían en cifras de 5 al 10 %, en comparación con lasreportadas en países en desarrollo con cifras que alcanzan hasta el 90 %, como es el caso de los paísesde Africa y de latinoamérica, includo México ( 8 ). En relación a estas diferencias los factores que más semencionan son: el nivel socioeconómico y el de salud ambiental ( 9 ).Por lo mencionado esta revisión, pretende como objetivo, el que represente un documento de información,fácil de leer, dirigido a estudantes de medicina y que sea una ayuda para el ejercicio profesional de losmédicos generales y de primer contacto, con la intención de que se interesen en el tema de la infeccióncrónica por Helicobacter pylori, como un problema de salud nacional, que se justifica por la altaprevalencia, que supera la cifra de 70 % de infectados en México. Por lo que para mitigar lasconsecuencias de dicha situación, es necesario el esfuerzo de todos los involucrados en la atención deasistencia médica y en trabajos de prevención de todos los días, y comprometerse para que en México selogre alcanzar el nivel de país desarrollado en salud ambiental y para todos.2.- HISTORIASin duda la asociación entre Helicobacter pylori con las gastritis fue observado por primera vez por Warrenen 1979, y la bacteria cultivada hasta 1982, pero la historia del microrganismo tiene múltiplesantecedentes que se remontan a la importante época de la caza de microbios de los finales del siglo XIX y
    • principios del XX, y de los mencionados unos más que otros son los siguientes: En 1875 Bottcher y Letulle investigadores alemanes descubren una bacteria en la base y en los bordes de úlceras gástricas, y sugieren como hipótesis que la bacteria puede ser causa de la enfermedad ulcerosa, pero como no pudieron cultivar a la bacteria, la información no fue motivo de atención y fue olvidada ( 6 ). En 1893 Bizzozero identifica bacterias de forma espiral en la mucosa gástrica de perros, infiltrando las glándulas e incluso dentro del citoplasma y vacuolas de las células parietales; dicho organismo fue nombrado despues Helicobacter bizzozeroni en 1996. En 1896 Salomon describe la misma bacteria en el estómago de ratas (en otras publicaciones se menciona que fue en gatos ). En 1899 Walery Jaworski en Cracovia estudiando aspirados gástricos de humanos, describió bacterias alargadas de forma espiral, a las que denomino Vibrio regula, siendo el primer investigador en informar la posible participación de este microorganismo en las enfermedades gástricas, y aún cuando el estudio fue incluido en un libro de gastroenterología, no tuvo la difusión que merecía por que se publicó en polaco ( 7 ). En 1906 Krienitz( otras publicaciones lo nombran Karientz ) encuentra bacterias espirales en la mucosa de de estómagos de pacientes que tuvieron cáncer. En 1921 Edkins describe la presencia de Helicobacter felis en gatos. ( descubrió a la gastriana en 1905 ) En 1938 la asociación entre espiroquetas e inflamación gástrica en monos macacos es descrita por Doenges; este autor reportó también la presencia de dichos microorganismos en el 43 % de estómagos humanos estudiados en necropsias. En 1940 Freedberg y Barron “ confirmó “ que las espiroquetas descritas por Doenges no tienen un papel etiológico en las enfermedades gástricas del hombre. Pero también en el mismo año Gorham postuló la hipóteis de que una “ bacteria acidófila “ era la causa de úlceras gástricas ( 9, 10 ). En 1979 Robin Warren identifica una bacteria, estudiando las biopsias gástricas de un paciente con gastritis crónica activa, iniciándose en dicho año la era del Helicobacter pylori; las investigaciones del patólogo Robin Warren continuan estudiando biopsias de de pacientes con gastritis, describiendo bacterias en forma de espirales localizadas entre la capa mucosa y la superficie del epitelio, y durante dos años confirma dicho hallazgo; pero su mérito lo representó sin duda el asociar la presencia de la bacteria como posible factor etiológico o causal de alteraciones inflamatorias de grado variable de la mucosa gástrica del hombre. En 1981 el gastroenterólogo clínico Barry Marshall confirma y apoya los descubrimientos del patólogo, y en 1982 logran el cultivo de la bacteria del moco obtenido de once pacientes con gastritis demostradas también en biopsias, y lo contrario la ausencia de bacterias en biopsias de estómagos de pacientes normales. En 1983 ambos autores comunican sus observaciones, con estudios histopatológicos y tinciones de plata y al germen lo denominan Campilobacter pyloridis y después Campilobacter pylori ( corrigiendo la gramática latina ). Ese mismo año logran identificar al bacilo en el cultivo de moco gástrico, hecho que en múltiples comunicaciones lo denominan como fortuito, por tratarse de un cultivo olvidado por varios días ( 10 ). En 1985 Barry Marsall para demostrar la patogenicidad de la bacteria, se autoinfecta ingiriendo una cepa de bacilos cultivada y obtenida de un paciente de 66 años con diagnóstico de dispepsia no ulcerosa, y a las dos semanas tiene la misma sintomatología manifestada por crisis de dolor en epigástrio, nauseas y vómitos, se le realiza endoscopia y en las biopsias de su propia mucosa gástrica se identifican los bacilos; en unas publicaciones se describe que curó espontáneamente ( 11 ) y en otras que recibió tratamiento con sales de bismuto y metronidazol ( 12 ). Independientemente a estas dos aceveraciones, lo importante del mismo hecho, lo representa la contundencia de la comprobación de haber cumplido los postulados relacionados a los padecimientos de origen infeccioso. En 1987 Morris también ingiere el bacilo que le ocasiona gastritis requiriendo tratamiento con un antibiótico para lograr su erradicación ( 13 ). En 1989 en la 2ª Reunión del Grupo Europeo para el estudio del Campilobacter en Ulm Alemania, y por estudios filogenéticos y del ADN bacteriano se concluyó que el género debería ser el de Helicobacter, reconociéndose además como la única bacteria relacionada con las gastropatías, y cuya diferencia principal con el campilobacter es la de que el Helicobacter es una bacteria que tiene flagelos en uno de los extremos en número variable de cuatro a ocho ( 9 ).
    • La clasificación aceptada: Reino: Bacteria Clase: Proteobacteria Orden: Campilobacterales Familia: Spirillaceae, Género: Helicobacter Especie: pylori Por la demostración inobjetable de múltiples estudios posteriores, se conoció que la presencia de la bacteria es a nivel mundial, que la mayoría de las personas infectadas permanecen asintomáticas, pero que en una proporción variable que puede ser de un 10 % a 20 % , sin duda, la infección es causa de gastritis aguda , gastritis crónica persistente, gastritis atrófica, úlceras duodenales y úlceras gástricas; además y que ha sido la preocupación mayor, es de que los adultos infectados y no tratados, tienen de dos a seis posibilidades de riesgo para desarrollar neoplasias gástricas como adenocarcinoma y tumores parecidos a los linfomas. Con los años se ha demostrado su asociación con padecimientos extragástricos ( 14, 15, 16, 17, 18 ). La demostración contundente de que el Helicobacter pylori es un factor etiológico en las gastritis, las úlceras gástricas y duodenales, es de que se curan con esquemas de erradicación bacteriana a base de antibióticos y de que las recidivas de las úlceras pépticas han disminuido notablemente, como también han disminuido las indicaciones de cirugía ( 19 ). Con los años se ha conocido que los tratamientos de erradicación del Helicobacter pylori ha dado grandes beneficios, han disminuido las úlceras pépticas, pero se ha manifestado una situación que amerita ser aclarada, y es la del aumento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, el diagnóstico frecuente de epitelio de Barret y del aumento del adenocarcinoma de la unión esofagogástrica ( 19, 20 ).3.- LA BACTERIAEl Helicobacter pylori es una bacteria gram negativa, curva, espiriforme, muy móvil, no fermentadora, nooxidante que mide de 2.5 a 4 micras de longitud por 0.5 a 1 micra de ancho, con un mechón de flagelos enuno de sus extremos en número de 4 a 8 envainados y que le dan gran movilidad; la forma espiral es másevidente cuando se le identifica en las biopsias, pero cuando se le identifica en los cultivos la morfologíaes más recta y se aprecian bacterias que han perdido sus flagelos; además de que se han descrito formasredondas como cocos, habiéndose postulado tres posibilidades: una de que son formas de resistenciaimplicadas en la transmisión, que son formas viables pero no cultivables, o de que son formas de bacteriasmuertas. Como bacteria gram negativa, comparte características estructurales de ellas, como son lapresencia de una membrana plasmática y una membrana externa; su composición interna se caracterizapor un complejo constituido por elementos fibrilares nucleares y ribosomas, que se entremezclan entre sí,pudiendo mostrar en ocasiones bacteriófagos; como hecho importante es de que la vaina de sus flagelostiene una estructura lipídica exactamente igual a la de la membranan externa, con la misión de proteger alos flagelos de la degradación del ácido ( 9 ). El H pylori se cultiva en preparaciones de agar, es decrecimiento lento, necesitando un medio microaerófilo con concentraciones de O2 de 2 % a 8 % y de CO2de 7 % a 10 %, lo que muestra que requiere concentraciones de O2 menores a las atmosféricas,necesitando además hidrógeno y metanogénesis como fuente de energía; los medios de cultivo selectivosenriquecidos necesitan nutrientes ( Campy Bap, el de Dent, medio para cultivo de Brucela, de Skirrow, etc.) y los más mencionados son: peptona, triptona, extractos de levadura, glucosa, sales como cloruro desodio, bisulfito de sodio, con 1 % a 10 % de sangre de carnero, de caballo y/o suero fetal bovino, en un pHde 6.6 a 8.4 y temperaturas de 33 a 40.5 grados centígrados ( 9 ). Para el desarrollo se necesita por lomenos seis días de incubación, identificándose colonias pequeñas, transparentes y muy similares a lascolonias de Camplylobacter, facililitándose la identificación, mediante la tinción de las colonias, utilizaciónde reacción de catalasa y de citocromoxidasa positivas y demostrando la acción de ureasa, querapidamente desdobla a la urea en pocos minutos. Esta prueba es definitiva, ya que no existe otroaislamiento bacteriano de la mucosa gástrica, similar al Helicobacter pylori productor de ureasa ( 21 ).Las dos características fundamentales de la bacteria para lograr un habitat natural en la mucosa gástricahumana, es la de ser la infección bacteriana crónica mas frecuente y extendida y solo superada por elproblema de las caries dentarias, y la de mostrar una enorme capacidad de adaptación a la acidez de lasuperficie gástrica, para lograr un micronicho de colonización permanente. Esto se debe a que dentro desus genes destaca el que permite la producción a gran escala de una enzima vital y que es la ureasa,enzima que se localiza en la superficie de la bacteria, que con el cofactor níquel catalizan la hidrólisis deurea en bióxido de carbono y en amonio que rodea a la bacteria, como un halo o nube protectora que
    • neutraliza el ácido gástrico, elevando el pH de 1.5 a 6 o 7 en el entorno bacteriano, y situarse entre elespesor de la capa de moco y la superficie epitelial, en donde el pH es neutro. La bioquímica de la enzimaureasa revela una extraordinaria eficacia hidroeléctrica que le permite actuar aún con las escasasconcentraciones de urea que existe en el estómago; además, en el año 2000, se describió una proteinaque fue nombrada ure1 , miembro de las amidoporinas, que regula la transferencia de urea externa delepitelio gástrico, hacia el citoplasma de la bacteria, mediante canales o compuertas transportadoresespecíficos que atraviesan la membrana celular, de tal manera que cuando el medio externo esexcesivamente ácido, los canales incrementan notablemente la entrada de urea al citoplasma bacteriano,aumentando la producción de amonio para neutralizar el periplasma ( area delimitada por las dos capas dela membrana celular bacteriana ); sin la capacidad de la bacteria para llevar a pH neutro al propioperiplasma, el microorganismo se hace vulnerable al pH ácido, representando así, el mecanismoextraordinario de adaptación, defensa y sobrevivencia ante condiciones extremas ( 1 ); además, si el pHgástrico se alcaliniza por efecto de una comida, la urea no entra al citoplasma, no es desdoblada por laureasa, evitándose un posible efecto letal alcalino sobre el H pylori. La ureasa es una enzima con altopeso molecular de 600,000 KDa, habiéndose descrito dos subunidades denominadas A y B con pesosmoleculares de 33,000 y 66,000 KDa respectivamente, que se activan a pH de 4 a 10 con óptimo de 10 ( 9). El H pylori produce otras enzimas como catalasas, proteasas, oxidasas, fosfolipasas, hemoaglutininas,adhesinas que permiten entender su patogenicidad ( 22 ). La adaptación del H pylori al estómago humanopor siglos, se ha logrado por su capacidad de desarrollar el mecanismo de neutralizar el ácido gástrico , ycomo se ha mencionado por la producción de la enzima ureasa, pero también por su capacidad de regulardicha producción e incluso incrementarla, por la capacidad que tiene la bacteria de producir N-metilhistamina, lo que sugiere mecanismos reguladores del pH del micronicho de colonización de acuerdoa sus necesidades; por estas capacidades se ha mencionado que la infección gástrica por la bacteriapodría representar una asociación benefica, ya que ante la posibilidad de aumentar la producción de ácidoy desde el punto de vista preventivo, se disminuiría la posibilidad de entrada de bacterias enteropatógenasal estómago y que no están preparadas para sobrevivir en el médio hostil gástrico ( 23 ).En la actualidad se conocen múltiples especies de Helicobacter asociados a la mucosa del tracto digestivode otros hospederos, y actualmente las listas llegan por lo menos a 24 especies de HELICOBACTERdescritas en forma válida, y existe otro número importante en espera de ser identificadas formalmente. ( 9,10 ). Las especies más nombradas son: el H acinonyx aislado de la mucosa gástrica de chitas, H mustelaede hurones, H nemestrinae de monos macaco, H suis de cerdos, H bizzozeronii de perros, H felis degatos, etc. pero la única especie involucrada en patologías del estómago humano es el H pylori y que tienegran variedad de cepas ( 24 ).4.- EPIDEMIOLOGÍAEn veinticinco años de haberse demostrado la colonización bacteriana de la mucosa gástrica humana porel H pylori, se conoce por estudios principalmente de prevalencia, que la infección es de distribuciónmundial, y de que indiscutiblemente se puede adquirir desde la infancia, en relación a dos factoresfundamentales y de efecto inversamente proporcional y que son el nivel de desarrollo de los diferentespaíses y los niveles de sanidad del medio ambiente de los mismos, y como en otra patologías, a lainfección por H pylori se le califica como indicador de pobreza. Para los países en desarrollo y concondiciones no óptimas de sanidad, para sus poblaciones se reportan frecuencias en forma de tasas ocoeficientes a base de prevalencias muy altas de infección en sus infantes, con cifras hasta de 70 % a 80%; en cambio en países desarrollados y con condiciones sanitarias óptimas, la prevalencia en supoblación infantil es de sólo 0.5 % a 1 % para menores de diez años; en general se reporta unaprevalencia para todas las edades y a nivel mundial con cifras que promedian aproximadamente 50 % omás como se aprecia en los siguientes dos tablas ( 22 ). TABLA 1 INFECCIÓN POR H pylori A NIVEL MUNDIAL CONTINENTE % MÉXICO, AMERICA CENTRAL Y AMÉRICA DEL SUR 70 % - 90 % AFRICA 70 % - 90 % ASIA 70 % - 80 % EUROPA ORIENTAL 70 %
    • EUROPA OCCIDENTAL 30 % - 35 % CANADA Y USA 30 % AUSTRALIA 20 % TABLA 2 PREVALENCIA DE HELICOBACTER pylori EN PAÍSES EN DESARROLLO EN ADULTOS E INFANTES ADULTOS (>21) CONTINENTE PAIS INFANTES % % 48% (2-4) a 80% ETIOPIA >95% (6) AFRICA GAMBIA >95% 95% (5) NIGERIA 91% 82% (5-9) 58% (0-4) a 82% BANGLADESH >90% (8-9) CHINA >55% 41% (3-12) 22% (0-4) a 87% ASIA INDIA 88% (10-19) 30% (5) a 63% (15- SIBERIA 85% 20) SRI LANKA 72% 67% (6-19) EGIPTO 90% 50% (3) JORDANIA 82% ¿ MEDIO ORIENTE LIBIA 94% 50% (1-9) a (10-19) ARABIA SAUDITA 80% 40% (5-9) TURQUIA 80% 64% (6-17) AMERICA DEL MEXICO 70% 43% (5-9) NORTE AMERICA CENTRAL GUATEMALA 65% 51% (5-10) BOLIVIA ¿ 54% (5) BRASIL 82% 30% (6-8) a (10-19) AMERICA DEL SUR CHILE 72% 36% (3-9) PERU ¿ 52% (3)La edad, la etnia y el género son factores que pueden influir en la incidencia y en la prevalencia de lainfección por H pylori, pero los que sí las influyen sin duda, lo representa el estado socioeconómico,mencionándose lo representado por situaciones de hacinamiento, la promiscuidad, la vivienda sinservicios básicos, agua de dudosa calidad en lo referente a la potabilización o francamente contaminada,el nulo control de calidad higiénica en el manejo de alimentos y la desnutrición, hablando de países endesarrollo. Esto también se manifiesta en países desarrollados, como es el caso de EEUU, en donde las
    • diferencias entre poblaciones de blancos con prevalencias de menos del 10 % en caucásicos menores de30 años, para alcanzar cifras de 50 % en los mayores de 60 años, comparadas con sus poblaciones deorigen africano, indígenas autóctonos y latinoamericanos, en donde sin duda todos estos grupos tienenmayores prevalencias y desde la infancia por una alta transmisión intrafamiliar, por nivel socio-económicobajo y todo lo que esto representa, sobre todo en los grupos inmigrantes recientes con cifras de mas de 60% en los mayores de 60 años ( 21, 22 ). Los estudios epidemiológicos y que son numerosos se hanbasado principalmente en valores de prevalencia, demostrándose no solo diferencias en relación a paísesdesarrollados y en desarrollo, sino también diferencias por continentes, entre los diversos países que losintegran, además de que en cada uno de estos, las diferencias son evidentes por zonas, citadinas demejor calidad de vida, zonas márginadas de las grandes ciudades y por supuesto en las rurales. Por seruna infección tan extendida y de distribución mundial, los factores de riesgo pueden variar no solo enpaíses sino entre poblaciones, por lo que un factor de riesgo ( como es el nivel socioeconómico o el nivelde sanidad ambiental ) se ha utilizado y facilitado los estudios de grandes grupos , para determinarprevalencias y no para incidencias, ya que para conocer incidencias, se necesitan estudios de cohorte yse puedan estimar efectivamente otros factores de riesgo para adquirir la infección ( 25 ). Esto sedemuestra sin duda en el estudio de infección por H pylori, y en cualquier país en desarrollo en donde alinvestigar grupos de poblaciones cerradas, como en asilos de enfermos mentales, orfanatos, reclusorios,áreas marginadas y muy confinadas, a los factores de riesgo indudables socio-económicos y de bajo nivelde sanidad, se agregan otros bien estudiados y siempre se mencionan: promiscuidad, hacinamiento,situaciones de nacimientos en vivienda, niveles de escolaridad y sobre todo dificultad o nulo acceso aagua potable. Como resultado de estos informes y haberse demostrado que es una infección dedistribución mundial, se acepta actualmente que la transmisión de la bacteria se ocurre de persona apersona, que es entre familiares, de madre a hijo, por vias oral-oral, oral-fecal y oral-aguas contaminadas,por lo que la prevalencia en niños a nivel mundial se estima en 30 %, con cifras de seroprevalencia oseroconversión de 24 % entre los 3 y 5 años, para llegar al 45 % en edades de 16 a 20 años ( 9,10, 26, 27).En México la comunidad médica no podía mantenerse al margen del impacto que representó eldescubrimento de Warren y Marshall, y las publicaciones han alcanzado también número altamentesignificativo, en relación a conocer los aspectos epidemiológicos y las características de la infección en laRepública; los múltiples trabajos y altamente significativos, se han centrada en estudios de prevalencia eninfantes, en adolescentes, y en poblaciones de todas las edades, por lo que algunos trabajos y a partir dela última década del siglo XX, algunos han sido de consulta y referencia obligadas y representan unejemplo de la producción académica de las grandes instituciones de atención del sector salud nacional.Como primer ejemplo el trabajo de Torres publicado en el J. Infect. Dis. En 1998 sobre la sero-epidemiología e infección por H pylori en México; el estudio iniciado en 1997, se efectuó con suerosrepresentativos de la población de todos los estados de la República Mexicana; muestra que incluyó a 11,605 sueros y procedentes de personas con edades de 1 a 90 años; en sus resultados se advierte que el20 % de los niños de 1 año de edad mostraron anticuerpos para H pylori, que la sero-positividad aumentóprogresivamente a cifras de 50 % en niños de 10 años, lo que demuestra el hecho ya aceptado a nivelmundial, que la infección en México como país en desarrollo también se adquiere desde la infancia,alcanzando cifras de 80 % en la población joven con edades de 18 a 20 años, y de que la seropositividadaumenta un 5 % cada año de los primeros 10 años de vida ( 28 ). Lagunes reportó la prevalencia de Hpylori en infantes en edad escolar de 6 a 13 años y sanos de la ciudad de Puebla, mediante lainvestigación de antígeno de H pylori en materia fecal en 46 de género masculino y 48 del femenino,detectándose resultados positivos en 13 niños y en 10 niñas con una prevalencia de 24 %, sin diferenciasen el género; la autora considera la necesidad de dar seguimiento a esta población de infantes portadoresasintomáticos, para conocer el momento y el comportamiento o no de sintomatología; sus cifras que seacercan a las reportadas en países desarrollados, como en Austria cuya población infantil de 6 a 10 añosmuestran una prevalencia de 28.3 % , y se alejan de las reportadas en países en desarrollo como Brasilcuya población de 10 años muestran una prevalencia de 48.8 % ( 29 ). Constanza en 2004, estudia lasero-prevalencia de H pylori en 5861 adolescentes del estado de Morelos, reportando una sero-prevalencia general de 47.6%, correspondiendo al 40.6 % en preadolescentes de 11 a 14 años, de 48.6 %en adolescentes de 15 a 17 años y de 59.8 % en adultos jóvenes con 18 a 24 años de edad; lo quemuestra que la sero-prevalencia se influye con la edad e inversamente a los niveles socioeconómicos,como es la realidad de los paises en desarrollo ( 30 ). Calva Rodríguez en el 2006, reportó la prevalenciade H pylori, mediante la búsqueda de antígeno en heces fecales, en tres grupos de niños provenientes detres medios socioeconómicos diferentes de la ciudad de Puebla: grupo A integrado por 94 de un mediosocio-económico calificado de medio-bajo y de zona conurbana, el B por 94 del medio rural y el Cintegrado por 94 de un medio socio-económico alto, niños que asisten a escuelas privadas y viven en
    • zonas citadinas con todos los servicios sanitarios. En el A 23 fueron positivos ( 24.46 % ), en el B 17positivos ( 18.08 % ) y en el C sólo 2 dieron resultado positivo ( 2.12 % ), mencionando que la solapresencia de drenaje intradomicilario y la presencia de carne en la dieta de los niños representósignificancia estadística entre los tres grupos; el tener acceso a agua potable y el número de personas queviven en la misma casa, si prevalecieron estadísticamente en los grupos A y B, lo que está de acuerdo a loreportado a nivel mundial ( 31 ). Goodman estudió la epidemiología de la infección por H pylori en mujeresembarazadas controladas en una clínica de atención materno-infantil de la ciudad del Paso Texas deU.S.A. y de atención del Instituto Mexicano del Seguro Social de la ciudad de Juárez Chihuahua,investigando condiciones de sanidad del medio ambiente y la detección de anticuerpos séricos para Hpylori; en una muestra de 751 sueros reportó una seroprevalencia de 74 % paras las mujeres de la ciudaddel lado de la frontera de México, y de 56 % para las de la ciudad del lado de U.S.A.; concluyendo que lasaltas prevalencias de infección en mujeres embarazadas atendidas en ambas zonas fronterizas, sederivan de deficientes condiciones de sanidad, hacinamiento en la vivienda y pobres situacionessocioeconómicas, que son más evidentes del lado mexicano de la frontera ( 32 ). Mohar en 2001, estudióla prevalencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gástrico asociadas a la infección por H pylorien la población de Comitan del estado de Chiapas, en donde las altas prevalencias de infección por Hpylori y de adenocarcinoma gástrico representan un problema de salud para dicha entidad federativa; ensu revisión incluyó 281 personas asintomáticas con estudios serológicos positivos de anticuerpos y para lacitotoxina CagA del H pylori, a todos se les efectuó endoscopias y biopsias para identificar a la bacteria ylas alteraciones de la mucosa gástrica; destaca la alta frecuencia de lesiones precursoras deadenocarcinoma gástrico en una población asintomática, pero con evidencia de positividad serológica deinfección por H pylori por cepas CagA ( + ); solo en el 10.7 % no se pudo identificar al H pylori en lasbiopsias, en el 59 % se encontró gastritis crónica activa, un 51 % de metaplasia intestinal de tipo completo,un 12.5 % de displasia moderada o severa, sin identificarse casos de displasia grave, pero sí se identificóun caso de carcinoma in situ. La frecuencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gástrico, fueronsimilares entre personas de 60 años o mayores y población más joven, sin diferencias de género. Sólo unpaciente no mostró alteraciones de la mucosa gástrica y en el 25 % de la serie se identificaron gradosvariables de inflamación aguda o crónica; lo interesante del estudio es de que se dividió a la muestra endos grupos, uno para tratamiento de erradicación ( N0=143 ) y otro control con placebo ( N0=138 ); a lasseis semanas de selección aleatorizada, la frecuencia de erradicación para el grupo tratado fue de 70 % yde sólo 3.6 % para el grupo placebo. En sus conclusiones se advierte la posibilidad de beneficios deerradicación del H pylori, como medida de preventiva del adenocarcinoma gástrico, que como se hademostrado la infección crónica por H pylori, tiene un riesgo de producir neoplasia en frecuenciasreportadas del 53 % al 60 %, abriendo una posibilidad para el control del adenocarcinoma que en Méxicoes de alta prevalencia ( segunda causa de muerte en pacientes que fallecen por tumores malignos enMéxico ), de diagnóstico tardío y de alta mortalidad ( 33 ).5.- ESTUDIOS GENÓMICOSSe conoce que existen múltiples cepas del H pylori, las que tienen una capacidad variable de mantener lainfección por toda la vida de los infectados, distinguiéndose también por su extensa diversidad genética,originada en su capacidad adquirida de borrar, reacomodo y mutaciones del la secuencia del DNA; estadiversidad facilita la adapatación a nuevos hospederos infectados, a la persistencia por años y de la altaprevalencia de infección a nivel mundial; diversidad también evidenciada en múltiples estudios, que handemostrado una amplia variabilidad del genoma ( lo que se ha llamado como variaciones genéticasmayores del H pylori ) de las bacterias que infectan a diferentes individuos no relacionados y la menordiversidad clonal de las bacterias de un mismo individuo y de los relacionados por línea familiar ( 34 ).Estos conocimientos fueron consecuencia de una amplísima información que llevó a conocer la estructuragenética del H pylori de dos cepas, que confirman la estructura mimetizante de la bacteria, caracterizadapor altas frecuencias de mutaciones; la cepa conocida con el numeral 26695, fue aislada en el ReinoUnido en 1987 en un paciente con gastritis, y la cepa conocida como J99 se aisló en Estados Unidos deNorteamércia en un paciente con úlcera duodenal; ambas cepas no tienen un origen de replicaciónidentificables, pero se conoce que tienen una longitud promedio de secuencias codificables de 1590marcas de lectura abierta para la cepa 26695 y de 1495 para la J99, representando el 90.8 % y el 91 % desus genomas respectivamente. El H pylory es una bacteria que se caracteriza por su enorme diversidadgenética, y en la mayoría de los genes del H pylori, las secuencias de los nucleótidos observadosmuestran una variación de 3 % a 5 %; además las diferencias en las secuencias de los nucleótidos de losgenes individuales, derivan de numerosas mutaciones puntuales ( microdiversidad ), habiéndosedemostrado también diferencias en la organización de los genes ( lo que se conoce como macrodiversidad); esta variabildad de los genes es una característica única del H pylor, en comparación con otrasbacterias gram negativas. La bacteria es altamente competente para captar ADN, que permite
    • recombinaciones genéticas entre las cepas, dando lugar a poblaciones con estructura genéticarecombinante y genes organizados en forma de mosaico ( 35, 36 ).6.- PATOGENICIDADSe tienen evidencias de que existen diversas especies de H pylori, que se comportan como flora nativa delestómago de diferentes mamíferos, pero el H pylori es habitante exclusivo del estómago de los humanos,estando presente como infectante, por lo menos desde hace cien mil años o más, lo que hace suponerque huesped y hospedero han evolucionado juntos con importante implicaciones que sólo se conocierondesde 1982. La colonización bacteriana del hospedero, afecta el epitelio gástrico a través de lograrmicronichos, utilizando recursos que se pueden considerar como señales para el hospedero, el cualtambién produce señales para la bacteria en forma de temperatura, medio químico y por supuestomoléculas de defensa; aun cuando estas señales recíprocas pueden ser incoordinadas, la evolucióncompartida implica un encadenamiento, en donde las señales de ambas partes tienen respuestasrecíprocas. Si como se conoce que la colonización se puede dar por diferentes cepas y que es el caso delH pylori, que muestra el ejemplo extremo de alto grado de mutaciones y muy alta frecuencia derecombinaciones genéticas, lo habitual es que un hospedero no sea colonizado por un simple o único clon,sino por un racimo de bacterias estrechamente relacionadas, semejando a las cuasiespesies observadascon RNA viral persistente como en el caso de la hepatitis C y del VIH. Esta variación bacteriológica afectalas señales del hospedero, y como ejemplo dentro de una población bacteriana, las células individualespueden o no expresar moléculas de interacción específica con el hospedero, y que afectan la biología delhospedero de manera diferente. Como consecuencia las señales del hospedero se muestran desde unaumento de nutrientes a través de efectores inmunes, hasta cambios en el ambiente microscópico gástricoy que son selectivamente diferenciados para genes específicos del H pylori. Por lo tanto cada hospederoes colonizado por una combinación de genes bacterianos, con un genotipo dominante determinado porselección. En suma la alta plasticidad de la población bacteriana sujeta también a la selección específicadel hospedero, parece representar una explicación para tratar de entender la facilidad con que la infecciónpor H pylori persista por años, con la presencia de diferentes cepas y con variantes de dichas cepas en unhospedero individual, y la capacidad de la bacteria de colonizar a todos los humanos a pesar de laheterogenicidad racial ( 37 ). Durante años el H pylori al ser ingerido por un nuevo hospedero, ha logradoestablecerse en la interfase muy delgada presente entre la capa de moco y la superficie del epiteliogástrico, iniciándose una selección temprana por señales inmediatas recíprocas de parte del epitelio y dela bacteria, lo que lleva a una ocupación que se podría calificar de estable del micronicho, y posibilidadesde transmisión a nuevos hospederos ( 38 ).6.1.- CAPACIDAD DEL HELICOBACTER pylori PARA MANTENER INFECCIÓN PERISTENTEEl hecho de que los infectados estén colonizados por una población bacteriana muy versátil, por lapresencia de elementos genéticos móviles por su capacidad de mutaciones endógenas y accionesrecombinantes, modificaciones o rearreglos cromosomales a gran escala ( que explican diferencias a nivelde genotipo e incluso a nivel de fenotipo ), que les da capacidades para responder a señales delmicroambiente de los micronichos, que favorecen la emergencia de cepas seleccionadas, y el mejorejemplo, y que se conoció desde el inicio de los esquemas de tratamiento, es la aparición de resistenciasa antibióticos y al metronidazol ( 22, 23 ). Esto se explica por la capacidad y alta competencia que hanmostrado las cepas para tomar DNA de otras cepas, de ahí que el estudio de secuencias de genes,muestren fuertes evidencias de recombinaciones entre cepas, hasta el grado de que lo que se podríallamar el linaje clonal es altamente obscurecido. Se presentan también substanciales recombinacionesintragenómicas, con presencia de repetidas secuencias de DNA, borramientos, duplicaciones y grandesdisparidades dentro de una supuesta misma cepa; pero también las cepas muestran cierta competenciaen relación a que si algún elemento genético se pierde, por alguna acción externa, aquel se recupera deun sector de bacterias de la población no afectada o de otra cepa. Ante la necesidad de un sistema dereparación desproporcionado, pueden incrementarse las frecuencias de variaciones aleatorias, pero estotambién facilita la conversión genética, la cual minimiza la diversidad genómica de aquellos alelospresentes en múltiples copias. Es decir que el H pylori puede tener máximas diversidades en secuenciasde genes por el efecto de fuertes presiones selectivas, mientras se mantengan los alelos que sonindispensables y críticos para su supervivencia y forma de vida ( 39 ). La introducción de una cepa nuevaen un hospedero bien colonizado, incrementa la diversidad en la población bacteriana, ( variabilidad de lascepas que hace se parezcan a cuasiespecies ), pero también la transformación de cepas, al mismotiempo, tiende a cierto control con la intención de reducir la diversidad de la colonización. Se conoce quetodas las cepas de H pylori contienen múltiples sistemas de restricción-modificación, pero rara vez doscepas tienen el mismo complemento, lo que representa barreras restrictivas a las transformaciones,propiedad que puede permitir al máximo la coexistencia de cargas de genes paralelas, mediante un lento
    • intercambio genético. La selección local puede añadir diversidad genética en un estómago específico, eincluso los micronichos gástricos aislados, son comúnmente colonizados por poblaciones bacterianas enmosaico, con atributos particulares, como puede ser que unas bacterias tengan máximo acceso y ligarse areceptores locales y otras no ( 40 ).En conclusión, los mecanismos descritos para apreciar la diversidad genética que ha mostrado el H pylori,desde su identificación a partir de 1982, y en forma sencilla pueden ser los siguientes: a) mecanismosendógenos con mutaciones que ocasionan fenotipos; b) recombinaciones que dan repeticiones aleatoriasdel DNA, conversión activa de genes y carencia de un sistema de reparación para evitar caminosdesorientados en sus genes; c) recombinaciones intergenómicas y gran competencia natural desobrevida; d) micronichos selectivos que tienen restricciones para las diversas cepas de H pylori yespecificidad de ligandos a receptores específicos ( 41 ).6.2.- EVASIÓN INMUNE POR PARTE DEL HELICOBACTER PYLORILa posibilidad de que una bacteria persista en un hospedero vertebrado está representada por que evitesu eliminación por el sistema inmune, y se ha demostrado, que el H pylori es una bacteria que haevolucionado con los humanos, que se transmite de persona a persona ( principalmente vía materna-hijos), que colonizó de por vida al estómago de su hospedero, y hubiera seguido así, sino aparecen lospremios Nobel del año 2005. Su estructura poblacional bacteriana representa un modelo ecológicosorprendente, por el equilibrio entre las acciones efectoras como bacteria y las respuestas del hospedero,que permite explicar el hecho de que millones de personas se infecten y de que solo una proporciónpequeña, mencionada en múltiples publicaciones con cifras que van del 10 % al 20 % desarrollenenfermedad, es decir que sean sintomáticos. Esto se ha explicado por la presencia de factoresbacterianos o huésped, y del organismo u hospedero, que modulan los riesgos de que los menosdesarrollen enfermedad; esto ha sido el punto de interés para conocer el porque de que las mayoríasintegren un sistema de tolerancia, entre las acciones agresivas de la bacteria para su sobrevivencia, y laobligada respuesta inmunológica que trata de evitarlas, dando la impresión de que ambos actores setoleran, en un equlibrio dinámico, que por años se ha demostrado sin duda, por los trabajos que muestranla existencia de pacientes asintomáticos, con mucosa gástrica normal a la endoscopía y con la presenciade la bacteria en las biopsias por prueba rápida de ureasa positiva y por estudios histológicos, como siexistiera un comensalismo o simbiosis tolerada por muchos, pero que para algunos se rompe y sepresentan procesos patológicos, que se relacionan a inflamación crónica local ( gastritis y ulceras ),alteraciones hormonales ( gastrina, somatostatina ), oncogénesis ( adenocarcionama gástrico no cardial ylinfoma de células B de la zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosas, conocido como linfomaMALT ( por las siglas en ingles ), procesos inflamatorios sistémicos extragástricos y los problemasepidemiológicos de actualidad: la obesidad y la diabetes, a los que México no escapa ( 42, 43 ).Se conoce que el H pylori es un habitante nativo y específico del hombre de por lo menos desde hace100,000 años ( 18 ), y dicha cohabitación histórica se sustenta en que en los micronichos de colonizacióndel epitelio gástrico se intercambian señales, entre cepas poblacionales bacterianas no clonales y elepitelio gástrico, por lo que ante la presencia bacteriana, se presenta un reconociemiento inmediato porparte del hospedero, en forma innata o adquirida, incluido esto con la generación de anticuerpos locales ysistémicos. Y el primer paso para asegurar la sobrevievencia de la bacteria, y lograr una colonizaciónprolongada y evadir la respuesta inmune del hospedero, es el de no invadir demasiado a la mucosagástrica, y de que el volumen principal bacteriano se localice adyacente a la capa mucosa ( en la delgadainterface ), como parte de evitar el ser alcanzadas por el reconociemiento inmunológico del epiteliogástrico; pero algunas bacterias que si establecen contacto íntimo con la superficie epitelial, logran quealgunas fracciones proteicas bacterianas, atraviesen la barrera epitelial, estimulen a las células epiteliales,las que mediante moléculas de reconocimiento, detecten componentes solubles peptídicos de lasbacterias, induciéndose la activación inmediata del sistema inmune natural y adquirido. Aunque el H pylorino es capaz de evitar totalmente la activación inmunológica, ha logrado mecanismos que reducen elreconocimiento de los sensores inmunes, ha logrado reducir la activación de células inmunes y escapar alos actores de defensa, como forma importante de asegurar la sobrevivencia. Una vez que la persistenciade la infección y la cronicidad se ha establecido, la estimulación inmunológica es importante y constante,como lo demuestra la titulación también persistente de anticuerpos ( 43 ).6.3.- FACTORES IMPLICADOS EN LA PATOGENICIDAD DEL HELICOBACTER pyloriLa presencia del H pylori como infección sintomática o asintomática, está en relación al polimorfismoinmune del hospedero, a la presencia del medio ácido gástrico y la habilidad del H pylori para colonizar un
    • micronicho gástrico y mostrar la virulencia de algunas cepas, lo que representa el factor principal depatogenicidad. La diferente virulencia de las cepas, se ha estudiado centrándose en aspectos, genéticos,microbiológicos, inmunológicos, bioquímicos y clínicos principalmente ( 38 ) Esto indica que para que semanifieste patogenicidad y enfermedad como complicación de la infección por H pylori deben interactuarfactores bacterianos y factores del organismo infectado ( 43 ).6.4.- FACTORES BACTERIANOSLos factores bacterianos que influyen en la patogenicidad, son los implicados directamente en la virulenciabacteriana.6.4.1.- UREASAEl primer factor está representado por la capacidad que ha mostrado el H pylori para adaptarse a unmicronicho hostil mediante la acción de la enzima ureasa, que como ya se mencionó desdobla a la ureaen amonio y CO2 que neutraliza el ácido gástrico a un pH de 6 a 7, situación que protege a la bacteria y lepermite atravesar la capa de moco gástrico. Pero la ureasa también tiene propiedades citotóxicas y juntoal amonio, lesionan la mucosa del epitelio gástrico, permitiendo la adhesión de la bacteria, la obtención denutrientes y permitir su desarrollo. Esta enzima es capaz de estimular la respuesta humoral específica, laquimiotáxis de monocitos, de neutrófilos y de activar las funciones de los macrófagos ( 44 ).6.4.2.- FLAGELOSLa bacteria por su morfología en espiral y al poseer flagelos, tiene gran movilidad que le permite atravesarla capa mucoide, contrarrestando el peristaltismo gástrico y llegar a adherirse a la superficie epitelial; losflagelos están compuestos por proteínas llamadas flagelinas, con peso molecular aproximado de 50,000 a60,000 KDa, y están codificas por los genes Fla A y Fla B, que son los elementos reguladoraes de lafunción de los flagelos, y su importancia radica en que las cepas carentes de ellos no logran colonizar ( 21).6.4.3.- ADHESINASPara la colonización por la bacteria debe presentarse primero una adhesión al epitelio gástrico, lo cual seefectúa mediante hemaglutininas, varias adhesinas, que son proteínas glicoconjugadas o por lípidosbacterianos involucrados en el proceso de colonización. Las adhesinas que se mencionan por unos uotros autores y con frecuencia son: BabA, SabA, OMP´S, Hopo, AlpA, AlpB, Hpa; la adhesina que más hasido estudiado y caracterizado es la BabA, que es una proteina de membrana con características similaresa las que se observan en los antígenos sanguíneos Lewis B ( 23 ). Las adhesinas bacterianas al acoplarsea los receptores de las células del hospedero, inducen cambios inmediatos mediante señales detransducción, permitiendo la infiltración de células inflamatorias, pero también estableciendo mecanismospara evadir la respuesta inmune y establecer lo ya mencionado como infección persistente ( 19 ).6.4.4.- FOSFOLIPASASTambién existen enzimas como las fosfolipasas A2 y C de membrana externa, que actuan comoproteasas, y tienen un papel fundamental en la patogénia del H pylori, al degradar el complejo lípido-gluco-protéico de la capa de gel de moco que cubre a las células epiteliales gástricas, y que son los que les dancontinuidad y protección ( 21 ).6.4.5.- LIPOPOLISACÁRIDOSOtro factor de virulencia es el lipopolisacárido LPS, que posee en su antígeno “O” los carbohidratos deLewis “x” y Lewis “y” o ambos, y cuyo papel fundamental en la patogénesis, es evadir la respuesta inmunedurante la colonización del epitelio gástrico, favoreciendo la persistencia bacteriana en el micronicho,equilibrando la acción de inducir la respuesta autoinmune del hospedero contra los antígenos Lewis queexpresa el H pylori ( 10 ). También se ha reportado que el lipopolisacárido ( LPS/endotoxina ) de labacteria tiene una actividad biológica baja comparada con el LPS de otras bacterias gram negativas, y alposeer antígenos semejantes a los de los grupos sanguíneos de Lewis, como parte de las cadenas decarbohidratos en la región polisacárido de su LPS, se ha sugerido que al compartirse antígenos comunesentre bacteria y hospedero, permite al agente patógeno evadir la respuesta inmune, o por lo menos noestimularla a niveles peligrosos para su supervivencia. Actividad parecida la tienen las llamadas proteinasde choque térmico o de choque por calor descritas como groEL y groES de peso molecular de 58 y 13KDa respectivamente, y que también tienen la capacidad de aumentar la actividad de la enzima ureasa (40, 41 ).
    • OTRAS ENZIMAS.- El H pylori produce otras enzimas que favorecen la virulencia de la bacteria comomucinasas, lipasas, proteasas, catalasas, dismutasas, que protegen a la bacteria de metabolitos tóxicos,secundarios a procesos oxidativos de defensa de los macrófagos y neutrófilos; también produce fosfatasaalcalina y ácida y gamaglutamiltranspeptidasa ( 9, 10 ).CITOTOXINAS.- A pesar de los millones de personas que se encuentran colonizadas por el H pylori y deque sólo una proporción de un 10 % desarrollen sintomatología, y de tratar de explicar la paradoja delcomportamiento de una bacteria con gran capacidad de persistir en la mucosa gástrica y sólo producirdaños mínimos o muy severos, se ha centrado en estudiar y conocer diferencias en la virulencia de lascepas, y una de las diferencias más importante, es la presencia o no de genes y de islas de patogenicidad( 19, 45, 46).6.4.6.- CITOTOXINA VACUOLIZANTE VacAEn la actualidad se conoce que todas las cepas de H pylori tienen un gen que codifica para un toxinaconocida como citotoxina vacuolizante VacA, y que ha sido presentada como el primero de los factores devirulencia y de gran importancia, reportada desde 1988 por Leunk, que fue obtenida de productossobrenadantes derivados de cultivos; toxina que ha sido purificada, con un peso molecular deaproximadamente 87 KDa con capacidad de inducir la vacuolización citoplasmática en cultivos celulares yla muerte de células epiteliales; entre sus características principal es de que su actividad vacuolizante sólose presenta en 50 % a 60 % de las cepas de H pylori, a pesar de que todas tienen el gen vacA, de que elfenómeno vaculizante es reversible, por lo que dicha actividad no es consecuencia de efectos citotóxicos,por lo que se habla de que no es una toxina tradicional. El gen vacA que codifica para la citotoxinavaculoizante, no se ha identificado como un homólogo en otras especies de HELICOBACTER o en otrasbacterias gram negativas, lo cual confiere gran importancia en la relación específica entre el H pylori y elestómago humano ( 47, 48 ). El gen vacA tiene una estructura con alrededor de 1200 aminoácidos, contres regiones: la N-terminal, la media y la C-terminal; en la región N-terminal se encuentra la señal desecuencias y que pueden ser los tipos s1a, s1b, s1 y s2, y en la región media los tipos m1 y m2. Esto esimportante por que en la variación en los tipos de las señales de secuencia de la región N-terminal y en lasecuencia media, son las que determinan la presencia y grado de actividad vaculoizante. Las cepas contipo de señal de secuencia s1 en el gen si tiene actividad vacuolizante, y la que tienen el s2 carecen deactividad; también se conoce que las cepas que tienen la región m1 tienen más actividad que las cepasque tienen la m2. Desde que se conoció este hecho se pudo asociar la presencia de cepas VacA s1 / m1con las manifestaciones patológicas gástrica más severas y que las cepas s2 / m2, son las que dan lamayor prevalencia para países desarrollados, en donde las patologías asociadas son menos frecuentes (23 ). Se conoce que el gen vacA está presente en todas las cepas de H pylori, pero con la presencia de unalto poliformismo, ya que los alelos poseen uno o dos tipos de regiones de señal, las mencionadas s1 y s2y una o dos tipos de regiones medias m1 y m2 también ya mencionadas lo que da múltiplescombinaciones, por lo que los estudios se han centrado en las combinaciones más virulentas yvacuolizantes, representadas por las cepas s1 / m1. Independientemente de que la producción devacuolas in vitro sea un fenómeno casi constante y no así in vivo, lo demostrado es que las cepas que sitiene el gen con características para producir la toxina VacA, ( principalmente proteolisis ), que se adhierea la membrana celular del epitelio, ocasionan la formación de poros por los que se establece lavacuolización, mediante el vaciamiento del contenido celular, la salida de aniones y de urea, indispensablesustrato para la acción de la ureasa bacteriana; la proteina VacA induce la pérdida de las fuertes unionesepiteliales, facilitando la corriente de nutrientes hacia los micronichos de colonización. Los estudiossugieren que la proteina ayuda a la persisitencia del H pylori por acciones de supresión inmunológicaespecífica, que impide la maduración de fagosomas en los macrófagos, inhibiendo selectivamente lapresentación antigénica de las células T, bloqueando su proliferación y además de controlar la respuestainmune de tipo adaptativa ( T helper1 ) mediada por los mismos linfocitos T cooperadores, que secretanprincipalmente interferon-IFN y cuyas funciones principales, consisten en estimular las defensas por partede los fagocitos contra las infecciones, en especial las causadas por microorganismos intracelulares ( 40 )Del conocimiento de las variaciones en las señales de secuencia s, se ha conocido la variabilidad decepas en relación a zonas geográficas y de grupos étnicos ( 23 ).GEN cagA ASOCIADO A LA CITOTOXINA CagA.- Otra forma de explicar la baja prevalencia desintomatología en la mayoría de la personas colonizadas por el H pylori, es por el conocimiento que setuvo, de que las cepas de la bacteria muestran grandes diferencias en su ámbito genético, por lapresencia de elementos genéticos móviles y otras diferencias a nivel del genotipo, y del fenotipo; una delas diferencias más importante y estudiada, es la relacionada a la presencia o ausencia de una isla depatogenicidad denominada cag, que se menciona como el segundo factor de virulencia y de gran
    • importancia desde el punto de vista de epidemilogía y de patología. Este factor de virulencia representa unfenotipo que diferencía a ciertas cepas de H pylori, ya que solo el 60 % de las mismas expresan unaproteina de alto peso molecular de 120 a 140 KDa, denominada CagA . La localización del gen cagA escrítica para expresarse, formando parte de una isla de DNA de cerca de 40 Kb conocida como isla depatogenicidad ( cag IPA ) y que se compone por lo menos de 32 genes ( 23 ). La isla de patogenicidad cagfue descrita en 1989 , como un gen específico de H pylori y que rapidamente fue identificado comomarcador de cepas , que tienen la capacidad de aumentar el riesgo de enfermedad ulcerosa péptica y deneoplasias gástricas en los infectados; y como en el caso del gen vacA un gen homólogo para el cagA enotras especies de HELICOBACTER, o en otras bacterias gram negativas, tampoco ha sido identificado, loque sugiere que dicho gen hace sentir o es reflejo de un gen gástrico humano específico ( 43 ). La isla depatogenicidad ( IPA ) tiene varios genes que codifican los componentes de un aparato secretor ( sistemasecretor del tipo IV, que como en otras bacterias gram negativas Echerichia coli, Brucella suis, Bordetellapertussis y Agrobacterium tumefaciens, logran la introducción o inyección de macromoléculas: DNA yproteínas parecidas a la toxina del HEMOPHILUS pertussis en las células infectadas), y la proteina que enel caso del H pylri, se presenta como mediador para que actúe el sistema secretor, está representado porel producto CagA ( antígeno fuertemente inmunogénico que desencadena la activación de interleucina IL-8y de factor de necrosis tumoral FNT, con la inmediata infiltración de neutrófilos e inducción de la respuestainflamatoria ) que es inyectado a las células epiteliales infecadas y ya dentro del citoplasma celular, laproteina CagA es fosforilada, reconocida y unida a un complejo de tirosina-fosfatasa, que estimula laproducción de citoxinas por la célula del hospedero, e induce cambios en el comportamiento celular, queexplican las consecuencias que habitualmente se aprecian en pacientes infectados por cepas de H pylorique si producen la proteina CagA y se califican como cepas CagA positivas ( también denominadas cepastipo I o CagA + ) y negativas a las que no ( cepas tipo II o CagA - ). Es evidente y se ha demostrado quelas cepas de H pylori CagA + son más virulentas, que inducen respuestas inflamatorias más severas , queen general las cargas bacterianas de colonización son seis veces o mayores en los antros gástricos yproducen in vivo e in vitro niveles más altos de citotoxinas que las cepas CagA -. La asociación entre lapresencia de anticuerpos específicos para la proteina CagA y úlcera péptica duodenal ha sido confirmada,como que también la asociación entre la colonización de cepas de H pylori CagA +, representan riesgosmayores para el desarrollo de gastritis atrófica y adenocarcinoma gástrico antral ( 47, 48 ). Se conoce queexiste una importante interrelación entre la producción de citotoxina vacuolozante VacA y la presencia dela proteina CagA, pero que su expresión es independiente, pero sin duda que ambas se han mostradocomo factores de virulencia específicos, que incrementan el riesgo de desarrollar adenocarcinomagástrico, riesgo que se aumenta notablemente, si además existe predisposición genética de loshospederos, como es por ejemplo la presencia de polimorfismos proinflamatorios en varias citocinas ( 47,48, 49 ).Los múltiples factores de virulencia que manifiestan las diferentes cepas de H pylori, son de máximautilidad durante las fases de colonización, para adjudicarse un micronicho y asegurarse la persistencia, yson marcadores del potencial que tienen algunas cepas, que al ser más virulentas son causa deenfermedad, pero a diferencia de otros factores de virulencia conocidos en otras bacterias gram negativas,a la fecha y en el caso del H pylori, no se tienen explicaciones satisfactorias para las sintomatologías tanproteiformes que manifiestan algunos infectados, e incluso y en contraste a lo dicho, para los años 2000,se presentaron trabajos que mencionaron el hecho de que la colonización por cepas de H pylori CagA +,podrían considerarse como una marca de protección para posible desarrollo de patologías esofágicas,específicamente la esofagitis por reflujo y su complicación, el epitelio de Barret ( 50, 51, 52, 53, 54, 55 ).7.- REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ÁCIDO-PÉPTICA GÁSTRICA POR EL HELICOBACTER pyloriDespués de la ingestión y de la colonización del H pylori con predilección al antro gástrico, situaciónfacilitada por los mecanismos de patogenicidad y de virulencia descritos, se va a lograr una infecciónpersistente, que va a durar toda la vida, propiciando una respuesta inflamatoria y daños a la mucosa. Perotambién, la bacteria es un agente causal involucrado en modificar los mecanismos reguladores de lasecreción ácido-péptica gástrica, alterando las relaciones entre las hormonas gastrina y somatostatina,cambios en la motilidad antro-pilórica, y que explican la presencia de enfermedades gastroduodenales.Los procesos inflamatorios inducidos por las citotoxinas bacterianas, afectan a todos los tipos celulares dela mucosa gástrica, y por supuesto a las células involucradas en la homeostasis de la secreción ácido-péptica, las células D productoras de somatostatina, a las células G de la gastrina y a las célulasparietales productoras de ácido; por lo que de inicio la gastritis antral ocasiona una inmediata reducción delos niveles de somatostatina, y como esta hormona regula la producción de gastrina, en respuestainmediata se presenta una hipergastrinemia; además la producción de gastrina puede elevarse por efecto
    • estimulante directo de citocinas proinflamatorias sobre las células G, de que la gastrina es por si misma unfactor de crecimento para el H pylori, ( constituyendo un efecto de retroalimentación positivo ) efecto quese conoce puede revertirse mediante un tratamiento de erradicación ( 9, 37 ). La consecuencia de losniveles elevados de gastrina dependen de las areas gástricas colonizadas por la bacteria, por lo que enuna gastritis de predominio antral, las células enterocromafines y las parietales del cuerpo gástrico noestán afectadas, por lo que a los niveles elevados y persistentes de gastrina, corresponde un incrementode la masa de células parietales, con aumento en la producción de ácido, con un aumento de la carga deacidez al duodeno, que induce a la metaplasia gástrica como efecto protector, y como el H pylori no puedecolonizar al duodeno normal, coloniza las zonas de metaplasia, lo que lleva a la inflamación y a la clásicaulceración péptica. Si la inflamación se extiende al cuerpo y se manifiesta en forma de pangastritis , losprocesos inflamatorios inducidos por la bacteria, ocasionan una disminución importante e indirecta en laproducción de ácido, por inhibirse la producción de histamina de las células enterocromafines, ydirectamente por inhibirse las funciones de las células parietales. La reducción en la producción de ácidoocasiona aumento en los niveles de gastrina, niveles que no tienen respuesta en la producción de ácidopor parte de la mucosa gástrica inflamada del cuerpo, pero si se evidencia un estímulo proliferativo yregenerativo ascendente sobre las células epiteliales gástricas. El efecto continuo de proliferación,regeneración y de inflamación, afecta las características del ciclo celular epitelial, que lleva a una pérdidaprogresiva de las estructuras glandulares, a la atrofia gástrica y a un aumento de posibilidades deformación de úlceras pépticas gástricas y al adenocarcinoma no cardial. También se ha insistido enmencionar que la disminución en la producción de ácido, protege contra la ulceración duodenal, y de quetambién protege de las complicaciones inducidas por el reflujo gastroesofágico. Como argumento a favorde esta posibilidad, se menciona el aumento considerable de las esofagitis, que ha seguido a lostratamientos de erradicación de la bacteria, y de que el efecto protector sería mayor para pacientesportadores de infección por cepas de H pylori CagA +, debido a la mayor inflamación del cuerpo gástrico,que acelera la progresión a gastritis atrófica multifocal ( 52 ).En resumen los mecanismos patógenos implicados y que se enlistan con más frecuencia a los yamencionados son: producción de toxinas ( citotoxinas, ureasa, mucinasas, lipasas, lipopolisacaridasas,hemolisinas, fosfolipasas, etc. ), mediadores de la inflamación por activación de neutrófilos, de monocitosy macrófagos, estimulación de la producción de leucotrienos, de fenómenos autoinmunes, infiltración ydegranulación de eosinófilos y la capacidad de regular la actividad ácido-péptica gástrica a la alta o a labaja ( 19 ).8.- RESPUESTA INMUNOLÓGICA DE LA MUCOSA GÁSTRICA DEL HOSPEDERO A LA INFECCIÓNPOR HELICOBACTER pyloriLa infección por H pylori induce una respuesta inmunológica sistémica y a nivel de la mucosa gástrica, queson importantes en la patogénesis, y aun cuando la producción de anticuerpos, que se ha visto esimportante, su acción es limitada, ya que no ha conducido a la erradicación de la infección. A pesar de losmecanismos que el H pylori ha desarrollado para evitar o disminuir la respuesta inmune del hospedero,esta sí se presenta y se activa desde que se establece la infección, la que se manifiesta por respuesta oseñal de citocinas epiteliales y por infiltración de la mucosa gástrica por neutrófilos, macrófagos y linfocitos( lo cual es más evidente si la colonización se realizó por cepas CagA + ), que representa una respuestainmune adquirida específica, que incluye la generación de anticuerpos, activación de linfocitos T, conrespuestas tipo Th1 ( helper 1 ) y Th2 ( helper 2 ), con predominio de la respuesta Th1, lo cual es inusualpara las bacterias productoras de toxinas extracelulares, las cuales usualmente son confrontadas por laactivación de linfocitos B y una alta producción de anticuerpos, y que representa la clásica respuestainmune tipo Th2; pero el grado de activación de la respuesta inmune y que representa el sustento de laspatologías asociadas a la infección por H pylori, dependen de los dos factores ya mencionados: las cepasy los factores genéticos del hospedero, por lo que el efecto combinado de ambos factores, con sinergismoexplican los grados de patologías o que los infectados se muestren asintomáticos ( 19 ). Esto seejemplifica al demostrarse que en humanos la úlcera péptica es rara durante la supresión inmunológicacon ciclosporina y durante el embarazo, en donde las respuestas inmunológicas tienen predominio derespuesta adaptativa tipo Th2; también el hecho de la poca frecuencia de enfermedades gástricas en laspoblaciones africanas a pesar de la alta prevalencia de infección por H pylori con cifras por arriba del 90%, en donde predomina una respuesta adaptativa de tipo Th2; se piensa que esta respuesta disminuidaparece estar inducidas por parasitosis endémicas ( helmintiasis y paludismo constituyendo lo llamadocomo enigma africano ) ( 55, 56 ).Todavía en la literatura del año 2006 es frecuente que se mencione que el mecanismo responsable de lasmanifestaciones clínicas proteiformes, que siguen a la infección por H pylori, no está totalmente
    • esclarecido, como tampoco se ha establecido un modelo teórico que explique a satisfacción la respuestainmune y que tiene lugar en la mucosa gástrica, y que sigue sin duda a la invasión de la bacteria. ( 56 ). Loque se acepta es que la cepa CagA + , es la que tiene mayor capacidad de inducir respuesta inflamatoriae inmune en la mucosa gástrica, pero también se le ha asociado a una mejor respuesta al tratamiento deerradicación, y que las cepas VacA + se caracterizan por ser menos citotóxicas o patógenas ( 56 ).Una vez que el H pylori se ha establecido en la interfase entre la capa mucosa y el epitelio gástrico , semanifiesta la capacidad de mediar procesos de superviviencia, ( sistema enzimático de ureasa ) deadhesión, colonización y multiplicación, seguidos del inicio del daño tisular localizado y mediadoprincipalmente por residuos de ureasa, mucinasa, fosfolipasa, las proteinas CagA y VacA, y lo importante,que junto con el polisacárido bacteriano y la misma ureasa, estimulan inmediatamente la respuesta de tipoinflamatorio. La patogénesis de dicha respuesta incluye una primera fase caracterizada por la liberación desustancias tóxicas, que estimulan la respuesta inmunológica local, expresada en un aumento de lainmunoglobulina IgA ( que representa la inmunoglobulina principal de las mucosas), con el objetivo deimpedir la infección; las principales células inflamatorias participantes en este proceso inicial, son losneutrófilos, por lo que su presencia junto a folículos linfoides, son indicativos de signo de actividad, eincluso en esta fase es frecuente observar invasión intracelular epitelial de bacterias. En una segunda fasese manifiesta una amplificación de la respuesta inflamatoria, por la presencia agregada de linfocitos,macrófagos y mastocitos, que en el sitio de lesión, su papel es el de liberar una gran variedad demediadores químicos, como citocinas, eicosanoides, metabolitos reactivos de oxígeno en forma deradicales libres de oxígeno y de activar el sistema de complemento C, y favorecer la permanencia de lainflamación; se menciona que en esta segunda fase también participan neuropéptidos liberados por lasneuronas del sistema nervioso entérico, que contribuyen a ampliar la respuesta inflamatoria y propiciartrastornos funcionales del estómago colonizado por H pylori ( 41 ). Esta última etapa es importante en lapatogénesis de la inflamación gástrica, resaltando la participación del sistema inmune local y sistémico enel intento de controlar la infección y de la neutralización de las citotoxinas bacterianas, lo que además,potencia la destrucción hística, la que según la duración puede llevar a la gastritis de grado variable y laproducción de úleras pépticas. ( 44, 45 ,46, ).En la defensa del organismo frente al H pylori, se originan varias respuestas en forma de citocinas, comola interleucina-8 ( IL-8 ), que actúa como quimioatrayente en la inmunopatogénesis de las gastritis, alatraer neutrófilos, macrófagos y células del linaje linfoide; otra citocina como la interleucina-6 ( IL-6 ) queestá involucrada en la inducción de inflamación crónica, y de la severa infiltración de polimorfonucleares yde células mononucleares. El H pylori es capaz de activar y promover la diferenciación de linfocitos T0 (helper 0 ) y en relación a las citocinas presentes y a las condiciones inmunológicas propias de cadaindividuo, se pueden diferenciar en Th1 mediando una respuesta de tipo celular o bien Th2 con respuestade tipo humoral. La respuesta celular mediada a través de citocinas tipo Th1 como interferon gama ( IFN-g), interleucina-2 ( IL-2 ) y factor de necrosis tumoral alfa ( FNTa ), en tanto que las citocinas de tipo Th2como interleucina-4( IL-4 ) e interleucina-5 ( IL-5 ) como respuesta de tipo humoral. Se pretende reconocercomo posibilidad, que la respuesta inmune derivada de la invasión por la bacteria a la mucosa gástrica, alparecer se realiza mediante un equilibrio entre las respuestas de la línea celular y de la humoral, queexpresan las acciones inflamatorias características inducida por el H pylori. Esto se hace evidente alconocerse sin duda, que algunos pacientes manifiestan respuesta inflamatoria persistente sin dañosmayores, y otros con respuestas humorales o celulares más agresivas que incluso llevan a desarrollarneoplasias ( 48, 57 ).Para la respuesta celular siempre se mencionan dos mecanismos: uno representado por la fagocitosis yel otro por la apoptosis. La fagocitosis se efectua mediante células mononucleares del tipo de losmacrófagos, que actúan como células presentadoras de antígenos ( CPA ), cuya función es precisamentepresentar los antígenos del H pylori a los linfocitos T circulantes; pero como los macrófagos no resisten elácido clorhídrico y los factores de virulencia y de patogenicidad de la bacteria son extraordinariamentepotentes, la fagocitosis se ve impedida, representando una fase efectora no lo suficientemente efectivacomo para destruir a la bacteria, lo que muestra que la respuesta inmunológica iniciada, queda sólo comopresentación antigénica, y si se producen anticuerpos por la previa estimulación celular o de linfocitos B,también los anticuerpos no son suficientemente efectivos para controlar la invasión bacteriana, además,de que los anticuerpos no tienen capacidad para atravesar la capa mucosa gástrica, llegar a las bacterias,controlarlas y evitar más daños ( 58 ). La apoptosis o muerte celular programada, está presente para lograestabilidad numérica celular en la mucosa gástrica, mediante una proliferación celular balanceada, yregulada por señales e interacciones célula-célula, como parte de un control social que garantice que lascélulas individuales trabajen para el bien común del organismo como un todo. El mecanismo de apoptisis
    • es de tipo citotóxico a través de linfocitos CD8+, activando caspasas ( principalmente caspasa-3 ) y querepresentan un eslabón importante en la cascada apopótica, ya que dicha proteina activa DNAsascitoplasmáticas, que al migrar al núcleo celular degradan el ADN cromosomal. Se ha propuesto que en lainfección por H pylori de la mucosa gástrica, al presentarse un aumento de FNTa, por respuesta inmunede tipo celular Th1, se contribuye a un aumento de la apoptosis celular, por aumentarse la actividad decaspasa-3, vía de la activación de la caspasa-8. Se conocen estudios sobre el posible efecto de la toxinavacuolozante VacA, que dependiendo de su concentración en los micronichos de infección, es capaz demediar el fenómeno apoptótico de las células del epitelio gástrico con infección, que puede favorecersepor dos factores conocidos: la duración por años de la infección y posibles concentraciones altas de latoxina VacA que aumentarían el proceso apoptótico, y lo contrario haría que disminuyera dicho efecto ( 57). En el estudio de los mediadores moleculares de la apoptosis se ha demostrado un aumento de laexpresión del supresor tumoral p53 y de la proteina pro-apoptótica BaK en respuesta a la infección por Hpylori. La proteina p53 es esencial para la inducción de apoptosis como respuesta a un dañocromosómico, actuando por bloqueo de la replicación del ADN de las células dañadas, y sí las lesiones delcromosoma no pueden ser reparadas en cierto tiempo, las células mueren por apoptosis. El gen que quecodifica el p53 esta inactivado en un 50 % de las neoplasmas humanas incluyendo las gástricas,permitiendo a las células neoplásicas sobrevir y reproducirse aún en presencia de su ADN dañado,favoreciendo futuras mutaciones ( 57, 58 ).La respuesta humoral desde que se establece la infección por el H pylori, se producen inmunoglobulinasdiversas, y que actúan activando mecanismos efectores; así la IgA es la inmunoglobulina principal de lasmucosas, actuando como la primera línea de defensa ante diversos agentes patógenos, desempeñandoun papel importante al facilitar la fagocitosis, siendo de gran utilidad en el diagnóstico no invasivo deinfección detectándola en muestras de saliva en niños. La IgG activa la clásica vía del complemento C,que favorece opsonización y también la fogocitosis, y es la inmunoglobulina empleada en el diagnóstico yen el seguimiento. La IgM se presenta en los pacientes que cursan con primoinfección de H pylori, lo cuales poco frecuente en los países en desarrollo por la habitual infección desde temprana edad y a la falta deinvestigaciones. La IgE y que representa la mediadora de los procesos de hipersensibilidad de tipo 1 enrelación a los a reacciones alérgicas, y que ha tomado importancia al conocerse que el H pylori se asociaa enfermedades extragástricas, las que se iniciaron con aceptar que la infección cursa con procesosalérgicos como la urticaria crónica idiópática; sin embargo se ha aceptado que los niveles de IgEespecífica anti-H pylori, no se asocian proporcionalmente a la severidad de las patologías y a la respuestade erradicación ( 59 ).9.- CUADROS CLÍNICOSComo se mencionó, de la mayoría de las personas infectadas en todo el mundo por el H pylori, laproporción de personas que desarrollan cuadros clínicos con sintomatolgía y complicaciones representasólo del 10 al 20 % ( 9, 10 ); además de que la sintomatología inicial es muy inespecífica, difícil deinvestigar para determinar los momentos de inicio de la infección, sobre todo, por que para la mayoría lasituación pasa desapercibida, y en la mayoría de la población mundial, la infección cursa por añosasintomática ( 17 ). Las manifestaciones clínicas son las digestivas: gastritis, úlcera péptica, dispepsia noulcerosa, adenocarcinoma, el linfoma gástrico tipo MALT y las manifestaciones extragástricas ( 60 ).9.1.- GATRITISLa gastritis que se origina después de la infección por H pylori, puede evolucionar sin sintomatología, obien manifestar la expresión clínica propia de las gastritis aguda: dolor en epigastrio, nauseas, vómitos,anorexia, malestar general y en algunos casos fiebre, sintomatología que se prolonga por una semana,para desaparecer habitualmente sin tratamiento, es decir en la primoinfección el cuadro es autolimitado.La infección permanecerá indefinidamente con o sin sintomatología, evolucionando a la forma crónica,ocasionando: gastritis crónica superficial difusa, que puede evolucionar a gastritis atrófica en parches omultifocal, a una verdadera atrofia gástrica y a metaplasia gástrica ( 59, 60 ).9.2.- ÚLCERAS PÉPTICASActualmente se conoce que más del 90 % de los pacientes con úlcera duodenal y de 50 % a 80 % de lospacientes con úlcera gástrica están infectados con el H pylori ( 60 ); pero lo que siempre ha sido unenigma es el de que sólo el 10 % de todos los infectados, pueden desarrollar úlceras pépticos por lo quese acepta, el que deban existir otros factores etiopatogénicos necesarios para que se presente lacomplicación ulcerosa, centrándose las investigaciones en la infección por cepas bacterianas másvirulentas, la susceptibilidad o la resistencia del hospedero a la infección, una susceptibilidad genética y
    • por supuesto factores ambientales. La edad en que se adquiere la primoinfección por H pylori, puedeinfluir en la posibilidad de que se desarrollen úlceras pépticas duodenales y gástricas; si la infección seadquiere en edades tempranas existen más posibilidades de desarrollar gastritis crónica atrófica, con unadisminución de la secreción ácida gástrica, lo que favorece la formación de úlceras gástricas y menorposibilidad de desarrollar úlceras duodenales; y si la infección se adquiere en edades tardías en donde lagastritis afectará predominantemente el antro gástrico, la secreción ácida estará aumentada, lo quefavorece la formación de úlceras duodenales ( 61 ). Se conoce por años que los individuos portadores delgrupo sanguíneo 0, tienen una frecuencia de úlcera duodenal de 30 % a 40 % más elevada que losindividuos con grupos A, B o AB, pero no se ha demostrado o encontrado diferencias en las prevalenciasde infección, ni en la magnitud de la infección inducidas por H pylori, en relación a los diferentes grupossanguíneos o del factor de Rh ( 36 ). Al parecer y como ya se mencionó, el potencial ulcerogénico de lasdiferentes cepas de H pylori depende de la producción de la proteina CagA, asociada a toxicidad y querepresenta el efecto lesivo característico del H pylori sobre las células epiteliales, aumentando lapermeabilidad de las membranas a la acción de la citotoxina vacuolizante VacA también secretada por labacteria. Así las cepas CagA +, se han asociado a una mayor densidad bacteriana en la mucosa gástrica,mayor inducción en la producción de interleucinas y producir más inflamación que las cepas CagA - . Elgrado y la distribución de la gastritis ocasionadas por el H pylori será un factor determinante en lasalteraciones de la secreción ácida y contribuir a la patogenia de la ulcerogénesis ( 61 ).Un hecho importante es el ya mencionado de que la prevalencia de infección para la úlcera duodenal esde 95 % o más en diferentes zonas del mundo, excepto en algunos países desarrollados como los EEUUen donde se reportan cifras menores ( 10 % a 60% ), lo que se relaciona a que también la prevalencia deinfección para toda su población también es menor, demostrándose que la tasa de prevalencia de úlceraduodenal, atribuible a infección por H pylori, disminuye cuanto es menor la prevalencia de la infección porH pylori en la población general. Esto es lo que ha sucedido en los países desarrollados en donde elproblema de la úlcera duodenal ha disminuido, ya sea por efectos de terapias de erradicación o por susmejores condiciones socioeconómicas y de salud ambiental ( 8 ). En síntesis entre los factores devirulencia y patogenicidad del H pylori, que contribuyen directamente a las alteraciones de la barreramucosa, a la lesión del epitelio y a la ulcerogénesis, destacan: las toxinas, los mediadores de lainflamación y la secreción ácida gástrica ( 38 , 62 buscar ref de disminución de up).9.3.- DISPEPSIA NO ULCEROSALa dispepsia no ulcerosa es una entidad clínica que forma parte de los cuadros de los trastornosfuncionales del aparato digestivo, y cuyo diagnóstico implica necesariamente una ausencia de alteracionesanatomopatológicas con métodos de ayuda diagnósticos convencionales. La dispepsia no ulcerosa esmuy frecuente y se caracteriza por sintomatología digestiva alta muy heterogenea, que incluye molestia odolor franco en epigastrio, sensación de plenitud postrprandial, saciedad digestiva con poco alimento,eructos, nausea, pirosis o simplemente lo espresada como mala digestión. El síndrome de dispepsia noulcerosa es diagnóstico de exclusión, y sobre todo con la endoscopia, que reporta mucosa gastroduodenalnormal. Ante esta contundencia , se han atribuido como factores causales o etipatogénicos, a trastornosmotores gástricos, alteraciones emocionales e incluso prsiquiátricas, inflamación microscópica de lamucosa y a la presencia de colonización por H pylori; esto se ha demostrado por la identificación de labacteria en biopsias de antro por prueba rápida de ureasa y lo significativo con reportes endoscópicos denormalidad macroscópica y en pacientes con dispepsia no ulcerosa, y que por sintomatologíaincapacitante se llegó a la endoscopia ( 63 ). Los reportes en pediatría han sido más frecuentes que enadultos, pero en la mayoría de estos, e incluso en trabajos de revisión publicados en el año 2007, sedemuestra la asociación de H pylori y dispepsia no ulcerosa y con endoscopias normales, con frecuenciasque van de 60 % a 90 % de los grupos estudiados, con el hecho a valorar de corresponder a países endesarrollo, que como se conoce tienen altas prevalencias de infección por H pylori. Al reconocerse lasdificultades que siempre se han tenido, en el manejo de los pacientes con síndrome de dispepsia noulcerosa y no identificarse patologías, rapidamente se trató de implicar al H pylori como otro causante delos síndromes de dispepsia no ulcerosa, pero el problema surgió cuando existiendo reportes que muestranmejoría de la sintomatología con los tratamientos de erradicación ( 64 ), también aparecieron reportes quereportan que no hay mejoría ( 63 ). Las controversias persisten cuando se trata de valorar los costos y losbeneficios de tratamientos de erradicación, en pacientes con síndrome de dispepsia no ulcerosa, pero quepertenecen a países de muy alta prevalencia y sobre todo en los estratos socioeconómicos bajos ( 65 ).Pero en general se recomienda que todo paciente con síndrome dispepsia no ulcerosa de más de tresmeses de evolución, y de la tercera edad en adelante, deberán ser sometidos a endoscopia, y aún cuandoel endoscopista reporte especto macroscópico normal de la mucosa gástrica, se deberán tomar biopasiasde antro, cuerpo, incisura angulares y del fondo gástricos, para investigar H pylori, efectuando prueba
    • rápida de ureasa y estudios histopatológicos ( 66, 67 ).9.4.- INFECCIÓN POR HELICOBACTER Pylori Y EL USO DE ANTIINFLAMATORIOS NOESTEROIDEOSLa frecuencia de asociación en úlcera péptica con la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos ( AINE´s )y la infección por H pylori, se reporta en cifras hasta del 50 %, pero se desconoce si la presencia de lainfección, aumenta el riesgo de desarrollar úlcera péptica, y sobre todo complicaciones, y de estas la quemás ha preocupado es la hemorragia, en los pacientes tratados con dichos fármacos. Existen evidenciasde que el H pylori en dichas circunstancias, parecería ser un espectador inocente, de que su presencia,puede ser la consecuencia y coincidencia de las altas prevalencias ya mencionadas para la poblacióngeneral, prevalencia que aumenta con la edad, y es precisamente en pacientes adultos mayores en dondemás se utilizan los antinflamatorios no esteriodeos y la aspirina a dosis convencionales, o menores comoantitrombótico . Incluso existen referencias que al H pylori, le han atribuido la posibilidad de ser un factorde protección, al disminuir la secreción ácida por afectación de las células parietales y principales delcuerpo y fondo gástrico. El papel de la bacteria en la etiopatogenia de la úlcera péptica está fuera de duda,lo que es controvertible es el papel que pueda tener per se como factor patogénico determinante, en laevolución de la enfermedad ulcerosa péptica a sus complicaciones: la perforación y la hemorragia. Lo quesi existe y demostrado, es que otros actores, si influyen como factores de complicación y son definitivos: laedad y la ingesta de AINE´s; y en menos grado: el tabaquismo, alcoholismo, la medicación con esteriodesy los anticoagulantes. Esto no invalida el beneficio que se pueda tener, al administrar un tratamiento deerradicación para el H pylori en el tratamiento de la úlcera, para evitar las recurrencias, pero no esgarantía de protección en pacientes de la tercera edad, que son tratados en forma permanente conAINE´s, aspirina y esteroides, es decir que las complicaciones siguen teniendo una relación directa condichos fármacos ( 68, 69, 70 ).9.5.- ADENOCARCINOMAEl papel de la infección crónica por H pylori en la producción de adenocarcinoma gástrico, ( por costumbrese denomina carcinoma ) tiene por antecedente a la gastritis crónica secundaria a la infección por labacteria, lo que se ha demostrado en países con alta prevalencia de adenocarcinoma gástrico, y con unaalta prevalencia de infección por H pylori; se conoce también que en las regiones con alta prevalencia deadenocarcinoma gástrico, la infección se adquiere desde la infancia, situación que se ha demostrado enMéxico, por estudios realizados en el estado de Chiapas ( 71 ). Los estudios epidemiológicostransversales que han valorado la coexistencia de infección con adenocarcinoma gástrico a partir debiopsias de mucosa gástrica, obtenidas en el momento del diagnóstico de las neoplasias, muestran unacifra significativamente mayor en relación a controles sin neoplasias. Cuando la prevalencia de la infecciónse ha investigado por estudios de anticuerpos serológicos en lugar de la histología, la prevalencia es aúnmás significativa; la explicación que se informa en relación a las diferencias entre los estudios histológicosy a favor de los serológicos, es de que la mayoría de los pacientes llegan a la gastritis crónica atrófica, confocos de metaplasia intestinal, lo que implica una disminución de la identificación de la bacteria en lasbiopsias ( 36 ). Los estudios más concluyentes son los prospectivos, que investigan la serología enpacientes sanos antes de que desarrollen adenocarcinoma gástrico, con seguimiento hasta de 25 años,que demuestran que la prevalencia de la infección por H pylori, es sin duda muy superior a las cifrasobtenidas de controles, hecho que se hace más evidente según se alargue a 15 años o más elseguimiento ( 36 ). No obstante que estos estudios epidemiológicos transversales y prospectivos parecendemostrar una relación causal, que puede ser circunstancial y no definitiva, la Organización Mundial de laSalud ( OMS ) desde 1994, clasificó al H pylori como agente carcinógeno en la categoría I ( 72 ). Así, lainfección por H pylori se convirtió en un modelo de estudio de desarrollo de cancer, como consecuencia deuna infección crónica, siendo el responsable del 5.5 % de los 1.9 millones de tumores malignosocasionados por agentes carcinógenos infecciosos ( 73 ). Actualmente se acepta que la infección por Hpylori representa un riesgo 6 a 8 veces mayor para el desarrollo de tumores gástricos, más para eladenocarcinoma de tipo intestinal que con el difuso, lo que se ha demostrado por la prevalencia de Hpylori en 80 % o más en los adenocarcinomas de tipo intestinal, y de sólo 30 % para los de tipo difuso ( 36,48, 74 ); la prevalencia de la infección también se ha demostrado diferente en función de la localización dela neoplasia en el estómago, en donde la localización en el cardias sin duda no se relaciona a la infección,como si lo es para las localizaciones en cuerpo y sobre todo en el antro ( 74 ). Sin duda sólo una minoríade los pacientes infectados desarrollarán adenocarcinoma gástrico, y para los que lo hacen, se debe a lacapacidad que tiene la bacteria para ocasionar gastritis crónica y metaplasia intestinal, que se consideranlesiones precursoras, a las que se pueden agregar otros factores que predisponen, como la edad, elreflujo biliar, hereditarios y sobre todo el que las cepas infectantes expresen el gen cagA ( 21 ). Lasbacterias más patógenas se caracteizan por tener un racimo de genes que integran la ya mencionada isla
    • de patogenicidad, que codifica la proteína CagA, que es responsable de su traslocación a las célulasepiteliales gástricas del hospedero; la proteína ya dentro de la célula, induce la producción de citocinasproinflamatorias: interleucina-1beta ( IL-1b ) y sus receptores antagonistas , la interleucina-8 ( IL-8 ), lainterleucina-10 ( IL-10 ), el factor de necrosis tumoral alfa ( FNTa ) y otras citocinas, que activan y reclutancélulas inflamatorias en la mucosa, ocasionando gastritis severa y alteraciones en la secreción del ácido;el poliformismo específico de la interleucina-1beta ( IL-1b ) por agrupación de genes, incrementa el riesgode adenocarcinoma gástrico. Se supone que a la inflamación gástrica con severo daño epitelial y repetidosprocesos de reparación, pueden condicionar errores en los procesos de mitosis de las células epiteliales,con proliferación de células que muestren alteraciones cromosomales, que finalmente llevan aladenocarcinoma. Se han mencionado otras alternativas para explicar la relación causa efecto de lapresencia del H pylori y el adenocarcinoma gástrico, teniendo en cuenta que no todos los infectados y auncon cepas CagA + desarrollarán neoplasias. Una de ellas menciona como factor, y que influye en lacarcinogénesis en relación a la infección crónica por H pylori, es la disminución del índice de apoptosis,con un incremento de la proliferación celular en los pacientes infectados por cepas CagA +, respecto a lospacientes CagA - o los pacientes no infectados ( 21, 74 ). Otra alternativa es la de reconocer que el mediode la mucosa infectada e inflamada por el H pylori, promueve mensajeros para que se injerten en ellacélulas pluripotenciales de la médula ósea, células que ante un ambiente inhóspito y extraño, inicienalteraciones en su crecimiento y diferenciación, que lleven al desarrollo de cancer. ( 75, 76 ). Lacarcinogénesis también puede relacionarse a otros mecanismos: toxinas bacterianas y proteinas dañinassecretadas por el H pylori o por el propio hospedero, en respuesta inmunológica desencadenada por lainfección, como la expresión de proto-oncógenes, el incremento de las concentraciones de las lipasas y deproteasas derivadas del metabolismo bacteriano, la disminución de la secreción del ácido ascórbico, quecomo potente antioxidante es capaz de eliminar radicales libres de oxígeno y nitritos, así como el deimpedir la formación de nitrosaminas, y que son los que más se mencionan en la literatura ( 21 ). Enconclusión, el clásico modelo aceptado desde la década de los años 70s, con una concepción lógica ysencilla para el desarrollo del adenocarcinoma gástrico: mucosa normal, gastritis crónica, gastritis atrófica,metaplasia, displasia y cáncer, ya no es suficiente, que la temporalidad prolongada de los procesos decarcinogénesis también tienen etapas, que son multifactoriales, y que como en el caso deladenocarcinoma gástrico participan: el momento de la infección por H pylori, la genética de la bacteria (cepas CagA + ), las dietas, la genética y la herencia del hospedero ( 72, 75 ).9.6.- LINFOMA MALTSe reconoce la asociación de infección por H pylori con el linfoma gástrico asociado a mucosas ( MALTpor sus siglas en ingles ), representando el 10 % de todos los linfomas, y el 3 % de todas las neoplasiasgástricas ( 76, 77, 78 ). Estos tipos de linfomas gástricos son consecuencia de un estímulo autoinmuneantigénico crónico, como es el caso del H pylori, y se originan de linfocitos B y son calificados como debajo y alto grado, de acuerdo a su extensión y morfología, localizándose casi siempre en la región delantro. Wotherspoon en 1991 publicó por primera vez en la revista Lancet la asociación entre la infecciónpor H pylori, y la respuesta inflamatoria de linfocitos B, en la forma clásica de gastritis folicular y lasneoplásias MALT ( 79 ). A diferencia en relación a los adenocarcinomas gástricos, para fines del siglo XXla evidencia epidemiológica que apoyara a la asociación de linfomas e infección por H pylori, era sin dudamenor, y las evidencias de esta asociación entre H pylori y neoplasias MALT, se iniciaron con losresultados de publicaciones, que documentaron la remisión o regresión total de los linfomas de bajo grado,ya que para los linfomas de alto grado y aún asociados a la infección, se ha requerido siempre tratamientooncológico, además del de erradicación de la bacteria, y desde el diagnóstico inicial. A la fecha sin duda,se acepta, que las personas infectadas con H pylori, tienen seis veces más de posibilidades de adquirir unlinfoma asociado a mucosas, en relación a las personas no expuestas a la infección, como se publicódesde 1994 en el trabajo clásico de Parsonnet ( 80 ). Además existe el hecho de que las incidencias delinfomas gástricos de bajo y de alto grado, son superiores en poblaciones con alta prevalencia de infecciónpor H pylori, y de que la identificación de la bacteria se obtiene hasta en el 90 % de los pacientes conlinfoma MALT de bajo grado ( 81 ). El crecimiento neoplásico de este tipo de linfomas, se relaciona alestímulo antigénico por parte del H pylori sobre los linfocitos T, células que producen citocinas como lasIL-2 e IL-8, reponsables de la estimulación de los linfocitos B localizados en el borde externo de losfolículos linfoides, induciendo degeneración maligna en células centrocitoides marginales monoclonales,que infiltran y destruyen el epitelio gástrico, dando lugar a las lesiones linfoepiteliales características deeste tipo de linfomas. La afectación histológica de la gastritis crónica asociada a infección por H pylori, seevidencia por proliferación linfoide o hiperplasia linfoide focal, lo que explica en ocasiones las dificultadespara diferenciarla del linfoma MALT. Si el estímulo antigénico sigue evidenciándose, el linfoma MALT debajo grado, evoluciona a linfoma MALT de alto grado, lo que se caracteriza por la presencia de célulasgigantes: centroblastos e inmunoblastos ( 81 ). La regresión de los linfomas MALT después del tratamiento
    • habitualmente es lenta, reportándose tasas de remisión del 60 % a 70 % de los de de bajo grado, y engeneral las remisiones son estables al año de seguimiento a los tratamientos de erradicación; los linfomasMALT que afectan sólo la mucosa y a la submucosa responden mejor al tratamiento, y que la presencia deun patrón infiltrante difuso y la localización proximal del cuerpo gástrico, son factores de pronósticonegativo. Después de la remisión completa de un linfoma MALT, en la mitad de los pacientes, lamonoclonicidad desaparece, indicando remisión molecular y remisión completa, pero en la otra mitadpersiste el estado monoclonal, que encubre altos riesgos de recidiva del linfoma, por lo que todos lospacientes, ameritan control estricto ( 36, 81 ). Existe la tendencia a sustituir la denominación de linfomaasociado a mucosas ( MALT ) por el de linfoma gásrico tipo B de la zona marginal o maltoma ( 82 ).10.- INFECCIÓN CRÓNICA POR HELICOBACTER pylori Y ENFERMEDADES EXTRADIGESTIVASEl H pylori ha vivido en la mucosa gástrica humana por miles de años, por su capacidad de neutralizar elácido gástrico, de propiciar una respuesta inmune local y sistémica del hospedero ,cuya capacidad deeliminarlo, se ha mostrado limitada, propiciando una infección persistente, y ser causa de enfermedadesgástricas, pero también se empezaron a describir o identificar otras enfermedades extradigestivas enpacientes infectados, es decir patologías distantes al sitio primario de infección, con probable relación aalteraciones inflamatorias sistémicas, iniciándose investigaciones para conocer si dichas enfermedadeseran realmente relevantes. Las que más se mencionan son las enlistadas ( 18, 21 ).SÍNDROMES ANÉMICOS.- Anemia ferropénica idiopática, habiéndose demostrado niveles bajos deferritina sérica con títulos elevados de anticuerpos anti-H pylori, además de que el tratamiento deerradicación y aun sin tratamiento complementario con hierro, mejora el síndrome anémico. En estaenfermedad extradigestiva, si se ha demostrado una relación entre la infección por H pylori y la presenciade anemia ferropriva, respaldada por trabajos que permiten obtener niuvel de evidencia 1, de acuerdo conel III Concenso de Maastricht sobre H pylori del 2006 ( 83 ). Los demás padecimientos que se han idoacumulando a la lista de asociación con la bacteria entran a los niveles de evidencia 4 ( serie de casos ) y5 ( opiniones de expertos ), con grados de recomendación C y D.ENFERMEDADES AUTOINMUNES.- Tiroiditis autoinmune, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénicaautoinmnune, síndrome de Sjögren ( 14 ).ENFERMEDADES DERMATOLÓGICAS.- Urticara crónica, rosacea, alopecia areata, dermatitis atópica,púrpura de Henoch-Schöenlein ( 16 ).ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.- Isquemia coronaria, accidentes cerebro-vasculares, migraña,fenómeno de Raynaud. La infección por H pylori se ha reportado asociado a un mayor riesgo de padecerenfermedades cardiovasculares, asociación que es independiente a otros factores de riesgo ( tabaquismo,hipertensión arterial, hiperlipidemias ), y una de las hipótesis que más se mencionan es la de que sepresentan modificaciones al metabolismo lípídico con aumento de triglicéridos y una reducción del Hdl-colesterol; la inflamación persistente de la mucosa gástrica por la infección crónica por H pylori incrementala concentración de proteinas como el fibrinógeno y ácido siálico que son predictores de enfermedadcoronaria; se han reportado niveles elevados de homocisteina en pacientes infectados, relacionados a unincremento de riesgo de arterioesclerosis prematura, lo que se debe a que dicha proteina inhibe lasecreción de óxido nítrico por las células endoteliales, que facilita la agregación plaquetaria y lavasoconstricción, además de que altera el balance entre los favorecedores e inhibidores de la coagulaciónsanguínea. La elevación de la hemocisteina en la sangre se relaciona a deficiencias de vitamina B6, B12 yde ácido fólico, que son necesarios para los diferentes pasos de remetilación y transulfuración de lahemocisteina; esto es importante por que los pacientes infectados con H pylori, tienen absorción deficientede ácido fólico y de cobalamina, lo que es causa de cuadros de polineuropatías, sobre todo si se asociainfestación con GIARDIA lamblia, la que predispone a la acumulación de hemocisteina ( 9, 15, 16, 17 ).OTRAS ENFERMEDADES.- Se mencionan también otras enfermedades como la diabetes mellitus,tiroiditis, glaucoma crónico de ángulo abierto, encefalopatía amoniacal y obesidad, para las cuales lainformación sobre el papel que pueda tener la infección crónica por H pylori, está tomando interéscreciente ( 15, 16 ).11.- EFECTOS DEL H pylori SOBRE LAS HORMONAS LEPTINA Y GHRELINAÚltimamente se ha mencionado hechos de observación de que la colonización por H pylori, ha afectado la
    • expresión de las hormonas que controlan el apetito y la saciedad; se conoce que la leptina es secretadopor el tejido adiposo y en el estómago por las células principales y las células parietales, liberada enrespuesta a los alimentos y estímulos hormonales asociados; la leptina señala la sensación de saciedad alhipotálamo, ocasionando una inmediata reducción de la ingesta de alimento, aumenta la utilización deenergía, reduce la secreción de gastrina y del ácido gástrico y aumenta la proliferación de células de lamucosa gástrica. La ghrelina se produce en las glándulas oxínticas y se libera durante el ayuno y suproducción es bloqueada por la leptina y la ingesta de alimentos. Azuma en el 2001 ( 84 ), reporta que losniveles de leptina gástrica son más elevados en los individuos colonizados por H pylori en comparacióncon los no colonizados, y que el tratamiento de erradicación de la bacteria disminuye los niveles a cifrasnormales; teniéndose la evidencia opuesta de que los niveles de ghrelina son mas altos en individuos sininfección bacteriana, y que además dichos niveles se aumentan más en los individuos que se someten atratamiento de erradicación. Es un hecho conocido que se gana peso después de los tratamientos deerradicación, lo que seguramente tiene una franca relación hormonal; también se conoce que la obesidadcomo problema de salud se ha incrementado notablemente en los países desarrollados, situación que vaaparejada a la demostrada disminución de las prevalencias de la infección por H ppylori; es un hecho deque en los países en desarrollo, la mayoría de los infantes adquieren la infección antes de los 5 años yque a los 10 años casi el 100 % están infectados, en cambio en los países desarrollados pocos infantesestán infectados. Parecería que los genes del H pylori representan una contribución para complementar elpapel de los genes humanos para el ahorro vigoroso de calorías, y que cuando el H pylori desaparece, laausencia puede tener un papel importante en la magnitud de la adiposidad de infantes y de adultos; estasituación no ha sido suficientemente investigada ( 85, 86 ).12.- INFECCIÓN PEDIÁTRICAHasta antes de que se conociera la importancia de la infección por H pylori desde la infancia, se aceptabaque la causa más común del conocido cuadro de dolor abdominal recurrente en pediatría ( DAR ) era deorigen situacional por el entorno y por tanto psicológico; pero a partir de que se conoció que el dolorabdominal recurrente en adultos podría relacionarse a gastritis por H pylori en algunos, ( ya que en otrospuede haber gastritis sin sintomatología ) también se demostró en estudios realizados por pediatras, y ennuestro medio en el clásico trabajo de Ramírez Mayans de 1993, se conoce que el dolor abdominalrecurrente en niños, tiene en el 50% de los casos como causa a una gastritis, y de estas, más del 60% seasocian a infección por H pylori ( 87 ). Por supuesto que en los niños también el cuadro clínico secaracteriza por ser inespecífico, siendo el dolor abdominal recurrente de tipo visceral, localizado alabdomen superior, que se presenta con tendencia a un ritmo postprandial tardió, es decir cuando elestómago está vacío, iniciándose desde las primeras horas de la mañana, dolor que se exacerba con laingesta de alimentos, acompañándose de anorexia o rechazo al alimento y de sensación de plenitud;cuando el dolor es intenso se presenta interrupciones del sueño de los niños, además de agregarsenáuseas, vómitos, hematemesis y melenas, y menos frecuente pirosis. En los niños la infección por Hpylori sintomática se puede asociar con gastritis antral y la úlcera péptica duodenal relacionada con labacteria, rara vez se se presenta en niños menores de diez años ( 25 ). Se ha asociado a la infección porH pylori en niños, cuadros de diarreas persistentes, que condicionan desnutrición y retardo en eldesarrollo; también se ha asociado anemias por deficiencias de hierro, alergia alimentaria, púrpuratrobocitopénica, poliarteritis reactiva con dermografismo y síndrome de muerte súbita del lactante ( 88 ). Eldiagnóstico diferencial en casos de dolor abdominal recurrente en pediatría, debe hacerse con otrasetiologías, como duodenitis por Giardia lamblia, parasitosis, gastritis por medicamentos y por supuesto conel síndrome de reflujo gastroesofágico. Actualmente se acepta que en todo niño que manifiesteepigastralgia y diarrea persistente de etiología no establecida, tanto el pediatra como el médico generaldeberán pensar en infección por H pylori.13.- DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER pyloriDe acuerdo a lo ya expresado, a que son múltiples los factores de patogenicidad de la bacteria, y de lasrespuestas inmunes del hospedero, que determinan el estado de portador asintomático o de enfermo, lametodología de los estudios a seguir, deberá tener por objetivos, el de lograr un diagnóstico adecuado,ofrecer el mejor y adecuado tratamiento y sólo en los casos que efectivamente lo ameriten. A medida quese avanzó y con rapidez en los conocimientos sobre el comportamiento biológico, la forma de lograr unhabitat adecuado para la sobrevivencia, la permanencia y defensa de la bacteria ante la respuestainmune, también rapidamente se desarrollaron diferentes pruebas, y que son de gran utilidad paraestablecer con alto grado de confiabilidad y de certeza la presencia del H pylori. Las pruebas diagnósticasse han basado en considerar hechos fundamentales derivados de haber conocido mejor a la bacteriacomo son: única bacteria que coloniza el estómago por su capacidad de producir ureasa, de que selocaliza de preferencia y mayor densidad de población del bacilo en el antro y mucho menos en el cuerpo
    • y fondo gástricos, que se ha mostrado al H pylori en la placa dental y en las heces, de que se identifica enpacientes asintomáticos, en la mayoría con gastritis crónica y úlcera péptica duodenal, menos en la úlceragástrica, adenocarcinoma y tumor MALT, y todavía para el año 2007, su relación con los rastornosfuncionales del aparato digestivo, principalmente la llamada dispepsia no ulcerosa, no se ha aclarado y esmotivo de controverisias ( 89 ).Con estos antecedentes, se han reportado múltiples estudios que comparan los principios y lasindicaciones de las varias pruebas de diagnóstico con que se cuentan en la actualidad, para el ejercicio dela medicina al respecto, y el eje del diagnóstico fue tomado por la endoscopia, a partir de la cual, losmétodos que derivan de su aplicación se calificaron de invasivos y no invasivos a los que no dependen deella.13.1.- PRUEBAS INVASIVASLa endoscopia, prueba rápida de ureasa, biopsias de mucosa gástrica para estudios histológicosconvencionales o muy complejos ( inmuno-histoquímica, técnicas moleculares ) y cultivo de biopsias, quese toman de preferencia del antro gástrico y citología por cepillado. Estos métodos tienen la indicaciónprecisa en pacientes con enfermedad ácido-péptica con fuerte base clínica y ante casos que implica lanecesidad de una endoscopia, como ante la presencia de sintomatología de alarma que obligue a pensaren proceso neoplásico. Es decir que los métodos invasivos, no tienen lugar en estudios de prevalenciaque incluyen a individuos asintomáticos.ENDOSCOPIA.- Sin duda, desde la aparición de los endoscopios de fibra óptica y de gran flexibilidad, eldiagnóstico de las gastritis, se basó en las observaciones macroscópicas, en los acuerdos para establecerclasificaciones y dar uniformidad a los reportes, con las ventajas de tomar biopsias para identificar a labacteria, efectuar interpretaciones histopatológicas, seguidas de también de clasificaciones y de tratar deestablecer correlaciones clínicas. Gracias a dichos recursos, y en pocos años se conocieron las gastritissecundarias a la infección por H pylori. Los reportes de las interpretaciones dadas por los endoscopistas,en relación a los aspectos de las mucosas gástricas en pacientes infectados por H pylori, y basadas en lacomprobación en por lo menos dos pruebas positivas, casi todos describen a las gastropatías por labacteria como: nodular, folicular, eritomatosa, erosiva, petequial, atrófica, localizada, multifocal,pangastritis, duodenitis erosiva, duodenitis con metaplasia e incluso mucosa normal hasta en el 10 % omás de las series ( 90 ) ( Fotos 1 a la 12 ). En relación a las clasificaciones en el tema de las gastritis, lamás utilizada, y desde 1994, es la de Sydney, dándole importancia a la integración de los reportes, con lainformación macroscópica, topográfica, morfológica y etiológica, para lograr un diagnóstico clínico integral.Se defineron tres grandes grupos de gastropatías.GASTRITIS CRÓNICA NO ATRÓFICA a. Inflamatoria b. Multifocal o autoinmuneGASTRITIS CRÓNICA ATRÓFICA a. Gastritis atrófica asociada a metaplasiaGASTRITIS CRÓNICAS INDETERMINADAS O NO CLASIFICABLESCuando procede, se informa la etiología, como en el caso del H pylori, agregándose los conceptos de leve,moderada y severa, para conocer la magnitud de la colonización y distribución de la bacteria ( 91 ).También se agregan a los informes histopatológicos el grado de actividad en relación a la inflamación:ausente, leve, moderada o intensa. ( 92 )
    • Foto 1. – Gastropatía varioliforme. Gastritis Foto 2. – Gastropatía varioliforme. Gastritis crónca por H. pylori crónica por H. pylori Foto 4.- Imagen de Mucosa con aspectoFoto 3.- Gastropatía varioliforme. Grastritis de “empedrado”. Gastritis crónica por H. crónica por H. pylori pylori Foto 5.- Gastritis crónica de fondo Foto 6.- Gastritis crónica de fondo gástrico por H. pylori gástrico por H. pylori
    • Foto 8.- Duodenitis superficial no erosiva Foto 7.- Duodenitis superficial por H. pylori por H. pylori Foto 9.- Úlcera duodenal y duodenitis por Foto 10.- Úlcera gástrica y gastritis crónica H. pylori por H. pylori Foto 11.- Linfoma (MALT) de cuerpo Foto 12.- Linfoma (MALT) de cuerpo gástrico asociado a H. pylori gástrico asociado a H. pyloriPRUEBA RÁPIDA DE UREASA.- Se basa en el conocimiento que se tiene de que sí la biopsia tiene Hpylori, la ureasa hidroliza un sustrato comercial de urea, para convertirla en amonio y en anhídridocarbónico, reacción que es alcalina, lo que permite modificar el color de un indicador de pH con rojo fenol
    • agregado, cambiando de color amarillo a bugambilia; este cambio puede ser rápido ( fast ), que se debe auna mayor densidad bacteriana, o tardío dentro de 24 hora posteriores a la toma de la biopsia. Al principose hacian preparaciones en los laboratorios de bacteriología y que no era difícil, pero en la práctica clínicaactual todos los endoscopistas, utilizan soluciones o gelatinas de firmas comerciales y las más utilizadasson: CLO-test, Cu-test, JATROX-tes y el Pylori-test. En general su utilidad es similar y se reportansensibilidades de 90 % a 95 %, con especificidades de 95 % a 100 %, con el inconveniente de que auncuando los sustratos comerciales de urea son accesibles, es necesario agregar el costo de la endoscopia.En general los resultados falsos + con la prueba rápida de ureasa son poco frecuentes, ( se mencionacomo causas de falsos + la posible presencia de contaminación de las biopsias por otras bacteriasproductoras de ureasa especialmente estreptococos y estafilococos, sobre todo cuando el sustrato deurea se administraba por vía oral; e incluso algunas falsos + se atribuyen a otras bacterias de géneroHELICOBACTER como el H heilmanni que se ha considerado como agente causal de gastritis , situaciónmuy rara ( 10 ). La sensibilidad de la técnica dependen de la densidad de las bacterias, considerando unmínimo de 10, 000 bacterias en la muestra para que el resultado sea positivo; también puedenpresentarse falsos - , si el número de bacterias en la muestra es muy escaso, por colonización disminuidaa consecuencia de tratamientos previos inmediatos con inhibidores de la bomba de protones, sales debismuto, antibióticos e incluso sucralfato; por supuesto que la sensibilidad aumenta si se toman más deuna biopsia, sobre todo en pacientes con atrofia y metaplasia gástricas severas, que no tienen H pylori enlas muestras, lo que ocasiona falsos - , y se conocen como errores de muestra. La sensibilidad de laprueba también disminuye en forma significativa en al presencia de hemorragia digestiva y sinantecedentes de tratamiento previo de erradicación, lo que se atribuye al efecto tampón de la albúminasobre el indicador de pH, mas que por un efecto directo sobre la inhibición de la actividad de ureasa ( 89,91 ).CULTIVOS.- El cultivo es el método con máxima especificidad de 100% para el diagnóstico de infecciónpor H pylori, lo que le confiere superioridad comparada con las otras pruebas disponibles, llegándose aconsiderarla como el estandar de oro, pero la sensibilidad se reporta con variaciones importantes quevarían de 60 % a 90 %, lo que se debe a que su realización no es fácil; en la sensibilidad influyen ladensidad bacteriana, las condiciones del transporte de las muestras, del tiempo que trancurre desde latoma y el procesado, las condiciones de incubación y los tratamientos previos con omeprazol, antibióticos,sales de bismuto, sucralfato e incluso benzocaina. El cultivo tiene la ventaja de que permite la realizaciónde antibiogramas y estudiar las resistencias bacterianas a diversos antibióticos, en casos clínicosespecíficos o en estudio de poblaciones muy limitadas. Como en todas las infecciones el cultivo de Hpylori, es el método para el diagnóstico válido, para poder tipificar, y por ahora es el único método quepermite analizar la sensibilidad a los antibióticos, permite estudiar factores de virulencia y obtener nuevosantígenos para técnicas de diagnóstico serológicos. Para conseguir los mejores resultados con el método,y lograr mejores desarrollos de la bacteria, en general se recomienda la utilización de dos medios decultivo, uno no selectivo suplementado con sangre, y otro selectivo con diferentes antibióticos que inhibanla flora bacteriana bucal. Es conocido que la bacteria es muy sensible a los cambios de temperaturadurante su cultivo, a la necesidad del adecuado medio microaerofílico, de que las colonias tienencrecimiento lento, con aparición de las primeras colonias a partir del 5º día e incluso aparecer hasta el 10ºdía, siendo indispensable la identificación de enzimas ureasa, oxidasa y catalasa. El cultivo de las biopsiasgástricas es el más estudiado para aislar H pylori, pero también es el más caro, por que se necesitaagregar el costo de la endoscopia, por lo que se ha intentado y logrado el cultivo de la bacteria enmuestras de jugo gástrico, de heces fecales y del material obtenido de hilo dental ( 9, 89 ).Sin duda, alaislamiento del H pylori de la placa dental, incluso en individuos sanos asintomáticos, ha ocupado unpapel clave en la epidemiología de la infección, haciéndolo responsable de las no raras recidivaspostratamiento, y de representar una posible vía de adquisición de la infección ( 9, 89, 93 ).HISTOLOGÍA.- La identificación del H pylori en biopsias, se puede lograr mediante técnicas demicroscopía directa con procesado de las muestras con tinciones de Gram, procedimiento fácil y rápidocon sensibilidades cercanas al 90 % y especificidades también cercanas al 100%, sobre todo si se logra elestudio de biopsias múltiples y simultaneas del antro y del cuerpo gástrico. También se ha utilizado latinción con azul de metileno, que es más sencilla, que obtiene los mismos resultados que con la tinción deGram y sin embargo en nuestro medio no ha tenido la aceptación de otros países ( 94 ). La histología contécnicas llamadas convencionales ha permitido el diagnóstico de infección, es decir la identificación de labacteria, pero además proporciona valiosa información sobre las alteraciones de la mucosa gástrica,evaluar la densidad bacteriana en el epitelio gástrico en forma semicuantitativa, la magnitud ycaracterísticas de la gastritis, la actividad inflamatoria aguda y crónica, la atrofia de la mucosa, lametaplasia intestinal y la presencia de folículos linfoides; estas ventajas se amplían cuando un
    • endoscopista experimentado tiene la precaución de tomar biopsias numerosas de antro, incisuraangulares, cuerpo y fondo, teniendo el cuidado de que el antro sea el mas muestreado, por elconocimiento que se tiene, de que es la zona habitual de máxima colonización por el H pylori. Conhistopatólogos experimentados sus sensibilidades alcanzan hasta 96 % y especificidades de casi 100 % (36, 92 ).Las biopsias deben ser conservadas en formaldehído al 10 % amortiguaado antes de su procesamiento, yla elección del método de tinción casi siempre se debe a la experiencia y preferencias de loshistopatólogos. Las más utilizadas son la tinción convencional de hematoxilina y eosina y tincionesespeciales como la de Giemsa y la de Genta, muy similar a la de Warthin-Starry, que permiten una rápidaidentificación de la bacteria; con todas se reportan resultados convincentes, sin diferencias importantes,salvo los costos que son mayores para las tinciones especiales. Los resultados falsos - por histología sonraros y habitualmente obedecen a errores de muestreo, ya que la colonización bacteriana es por parcheso focal, y las biopsias pueden tomarse en areas de metaplasia intestinal y de atrofia gástrica; también porla presencia escasa de bacterias debida a medicación previa antes de la endoscopia. Aquí también elcosto de la endoscopia que se agrega, hace que el método actualmente pierda competitividad con otrosmétodos no invasivos.Se han logrado técnicas de inmunohistoquímica e inmunofluorescencia, utilizando anticuerposmonoclonales y policlonales frente al H pylori, aplicados directamente en el material fresco de las biopsias,en cortes por congelación y en muestras fijadas en formaldehído, habiéndose informado alta especificidady lo más importante muy pocas diferencias entre los histopatólogos. Por ser procedimientos de altacomplejidad y realizados por expertos en inmunohistoquímica, su disposición es limitada, los costos seelevan notablemente, de ahí que su utilidad se limita a protocolos de investigación y no a la clínica diaria (89 ).La infección por H pylori puede cursar sin manifestaciones clínicas y en los sintomáticos, el diagnóstico sesustenta en un buen número de pacientes con la endoscopía, la prueba de ureasa rápida y laidentificación de la bacteria en las biopsias, pero también se incluye el conocer la apariencia macroscópicade la mucosa gástrica, que pude estar alterada en forma evidente, mínima o normal; es decir que unasbiopsias se destinan a estudios histopatológicos convencionales o especializados, para conocer lamagnitud y las características del daño que el H pylori produce en forma directa e indirecta de la mucosagástrica ( Fotos 13, 14, 15 ).CAMBIOS SUGESTIVOS DE INFECCIÓN AGUDA POR H pylori.- Pérdida de la secreción apical de moco,apoptosis en el epitelio de la críptica, erosión de la mucosa, ulceración, infiltraciones celularesprincipalmente neutrófilos ( actividad ) y se hace diagnóstico morfológico de GASTRITIS AGUDA.Al daño sigue una reparación inmediata que se inicia en el cuello de las glándulas, en forma deregeneración epitelial que se identifica fácilmente en los cortes y tinciones convencionales, y su magnitudse relaciona directamente al daño, y se conoce que el recambio celular de la mucosa gástrica infectada esdos veces más que en la no infectada, proceso que se desencadena por acción del amonio y de múltiplesreactantes químicos producidos durante el proceso inflamatorio y que son capaces de inducir unarespuesta alterada de la mucosa. La regeneración se establece a través de células totipotenciales,situadas en el cuello de las glándulas, que es una zona proliferativa, en donde también se pueden originareventualmente células mucosas, parietales y neuroendócrinas. Si la regeneración se limita a un tercio dela longitud de la cripta, se le considera regeneración típica, pero si se extiende a la mitad de la cripta, se leconsidera regeneración atípica. Las células con cambios regenerativos muetran núcleos vesiculosos,situación descrita en situaciones preneoplásicas de la mucosa gástrica: metaplasia intestinal, gastritiscrónica atrófica, en mucosa de estómagos operados con resecciones, en mucosa vecina a úlcerasgástricas y en mucosa cercana a un adenocarcinoma ( 95 ).CAMBIOS CARACTERÍSTICOS DEL DAÑO CRÓNICO POR INFECCIÓN POR H pylori.- Cambiosregenerativos típicos, cambios regenerativos atípicos, displasias en grado variable, metaplasmas,infiltraciones celulares: linfocitos, células plasmáticas, moncitos, macrófagos, menos neutrófilos yeosinófilos, haciendo el diagnóstico de GASTRITIS CRÓNICA que puede ser: no activa, activa leve, activamoderada y crónica activa intensa.
    • La displasia leve implica cambios proliferativos evidentes en el epitelio de revestimiento de las criptas, conglándulas deformadas con aspecto estrellado y formación de puentes celulares intraglandulares por laproliferación del epitelio. La displasia severa se caracteriza por franca estratificación celular, con núcleosirregulares y con pérdida de polaridad en el espesor del epitelio; a la displasia severa se le consideracarcinoma in situ. La displasia severa, muestra franca transformación neoplásica del epitelio gástrico,delimitada al espesor de la cripta, sin disrupción de la membrana basal. La displasia severa se clasificacomo Tipo I adenomatosa que se parece al adenoma tubular del colon, acompaña a la metaplasiaintestinal, y es precursor del adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal. La displasia Tipo II que ha sidopoco estudiada no se asocia específicamente a un tipo de adenocarcinoma. Se ha demostrado que en lasgastritis crónicas por H pylori, el daño de la mucosa por acción de la bacteria no tiene duda, pero elacelerado recambio del epitelio, quizá obedezca a que la mucosa está también expuesta a otrosmutágenos, a variaciones individuales en los procesos de reparación del DNA y a posibles oncógenes. Enlos casos de displasias severas no hay duda en diagnosticar neoplasia, pero en los casos de displasiasleves y con regeneraciones atípicas, los cambios morfológicos obtenidos por microscopia de luz, requierende estudios más complejos, como pueden ser marcadores de proliferación celular y cuantificación de DNA,con el objeto de intentar determinar el potencial neoplásico de dichas alteraciones ( 96 ). Foto 13.- Hematoxilina-eosina, 40X. Zonas de actividad, neutrófilos en la lámina propia y en las células epiteliales de las glándulas gástricas.
    • Foto 14.- Hematoxilina-eosina 40X. Gastritis crónica folicular. Se observa un folículo linfoide con centro germinal hiperplásico. Foto 15.- Tinción de Genta, 100X, inmersión en aceite. Numerosos bacilos de Helicobacter pylori en el moco del epitelio de superficie, se tiñen de color negro.CITOLOGIÁ POR CEPILLADO. La citología mediante el cepillado de la mucosa gástrica durante lasendoscopias, y posterior observación con técnica de Papanicolau, es un método que sin duda ha permitidoidentificar a la bacteria, pero el mismo cepillado sobre la mucosa gástrica provoca la ruptura de la capamucosa y lesiona directamente el epitelio, por lo que la bacteria queda expuesta a la acción del ácidogástrico. Esto representa una posible explicación para la variabilidad de los reportes en relación asensibilidades y especificidades, por lo que es un método que se aplica cada vez menos, además de queel resultado se informa dos o tres días posteriores a la endoscopia y de que las variaciones entre losobservadores como en todos los estudios de frotis son evidentes. En la práctica clínica el método resultacostoso y ha sido sustituido por métodos no invasivos ( 97 ).13.2.- PRUEBAS NO INVASIVASTambién llamadas indirectas o no endoscópicas, ya que sólo requieren de una muestra de sangre, de aireespirado, saliva, heces u orina, con la ventaja de que son pruebas más accesibles, que se aplican ensituaciones en que no sea fácil una endoscopia en adultos y sobre todo en niños, teniendo su máximautilización en pacientes tratados y se desea demostrar una erradicación efectiva; en pediatría paraestudiar niños con síndrome de dolor abdominal crónico y en estudios de muestreo en poblaciones muyespecíficas.PRUEBAS SEROLÓGICAS.- Se basan en la identificación de anticuerpos específicos enfrentados aantígenos del H pylori, y desde hace varios años, se tiene la posibilidad de determinar inmunoglobulinasséricas tipos IgG, IgA, IgM e IgE específicas para H pylori; la inmunoglobulina predominante en losanticuerpos es la IgG y después la IgA; el valor de sus cuantificaciones y también sus limitaciones, es deque sólo permiten conocer exposición a la bacteria reciente o antigua, por lo que no permiten ladiscriminación entre una posible infección activa con exposición previa e incluso con individuosasintomáticos. De los múltiples métodos serológicos el que más se utiliza es el de enzimo-inmuno-análisis( EIA-ELISA ), que es sencillo, rápido, que da resultados cuantitativos, por lo que se pueden establecerdiferentes puntos de corte de positividad para diferentes grupos de población., que seguramente tienendiferentes prevalencias. Esta prueba mide la respuesta inmune del hospedero, y no indica la presencia oausencia de la bacteria en el momento en que se tomó la muestra, por lo que un resultado positivo sólomuestra anticuerpos específicos, y al no confirmar la infección, menos permite eliminar otra patologíagástrica; desde su utilización las interpretaciones de los resultados, han sido muy cuidadosa, ya que enpaíses en desarrollo como es el caso de México, en donde la prevalencia de la infección se de 70 % omás, las probabilidades de que las pruebas den resultados positivos son altas, afectando los valores
    • predictivos positivos y en consecuencia las especificidades. Esto se conoce bien, de ahí que esta pruebaen México, no tenga la utilidad clínica deseada, al aplicarse en forma general, porque se puede anticiparun resultado positivo de 65 % o más. La prueba ha sido útil en países desarrollados con prevalenciasmenores de infección por H pylori, por lo que en países en desarrollo, sólo será aplicable en jóvenes yniños pertenecientes a las clases socioeconómicas altas, en donde se ha demostrado prevalenciasmenores ( 9, 10, 89 ). Existen numerosos preparados comerciales, que son accesibles en costos, e inclusoactualmente se cuenta con métodos de consultorio, que sólo necesitan una gota de sangre, obteniéndoseresultados inmediatos y fáciles de interpretar. Con los preparados independientemente de la razóncomercial, se logra una sensibilidad alta de 90 % a 100 %, pero todos tienen una especificidad que esvariable de 76 % a 96 %. La rentabilidad de los estudios serológicos para monitorizar los resultados de laterapia de erradicación, se debe relacionar directamente con los niveles de anticuerpos existentes en laprueba de diagnóstico o muestra pretratamiento y la de postratamiento; en general se acepta que a lasseis semanas posteriores al tratamiento los niveles de anticuerpos descienden independientemente de laefectividad de la terapia, y a lo que se le ha dado máximo valor, es de que a los 6 meses postratamiento,el descenso ostensible y continuo de anticuerpos, sólo se mantiene en los pacientes realmente curados (36 ). Esta necesidad de repetir estudios serológicos ha sido una limitante importante, además de que laprueba de aliento ha mostrado superioridad en el control de erradicación ( 89 ).PRUEBA DE ALIENTO O DE AIRE ESPIRADO.- La prueba fue desarrollada por Graham y Klein en 1987y la utilización y efectividad se la da la presencia del mismo H pylori, por la característica que tiene deproducir ureasa y de actuar sobre un aporte de urea marcada con un radioisótopo, que puede ser C13 OC14, que se integra al CO2, que se produce al desdoblarse la urea por acción de la enzima que esexclusiva de la bacteria y de no existir en la mucosa gástrica. Para la realización de la prueba, al pacientecon 5 o 6 horas de ayuno, se le toman dos o más muestras basales de aliento que son almacenadas enrecipientes adecuados y cerrados herméticamente, se le hace ingerir una solución con ácido cítrico, con elobjeto de retardar el vaciamiento gástrico y luego otra solución o cápsula que contiene 100 mgs. de ureamarcada con C13 o C14 ( los dos marcadores son útiles, pero se prefiere al C13 por su menor costo y noexpone a radioactividad ). Si existe colonización bacteriana la urea se desdobla por acción de la ureasadel H pylori, liberándose amonio y CO2 marcado que pasa a la circulación, después es eliminado por lasvías respiratorias; el paciente permanece de preferencia sentado y a los 30 minutos se toman muestras dealiento en los mismos reptáculos, se etiquetan y se envían al laboratorio especializado, donde secuantificará la presencia del CO2 marcado utilizando un espectrómetro de masas y últimamente conespectroscopia con rayos infrarrojos. El resultado se informa en unidades de uso internacional que son laexpresión de los tantos por mil de la relación C13 / C12 de la muestra basal con respecto a la muestraproblema; si la diferencia entre el valor basal y el valor de 30 minutos, es mayor de 5 unidades, la pruebase considera positiva y representa infección actual. Existen en el mercado varias presentaciones, queincluyen los elementos de trabajo, e incluso existen equipos integrados para uso en consultorio. La pruebaademás de identificar la infección, tiene las ventajas de proporcionar también respuesta inmediata enestudio de control de tratramiento y de identificar reinfecciones. Esta prueba no invasiva actualmente es lamás utilizada, recomendada por ser incruenta e ideal para verificar erradicación, tiene sensibilidad de 88% a 100 % y una especificidad de 100 %. A pesar de estas ventajas, tiene inconvenientes como son: loscostos elevados, de que se necesita laboratorios especializados, de que pueden ocurrir falsas positivaspor la contaminación de otras bacterias productoras de ureasa, como bacterias orofaringeas quecontaminan el sustrato de urea, sobre todo cuando se administra en solución, por su presencia enestómagos con aclorhidria secundaria a gastritis crónica atrófica, y por consumo prolongado debloqueadores de la bomba de protones, en donde el llamado medio hostil ha desaparecido; otroinconveniente es de que también se presentan falsos negativos , como en el caso de pacientes queestuvieron en tratamiento, con antibióticos, sales de bismuto y por supuesto bloqueadores de la bomba deprotones; por este último inconveniente se recomienda suspender todo tratamiento de supresión de ácidoquince días antes del estudio. Los métodos que miden el CO2 marcado en muestras de sangre y no enaliento, no han mostrado mejores índices de sensibilidad y especificidad, además de ser cruentos por lasvenopunturas. ( 10, 89 )ANTÍGENO Ag de H. pylori EN HECES FECALES.- Con base en la posición aceptada de que el H pylorise elimina por las heces, el siguiente paso fue el diseñar una prueba que tuviera capacidad de encontrarantígenos bacterianos específicos, e incluso se cuenta con equipos comerciales. A diferencia de laspruebas serológicas que detectan anticuerpos, la investigación de antígenos en heces, demuestra demanera directa la presencia de infección, pero no indica necesariamente, que el cuadro clínico sea pordicha infección. Tiene además la ventaja de que solo requiere de una muestra de materia fecal, de seraplicable sobre todo en pediatría, en donde para los niños menores es difícil la realización de prueba de
    • aliento y en donde la endoscopia tiene que tener indicaciones precisas, además de recursos idóneos paralas endoscopias en pediatría. Desde que se generalizó su uso se reportan sensibilidades de 94 % yespecificidades de 90 %, la utilidad en niños ha sido prometedora y seguramente lo será en estudiosclínicos y epidemiológicos. Otro valor agregado a la prueba es la de poder confirmar las erradicacionespostratamiento, sobre todo si la prueba se aplica a partir de la segunda semana de haber concluido lostratamientos. Dentro las limitaciones, están sus costos, que a veces la disponibilidad es difícil, de que elresultado no es inmediato y de que también tiene resultados falsos negativos, por tratamientos previos coninhibidores de la bomba de protones, antibióticos y derivados de bismuto ( 98, 99 ).ANTICUERPOS EN SALIVA.- A partir del conocimiento de que el H pylori ha sido identificado en la placadental, se desarrollaron pruebas inmunológicas con técnica de ELISA, para la detección de de anticuerposIgG contra la bacteria en la saliva, que se hicieron rapidamente accesibles en costos, y de poderse aplicaren el consultorio, y sobre todo en la práctica pediátrica; su máxima utilidad sería en niños que viven enpaíses desarrollados, por las bajas prevalencias de la infección , y tal vez también en niños que viven enpaíses en desarrollo, pero en ambientes de alto nivel socioeconómico, utilidad derivada de bajaprobabilidad preprueba que se esperaría. El inconveniente deriva de su disponibilidad no es fácil, de quela sensibilidad y especificidad se han mostrado menores a las reportadas en las pruebas serológicas, y ala fecha la prueba no ha tomado lugar en el trabajo clínico, incluso en pediatría que sería lo ideal ( 100 ).ANTICUERPOS EN ORINA.- Como la determinación de anticuerpos en saliva, la determinación en orina,puede ser útil en comunidades donde la prevalencia de la infección es baja; también se considera que sumáxima utilidad es en niños, su sensibilidad es aceptable, pero tampoco está claro que pueda ser unaprueba utilizable para conocer erradicaciones postratamiento, además de que los anticuerpos puedenpermanecer por más de un año en muestras de orina ( 101 ).REACCIÓN DE POLIMERASA EN CADENA ( RPC ).- La reacción en cadena de la polimerasa (polymerasa chain reaction PCR ) representa una biotecnología que logra amplificar o reproducir in vitro unnúmero de copias de una región específica del ADN, con la finalidad de reproducir cantidad suficiente deun fragmento para su evaluación, y a su alta especificidad y sensibilidad, se debe su utilización en eldiagnóstico de virus, parásitos y bacterias de dificil cultivo, como es el caso del H pylori, ofreciendo undiagnóstico confiable, rápido y menos laborioso que los cultivos normales, con la ventaja adicional, de quela cantidad de material necesario para el inicio de la reacción es muy pequeña, ya que sólo es necesario lacantidad de ADN contenida en una sóla célula. Se han reportado diferentes métodos moleculares paradetectar la presencia de H pylori en biopsias, saliva, jugo gástrico y heces, pero para su realización comométodo diagnóstico, requiere de tecnología y equipos altamente especializados, por lo que su utilizaciónse ha limitado ha investigaciones, permitiendo conocer características de las cepas infectantes,principalmente la virulencia y las resistencias a los antibióticos. Por la existencia de múltiples cepas y convariabilidad genética, su utilidad en la clínica es limitada, teniendo sus aplicaciones para conocer las cepasinfectantes de diversos grupos humanos, para el estudio de contaminación por H pylori en aguas potables,e incluso ha permitido determinar corrientes migratorias intercontinentales. Sin duda es una prueba de altasensibilidad y especificidad, pero la limitación son los costos y su disponibilidad mínima ( 102 ).Es importante señalar que la selección de las pruebas diagnósticas para apoyar el diagnóstico deinfección por H pylori, no es pensando en cual es la mejor de todas, sino seleccionarla con base a estudioclínico, conocimiento de prevalencias de la zona donde se trabaja, niveles socioeconómicas y sobre tododisponibilidad por recursos y costos. Esto último es importante, ya que los costos implican disponibilidaden función de niveles de atención, como en el caso de pruebas invasivas, que ameritan gabinetes deendoscopia perfectamente equipados; y de las no invasivas como en el caso de la prueba de aliento, enMéxico, tienen las limitaciones del costo y de la alta prevalencia de infección, por lo que se puede anticiparaltos resultados positivos y no necesariamente por infección activa, en el momento de la prueba. Lomismo se puede decirse para las pruebas serológicas que aunque por costos son accesibles, se puedenanticipar también altos resultados positivos ( prevalencia a priori ) por la frecuencia de cicatricesserológicas ( 103 ).En conclusión los conocimientos actualizados de la infección por el H pylori, el estudio clínico, la situaciónde cada paciente, las edades, los niveles de atención, los recursos disponibles y los costos, permiten unaselección de adecuada de cada prueba y para cada paciente, e incluso indicar un tratamiento deerradicación sin llegar a la endoscopia, y esta emplearla sólo con justificación plena. De los métodosinvasivos destacan el estudio histopatológico, considerado como el estándar de oro, la prueba de ureasa
    • rápida y el cultivo, con las ventajas de que diagnostican infección y enfermedad, con sensibilidadreportada desde 80 % hasta 90 %, y especificidad de 95 % a 100 %; los estudios no invasivos tienen laventaja de que son económicos, pero con la gran desventaja de que sólo diagnostican infección y noenfermedad, reportándose sensibilidad de 86 % a 96 % y especificidad de 74 % a 98 % ( 103 ).14.- TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR HELICOBACTERComo ya se mencionó, la presencia de del H pylori se hace evidente sólo en los sitios donde existemucosa gástrica, por supuesto en el estómago, en zonas de ectopia como en el divertículo de Meckel y enel colon, y además en zonas de metaplasia de la mucosa gástrica en el duodeno y en el epitelio de Barrett.Desde las publicaciones de Marshall y Warren en 1983 de la presencia de la bacteria en la mucosagástrica, se derivaron cambios sustanciales en el conocimiento de la etiopatogenia de las gastritis, y algoque fue de gran impacto, al aceptarse el hecho de que las úlceras pépticas duodenales y gástricas, tienencomo factor etiopatogénico importante a una infección, lo que empezó a desplazar a los aceptados conanterioridad, por lo que se iniciaron los tratamientos con base a dos hechos: la aplicación de bactericidas yla supresión del ácido del micronicho del H pylori. La primera consideración que se tuvo en cuenta, fue elreconocimiento de que la infección por H pylori representa a la afección crónica más frecuente en el serhumano, y superada sólo por las caries dentales, de llegar a tener prevalencias hasta del 90 % en paísesen desarrollo y de que sólo el 10 % a 20 % de los individuos infectados tienen enfermedad sintomática,situación que indudablemente dependerá de factores del hospedero y de la virulencia de las cépasinfectantes; pero además y en pocos años se asociaron otras patologías extradigestivas y como ejemplos:enfermedades vasculares, urticarias idiopáticas, glaucoma crónico de ángulo abierto, y que han mejoradocon tratamientos de erradicación, mejorías con soporte estadístico en relación a grupos controles. Estoimplicó que desde que se inició la era del Helicobacter Pylori, surgieran las preguntas clásicas que todoslos investigadores se hicieron, y se siguen haciendo aún en el año 2007. ¿ Por qué utilizar antibióticos ypor que asociarlos a un bloqueador de la producción del ácido gástrico ? ¿ Cual sería el tratamiento ideal? ¿ A quién dar tratamiento ? ¿ Por quien ? ¿ Con qué ? ¿ Como ? ¿ Con que controles ? ¿ Por qué fallanlos tratamientos ? ¿ Qué se hace cuando no se logra la erradicación ? (104 )14.1.- TRATAMIENTO EN ADULTOS¿ POR QUÉ DAR TRATAMIENTO ? Desde el reporte de Marshall, codescubridor de la bacteria, y quecomprobó que su eliminación, era seguida de una disminución importante de las recidivas ulcerosas a unaño de seguimiento; a partir de dicho momento, los múltiples trabajos y con evidencias científicas, handemostrado que los antibióticos asociados a bloqueadores H2 y después los inhibidores de la bomba deprotones, aplicados en esquemas, en días suficientes y adecuados seguimientos, cicatrizan las úlcerasduodenales, sobre todo en pacientes H pylori +, desapareciendo el concepto de úlceras refractarias,disminuyendo las recidivas, las complicaciones, y pasando casi a la historia las vagotomías y lasresecciones gástricas. También existen múltiple bibliografía que demuestra que los correctos tratamientosde erradicación, dan beneficios en costos de la medicación, en la disminución de ausentismos laborales,en hospitalizaciones, y sobre todo en la mejoría de la calidad de vida de los enfermos ulcerosos actuales (105, 106, 107, 108 ).¿ CÚAL SERÍA EL TRATAMIENTO IDEAL ? Actualmente se acepta por la experiencia internacional, enbase a la de los investigadores nacionales y por consensos, y que además los puso de moda el H pylori, eltratamiento ideal, es aquel que se acerque a un 90 % de erradicación de la bacteria de los sujetosinfectados, independientemente de las situaciones clínicas que motivaron la investigación médica, conefectos colaterales relacionados a los medicamentos que no pasen el 5 %, de que los esquemas aplicadossean accesibles, que faciliten el cumplimiento y apego, de corta duración ( 7 a 14 días ), en combinaciónde fármacos con bajo costo, y lo más importante, con mínimas resistencias conocidas y que no lasfavorezcan. En general se acepta que por las experiencias y los resultados que se tienen, casi se estálogrando el ideal ( 104, 107 ).¿ A QUIÉN DAR TRATAMIENTO ? La contestación a esta pregunta ha cambiado con los años, así para1990 y en el Congreso Mundial de patología Digestiva celebrado en Sydney, las recomendacionesterapéuticas se centraron en la enfermedad ulcerosa, recomendando tratar a todo paciente que tuvierados o más ataques ulcerosos por año y que hubiera seguido tratamientos con antisecretores de ácido, enúlceras refractarias, en recidivas a pesar de tratamientos de mantenimiento, antes de decidirse por untratamiento quirúrgico ( excepto en indicación quirúrgica por complicaciones y urgencias ). En 1994, elInstituto Nacional de Salud de EEUU, emitió la recomendación de dar tratamiento de erradicación en todopaciente ulceroso e infectado por H pylori, insistiendo en los antibióticos seleccionados y probados en
    • relación a resistencias bacterianas. Recomendación que es admitida en la reunión de Maastrich I en 1996,y por la Conferencia de Consenso del Grupo Europeo para el estudio del H pylori, estableciendo trescategorías de tratamiento, basándose en las experiencias acumuladas a nivel mundial: 1 muyrecomendada, 2 aconsejable y 3 dudosa, y también tres categorías relacionadas con la fuerza de lasevidencias cieníficas: A inequívoca, B de apoyo y C equívoca; siguiendo estas categorías se elaboraronlas siguientes directivas de erradicación del H pylori para diferentes situaciones clínicas ( TABLA 3 ) ( 109). Tabla 3 – Tratamientos de erradicación de Helicobacter pylori ENFERMEDAD RECOMENDACIÓN EVIDENCIA Ulcera duodenal y gástrica 1 A Linfoma MALT 1 A Gastritis severa 1 B Resección de carcinoma in situ 1 B Dispepsia funcional 2 C Historia familiar de adenocarcinoma gástrico 2 C ERGE en tratamientos prolongados con 2 B omeprazol Necesidad de tratamiento con AINE 2 C Estómago operado por enfermedad ulcerosa 2 B Individuos Asintomáticos 3 C Patologías extradigestivas 3 CSe aprecian situaciones en donde las indicaciones de tratamientos justificados de erradicación, persistenhasta la fecha, y otras que a la fecha han sido motivo de múltiples estudios, con resultados opuestos y quesiguen siendo motivo de controversia, como lo siguen siendo las dispepsias no ulcerosas o funcionales, elpapel positivo o no de ayuda de la erradicación de la bacteria en los pacientes necesitados detratamientos con AINE´s, para prevenir las úlceras y sobre todo las complicaciones. Sin duda también hanexistido controversias y resultados contradictorios, ante la posibilidad de que a los tratamientos exitososde erradicación del H pylori, han seguido un aumento indudable de la enfermedad por reflujogastroesofágico ( ERGE ) y sus complicaciones, sobre todo el epitelio de Barrett ( 19 ). En la tabla seaprecia que en casos de patologías extradigestivas y vinculadas a la coincidencia o posible asociación a lainfección por H pylori, la recomendación de tratamiento de erradicación representa una utilidad dudosa ycon una evidencia científica equivoca, pero después de 1996, la lista de las patologías extradigestivassigue aumentando, no disminuye y se siguen prestando controversias; un ejemplo lo es la preocupaciónde investigar la razón de sobrepeso en las poblaciones de primer nivel de desarrollo, que ha seguido amenos prevalencias de infección, y que al contrario en los infectados, con gastritis de grado variable, losniveles de producción de ghrelina están disminuidos ( 85, 86 ). Al año siguiente en 1997, se publican losresultados del trabajo de la primera reunión del Grupo Nacional del Consenso Mexicano sobreHELICOBACTER pylori, los cuales se centran en varias líneas de investigación para determinar en lapoblación nacional, adulta y pediátrica, y con gastritis crónica activa asociada a H pylori: tipo de cepas,manifestaciones clínicas, los patrones histopatológicos, los factores comorbidos ( AINE, alcohol,tabaquismo, dietas, reflujo alacalino, etc. ) para conocer la historia natural de la infección, de las gastritis ylas respuestas al tratamiento de erradicación. Pero lo más significativo de los trabajos, es de informar, quela asociación de la úlcera péptica duodenal y gástrica y H pylori es una realidad, pero que esprobablemente causal y no específica, y que puede depender de la cepa infectante; es decir que en laúlcera péptica, la bacteria no es el único factor, sino que existen otros factores etiopatogénicoscoexistentes, como la edad, el género, la carga de ácido que llega al duodeno, la densidad de células Gproductoras de gastrina, y el tabaquismo; además de que puede haber úlceras sin infección por H pylori,como las secundarias a los AINE´s, las úlceras de estrés duodenales, y las del síndrome de ZollingerEllison. Otras líneas de investigación sugeridas: determinar la coexistencia de metaplasia gástrica en el
    • duodeno con úlceras duodenales y la utilidad de biopsias de mucosa del duodeno, la prevalencia deúlceras duodenales asociadas a H pylori en infantes, conocer las cepas asociadas a adenocarcinoma ylinfomas, determinar la frecuencia de linfomas de bajo y alto grado con evaluaciones inmunohistoquímicas,determinar las tasas de erradicación y de reinfecciones en grupos tratados e investigaciones permanentessobre sensibilidades de las cepas aisladas, en relación a los antibióticos prescritos o nuevos. Por supuestoya se mencionan la importancia de los esquemas de tratamiento a base de antisecretores, dosantimicrobianos y con duraciones de siete a catorce días ( 105 ). Desde que se hizo el descubrimiento dela bacteria en 1983, se han organizado varios concensos con la intención de aclarar las situacionesclínicas que ameritan tratamientos de erradicación ( el mexicano, los Maastricht I, II y III, el americano, eleuropeo y el de la región oriental-pacífico ), al considerar que por ser una infección tan generalizada, lasindicaciones para dar tratamientos, deben establecerse por indicaciones precisas, ya que se acepta no serpráctico utilizar recursos económicos para tratar a personas que sólo son portadores asintomáticos y queno padecen una patología específica. Actualmente se acepta que el tratamiento erradicador se aplique enlas siguientes situaciones: Úlcera gástrica o duodenal, activa o no activa, complicada o no complicada. En presencia de complicaciones, primero tratarlas y después el tratamiento Linfoma gástrico tipo B de la zona marginal asociado a mucosas ( MALT ) Gastritis atrófica y metapalsia intestinal Pacientes gastrectomizados por adenocarcinoma y colonización por H pylori en el remanente gástrico Pacientes con historia familiar de primera línea con adenocarcinoma gástricoPersistiendo controversias y criterios no concluyentes para recomendar tratamientos de erradicación, cuyalista persiste y son considerados en trabajos de investigación: En individuos infectados y asintomáticos En dispepsia no ulcerosa o dispepsia funcional Terapéutica prolongada con inhibidores de la bomba de protones Terapéutica prolongada con AINE´s en pacientes con antecedente de úlcera péptica, con o sin complicaciones y factores de riesgo asociados: tabaquismo y consumo de alcohol Situaciones de hipersecresión como en el síndrome de Zollinger Ellison En patologías extradigestivas: por consenso sólo se recomienda tratamiento en pacientes con anemia por deficiencia de hierro y en púrpura trombocitopénica idiopática La conducta que se ha preconizado de probar tratamientos de erradicación y empíricos, cada vez se recomiendan menos ( 110 ).El consenso mexicano sobre actualidades sobre H pylori 2007, indica que no se recomienda el tratamientode erradicación en las siguientes indicaciones: Dispepsia funcional Enfermedad por reflujo gastroesofágico En el embarazo y la lactancia por seguridad En cardiopatía isquémica, rosacea, halitosis, retraso en el crecimiento y urticaria crónica¿ QUIÉN DEBE DAR EL TRATAMIENTO ? La responsabilidad de tratar a los pacientes infectados por Hpylori y con sintomatología atribuible a la bacteria, al principio se centró en el internista y en elgastroenterólogo, en un ámbito de atención muy especializado, de donde han surgido los trabajosformales relacionados a la efectividad de los esquemas de tratamiento; pero el interés sobre la infecciónse extendió a los médicos de atención primaria, por lo que actualmente se acepta que el tratamientotambién lo deben aplicar los médicos generales que hubieran adquirido la información y la preparaciónadecuadas, siguiendo ciertas pautas relacionadas a la utilización ordenada de pruebas diagnósticas,principalmente las no invasivas como la prueba de aliento y la investigación de antígeno en heces fecales( 111 ).¿ CON QUÉ ? El enfoque terapéutico de la infección por H pylori, ha sido revisado constantemente,
    • considerando que aún cuando la bacteria es sensible a un número importante de antibióticos y noantibióticos in vitro, no siempre lo son in vivo, debido a varios factores como son: a que el antibiótico noalcance las zonas del epitelio gástrico colonizado, a que sea inactivado por el pH gástrico, a que lascondiciones del habitat de la bacteria no son reproducibles en el laboratorio y sobre todo al desarrollo deresistencias por el uso indiscriminado de antibióticos. La infección actualmente se ha tratado con:antibióticos, antimicrobianos y antisecretores del ácido gástrico.ANTIBIÓTICOS.- Seleccionando a los que han mostrado utilidad in vitro y sobre todo in vivo contolerancias adecuadas y menores resistencias.Betalactámicos.- De estos en primer lugar la amoxicilina, que se ha utilizado con éxito en esquemas triplesy cuádruples, además de que es el antibiótico al que se le han reportado las menores resistenciasbacterianas, de 0 a 0.9 % en el mundo y en México de 0 a 18 %. Macrólidos.- La claritromocina ha tenidogran aceptación, sobre todo en esquemas triples, es bien tolerado, y los reportes de resistenciasbacterianas llegan a cifras de 4 % a 32 % en el mundo y en México de 8 a 25 %.Tetraciclinas.- La limitación de su uso es la intolerancia y no poderse utilizar en esquemas de erradicaciónen pediatría; las resistencias son raras y se reportan cercanas a las de la claritromicina, pero menores. Seha utilizado en pacientes que son alérgicos a las penicilinas sustituyendo a la amoxicilina, a dosis de 500mgms. cuatro veces al día, reportándose resistencias bacterianas de de 0 a 5.3 % en el mundo,desconociéndose las cifras en México.Otros antibióticos.- Se han utilizado ciprofloxacinas y azitromicinas, que son más caros y no han mostradoser superiores a los mencionados. Últimamente se ha utilizado el levofloxacino que es un antibacterianosintético perteneciente al grupos de las fluorquinolonas, con resultados más prometedores ( 112, 113 ).Nitroimidazoles.- El más utilizado el metronidazol, y desde que se iniciaron los esquemas de tratamiento,sólo y en esquemas dobles, triples y cuádruples, pero los reportes de resistencias muestran un aumentoprogresivo con los años, desde que se inició su utilización, con cifras de 15 a 62 % en el mundo, y enMéxico de 40 a 76 %, lo que justifica que en México ya no debe ser prescrito y ser sustituido, utilizando eltinidazol y la furazolidona ( 105 ).ANTIMICROBIANOS.- Que actúan en forma tópica sobre la mucosa gástrica. ( revisar )FURAZOLIDONA.- Es un nitrofurano sintético de amplio espectro, que se ha utilizado por su efectividadsobre cepas resistentes al metronidazol y en esquemas de recuperación cuando se han detectadorecidivas. Se ha utilizado en dosis de 100 mgms. cuatro veces al día y por compartir algunos efectosadversos del metronidazol, amerita más estudios para conocer su verdadera valía clínica.SALES DE BISMUTO.- Se tiene experiencia con subsalicilato y principalmente con el subcitrato debismuto, siendo útiles en esquemas triples y cuádruples, con la ventaja de que no se han informadoresistencias. Fármacos que mostraron su utilidad desde el inicio de la era del H pylori, incluso enesquemas iniciales como monoterapia, pero las tasas de éxito de erradicación, no pasaron de 50 %, por loque rapidamente se asoció a otro fármaco, apareciendo la conocida asociación de bismuto-ranitidina, yque ctualmente se aplica asociada a uno o dos antibióticos, sobre todo en sistemas de atención que nocuenten con bloqueadores de bomba de protones, representando una acción útil, ya que aun cuando sepierde eficacia en la supresión del ácido, se gana por el efecto bactericida del bismuto. ( 105, 114 )ANTISECRETORES.- Los bloqueadores de receptores H2 de la histamina se utilizaron desde los trabajosde de Henstschal en 1993, en que comunicó los resultados del tratamiento erradicador del H pyloriempleando un esquema triple: ranitidina, amoxicilina y metronidazol, obteniéndo éxito en el 89 % de lospacientes tratados, resultados que no se alcanzaron en publicaciones posteriores. Después se utilizaronlos bloqueadores de la bomba de protones, iniciándose la experiencia con el omeprazol, con la ventajasde ser primero un potente antisecretor del ácido gástrico, pero también por tener un efecto directo sobre labacteria, al bloquear la bomba de protones de la misma bacteria. A partir del omeprazol, se han utilizadootros tipos de inhibidores de la bomba de protones ( en relación a factores de competencia por lasempresas farmacéuticas ): pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol, los cuales no tienendiferencias significativas en su utilización en esquemas asociados a otros dos o tres fármacos ( 107 ).
    • ¿ CÓMO TRATAR ? El objetivo de los tratamientos debe ser la erradicación de la bacteria, que representauna infección, independiente a que esté ocasionando una enfermedad o condición patológica. Desde quese iniciaron los esquemas terapéuticos, se recomendaron normas como simplicidad, tolerancia, fácilcumplimiento y sobre todo una eficacia erradicadora por arriba del 85 % en un análisis de intención detratar, o de 90 % en trabajos de protocolo, y con duraciones de 10 a 14 días. Actualmente los esquemasque cumplen con la normatividad derivada de consensos son los triples de inicio y cuádruples ensituaciones de fallas por resistencias y/o recidivas ( 109 ).El esquema triple de primera línea y que más se ha utilizado en México, está avalado por dos hechos:uno, que las cepas infectantes en el país son más resistentes al metronidazol y a la ampicilina, que lasinfectantes en EEUU y Europa, como lo demostró Margarita Dehesa desde 1997; y el segundo hecho, deque los antibióticos que efectivamente eliminan a la bacteria no son muchos, por lo que se debe ser muycuidadoso en la elección. Como ya se mencionó el metronidazol ya no debe formar parte de los esquemasterapéuticos, y por las publicaciones que se tienen a nivel nacional, el esquema con el que se tiene másexperiencia se integra con: inhibidor de bomba de protones: omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg,lansoprazol 30 mg, esomeprazol 40 mg, o rabeprazol 20 mg cada doce horas y dos antibióticos:amoxicilina 1 gmo y claritromicina 500 mg cada 12 horas y por 14 días. Otro esquema de primeraaplicación recomendable se integra por ranitidina bismutada ( ranitidina 150 mg y citrato de bismuto 250mg ) cuatro veces al día, amoxicilina 1 gm dos veces al día y claritromicina 500 mg dos veces al día, ytambién por 14 días. En general se recomienda al terminar el esquema de primera línea, continuartratamiento con ranitidina o bloqueadores de la bomba de protones por cuatro semanas, suspenderlos pordos antes de efectuar una prueba de control de erradicación no invasiva, de preferencia prueba de aliento( 107 ).¿ CON QUE CONTROLES ? El criterio de eficacia para valorar la respuesta al tratamiento de erradiaciónempleado, está dado por tres hechos: uno, la patología que acompañó a la infección, como la cicatrizaciónde la úlcera duodenal o gástrica, la mejoría de las alteraciones histopatológicas en caso de las gastritiscrónica cuando no habían llegado a las no reversibles y la regresión de los linfomas gástricos de bajogrado tipo MALT; el segundo representado por la mejoría de clínica que manifieste el paciente y la másimportante por tratarse de un tratamiento de una infección por la desaparición de la bacteria. Esto serealiza mediante pruebas no invasivas, correspondiendo a la más recomendada y utilizada, que es laprueba de aliento efectuada de cuatro a seis semanas de haberse terminado el tratamiento; una pruebanegativa implica curación, y lo contrario un resultado positivo implica fracaso y que debe investigarse. Laotra prueba no invasiva que se recomienda como control de erradicación, esta representada por lainvestigación de antigenos del H pylori en heces, cuya máxima utilización es actualmente en pediatría,para edades en que no es fácil realizar una prueba de aliento; la limitante principal es la necesidad delaboratorios especiales, lo que incrementa los costos y disminuye su utilidad ( 109, 115 ).¿ POR QUÉ FALLAN LOS TRATAMIENTOS ? Los factores relacionados a los resultados de fracaso y quemás se mencionan son: falta de apego al tratamiento por incumplimiento del paciente, falta de supervisióny de orientación por parte del médico, por efectos adversos de los medicamentos y por resistenciasbacterianas. Los efectos adversos a los medicamentos son frecuentes, pero sólo en el 10 % de los casosson motivo de la suspensión del tratamiento; los más mencionados se relacionan al metronidazol, consabor metálico, neuropatía periférica, cefalea y mareo; trastornos dispépticos por claritrominina, alergias ydiarreas por amoxicilina, fotosensibilidad y problemas del esmalte dentario por tetraciclinas; los efectosadversos a las sales de bismuto a las dosis terapéuticas son realmente raros. El último factor como fallaen el tratamiento de primera intención, relacionado a las resistencias bacterianas, se reporta del 5 % al 12% de los trabajos al respecto y obliga a un segundo esquema de tratamiento ( 113, 115 ).¿ QUE SE HACE CUANDO FALLAN LOS TRATAMIENTOS ? En todos los esquemas de tratamiento deprimera línea, se reportan fallas de erradicación, por lo que un segundo esquema debería basarse enestudios de cultivos y de resistencias bacterianas, lo cual en la práctica clínica diaria no es fácil de lograr,pero sí se está de acuerdo, en que no deben repetirse los antibióticos del primer esquema ( amoxicilia yclaritromicina ), ya que las cifras de erradicación difícilmente pasarían de 50 %. También se está deacuerdo en utilizar los esquemas cuádruples a base de un antisecretor a dosis dobles, tetraciclinas 500mg cuatro veces al día, furazolidona 100 mg cuatro veces al día con duración de 14 días, lo que permitecifras de erradicación hasta del 77 % ( 116 ). Al considerarse que los esquemas cuádruples soncomplicados para un correcto cumplimiento, actualmente se han propuesto nuevos esquemas triples para,eliminar cepas resistentes a los antibióticos más utilizados, recomendándose esomeprazol 40 mg,
    • moxifloxacina 400 mg y rifabutina 300 mg dos veces al día y por 7 a 14 días; otro esquema triple que seha recomendado es el de un inhibidor de bomba de protones, amoxicilina 1 gm con levofloxacino 500 mgdos veces al día y por 7 a 14 días. Con estos esquemas de rescate se reportan efectividades quealcanzan el 80 % ( 117 ). Por supuesto que no hay duda que la indicación de una segunda línea deerradicación, deberá estar basada en cultivos de biopsias de mucosa gástrica durante endoscopias parainvestigar susceptibilidades a los antibióticos, pero por razones económicas, dicha conducta en la prácticase debe seguir en centros de investigación ( 115, 116, 117 ).14.2.- TRATAMIENTOS EN PEDIATRIASe conoce que la infección se adquiere desde la infancia temprana y sobre todo en los países endesarrollo como es el caso de México, y los lineamietos de tratamiento derivados por consensosinternacionales como el Maastricht 3- 2006 y de trabajos en instituciones de atención pediátrica oficiales yde seguridad social del sector salud nacional, relacionados a cuadros dispépticos, de dolor abdominalcrónico recurrente ( SDCR ) y de úlceras pépticas, se tienen puntos de acuerdo. En los niños no se tienenevidencias definitivas de poder asociar la presencia de gastritis por H pylori con síntomas dispépticos ycon los cuadros de dolor abdominal crónico recurrente; la excepción es en la demostración inobjetable deúlcera péptica; no se recomienda le investigación de pruebas diagnósticas no invasivas en los niños consíntomas dispépticos, ya que se ha demostrado que con la erradicación de la bacteria, no se logran aliviossintomáticas en la mayoría de los casos; la única manera de estudiar a los pacientes pediátricos conevidencias de patologías digestivas es mediante endoscopia, que esté plenamente justificada, después dehacer un estudio de diagnóstico diferencial integral, y mediante la gastroscopia obtener múltiples biopsiaspara pruebas de ureasa rápida, estudios histológicos y cultivos. En niños con infección demostrada poreste medio invasivo, con y sin úlcera péptica se debe dar tratamiento de erradicación con esquema triple abase de inhibidores de la bomba de protones,y dos antibióticos como amoxicilina y claritromicina a dosisajustadas al peso y por 7 a 14 días ( 118, 119 ).LAS RECURRENCIAS DE INFECCIÓN.- Es importante considerar que siempre existen posibilidades dereinfección de la colonización bacteriana después de tratamientos exitosos perfectamente comprobados,lo que se ha apreciado más en las poblaciones pedíatricas, reportándose indices de recurrencias hasta de24 % para niños mayores de 10 años; en adultos los estudios han mostrado que las probabilidades deestar libre de infección a un año es de 94.7% y cinco años de 90.7 %, lo que implica recurrencia de 2.6 %por paciente año. En general se acepta que el porcentaje de reinfección en países desarrollados es de 3% a 8 % a un año, y en países en desarrollo las recidivas son más altas con 8 % al primer año, 11 % alsegundo y hasta el 13 % o más a partir del tercer año ( 104 ). En México se han reportado recurrencias deinfección del 13 % por año y de la úlcera péptica de 3.5 % por año ( 104 ). También se ha sugerido que alconocerse que la mayoría de las recurrencias ocurren dentro del primer año, estas pueden ser recidiva dela infección y no verdaderas reinfecciones, y que dichas recidivas al presentarse con más frecuencia enpacientes jóvenes, esto puede deberse a fallas en apego al tratamiento( 116, 117 ).14.3.- POSIBILIDADES DE UNA VACUNASi consideramos que una bacteria es la causa de la infección más extendida en el mundo, de conocer lasconsecuencias de su colonización crónica en el estómago de los humanos, y las dificultades de sutratamiento por la necesidad de esquemas complejos de erradicación con antibióticos de los que no haymucho de donde seleccionar, el siguiente paso sería el de contar con una vacuna que pudiera desarrollarinmunidad específica contra el H pylori. Esta sin duda es una expectativa del futuro y que actualmente seencuentra en fase de investigación, y de que seguramente transcurrirán varios años para que se tenga unbiológico efectivo, tolerable y con costos accesibles. Existen grupos que están trabajando en modelosanimales principalmente ratones, cerdos y primates de diferentes especies y con la ventaja de que estáninfectados por lo que puede llamarse su propio HELICOBACTER como el nemestinae de monos macaco,suis de cerdos, mustelae de hurones y el más reciente modelo de Helicobacter pylori-ratones quemimetiza la infección humana, etc. Las investigaciones se centran en aprovechar los conocidosmecanismos inmunológicos naturales de la mucosa digestiva, para lograr una apropiada vacuna parainmunización oral, siguiendo el camino de los mecanismos inmunológicos, que utilizan todas las mucosasincluyendo las del tracto digestivo. Es decir que el antígeno de una vacuna administrada por vía oral, escaptado por las células M y transportado a las células presentadoras de antígenos. En este paso eladyuvante de la vacuna es importante, porque estimula la transformación de células Th1 a células Th2,que promueve la expansión clonal de linfocitos B, de las que derivan las células plasmáticas y que son lasproductoras del antígeno IgA. La respuesta inmune a la inmunización anti- H Pylori pretende conseguir laestimulación de forma dirigida de las células Th2, diferenciándose de la respuesta inmune natural de lainfección por la bacteria, en donde la respuesta inmunológica al estímulo bacteriano es de células Th1. En
    • la aplicación real se debe considerar que los anticuerpos parecen no ser tan importantes en la protección,como si lo serían los linfocitos T sobre todo los CD4+, aunque cuesta trabajo explicar un efecto celulardirecto de protección, por la localización de los micronichos de colonización en la superficie epitelial. Elcomponente antigénico para ser usado como vacuna debe reunir ciertas características como son: serfactor patógeno de virulencia, evitar la aparición de mutantes deficientes en la expresión del antígeno, deestar presente en la superficie de la bacteria para ser accesible a la respuesta inmune, tener expresión entodas las cepas y tener la capacidad de inducir respuesta inmune en un modelo animal. El problema quese reportan en los intentos de desarrollar una vacuna, es la necesidad de un adyuvante mucoso seguro,ya que los actuales poseen un alto grado de toxicidad, por lo que la destoxificación o el uso de bajas dosisde los adyuvantes, podrán ser de utilidad. Se han investigado varios componentes bacterianos comoantígenos en esquemas de inmunización en modelos animales: la ureasa de la bacteria en sus dossubunidades A y B, las proteinas de choque térmico HspA y HspB, la VacA ( citotoxina vacuolizante ) y laproteina CagA, entre otros. Estos antígenos son producidos mediante técnicas recombinants y expresadosen bacterias acarreadoras como cepas avirulentas de Salmonera typhymurium, antígenos bacterianos queson administrados conjuntamente con adyuvantes de mucosa como la toxina termolábil ( TL ) y la deEscheriquia coli ( 115, 117, 120 ).Los trabajos de investigación han mostrado que si se administra una vacuna oral a un animal no infectado,se obtiene un efecto profiláctico; si el estómago del mismo animal está previamente infectado, la vacunatiene un efecto curativo, por la respuesta inmune. En la aplicación humana, se espera lograr la vacunasegura para utilizarse en la clínica y en dos vías, la profiláctica y la curativa, derivando también dosinterrogantes: ¿ A quién y a que grupo poblacional aplicar ¿ y ¿ A qué edad debe aplicarse ¿ De inicioparecería que los niños en edad escolar serían los candidatos a vacunar ( 121 ). Considerando lasevidencias epidemiológicas que han demostrado que la infección se adquiere desde edades tempranas, lavacunación en programas de gran cobertura, se perfila como una gran campaña de actividad sanitaria,para evitar las infecciones iniciales y evitar las consecuencias funestas que puedan tener los portadores.Por lo que antes de empezar a pensar en costos, hay que tener primero la vacuna, lo cual seguramente selogrará ( 121 ).15.-LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER pylori COMO PROBLEMA DE SALUD EN MÉXICOSe conocen cifras reportadas de prevalencia de infección por H pylori que van del 70 % al 90% en paísesen desarrollo, de 30 % a 35 % en los desarrollados y de 50 % para toda la población mundial. De todos losinfectados del 10 % al 20 % serán sintomáticos desarrollando patologías gastroduodenales y de estos el 3% tendrán en un momento de su vida, altas posibilidades de presentar carcinoma gástrico, neoplasia queocupa el segundo lugar en incidencia a nivel mundial, sólo después del carcinoma de pulmón, con más de800,000 casos nuevos diagnosticados cada año, correspondiendo el 60 % a los países en desarrollo comoMéxico. En los países desarrollados se tienen evidencias de una disminución constante de lasprevalencias de la infección por H pylori, con tasas de declinación hasta de 26 % por década y sólo el 0.4% de adultos no infectados, adquieren la bacteria cada año, lo que se ha acompañado de disminución dela enfermedad ulcerosa y del carcinoma gástrico, situación que ha sido muy evidente en los EEUU endonde las tasas de mortalidad por dicha neoplasia en hombres caucásicos fue de 40 X 100,000 en 1930,para disminuir a 5.8 X 100,000 en el período comprendido de 1997 al 2001 ( 122, 123 ). En México seacepta una prevalencia de infección del 70 %, lo que indica que de una población de 105 millones dehabitantes, pueden existir 70.35 millones de infectados, de los cuales por lo menos el 10 % que son 7.35millones podrán ser o son pacientes sintomáticos, que asisten a atención médica en los diferentessistemas de atención y que son más de diez, representando una carga económica que a la fecha no hasido calculada; y de estos el 3 % que representan 219,900 podrán ser individuos con cinco a seisposibilidades mayores de integrar la lista de casos nuevos de adenocarcinoma gástrico, lo que representael verdadero fondo del problema de salud en la infección crónica por H pylori. En México el carcinomagástrico se reporta como segunda neoplasia del aparato digestivo, con una mortalidad de 4.5 X 100,000habitantes en el año de 1980, cifra que aumentó a 6.5 X 100,000 habitantes en la última década del sigloXX, situación que ha sido más evidente en hombres, y aún cuando este incremento pueda deberse a unamejoría en los sistemas de registro y de obtención de información, lo preocupante es de que a diferenciade otros países, el carcinoma gástrico en México no ha disminuido, sino que existe francas tendencias deaumentar, de que las mortalidades por dicha patología cambian con la edad, es decir de < 1 X 100,000 pordebajo de los 30 años, de 1 a 10 X 100,000 para las edades de 50 a 60 años, para acercarse a 100 X100,000 habitantes en la población de más de 70 años, correspondiendo a grupos que han tenido casi el90 % de posibilidades de haber estado infectados por el H pylori; ademas, de que la mortalidad haaumentado principalmente en los pacientes colocados entre los 20 y 30 años de edad ( 124 ); con lapreocupación agregada de que existen tendencias a que en México se presente el carcinoma gástrico con
    • más frecuencia en población joven, con una representación hasta del 16 % del total de carcinomasgástricos atendidos en un instituto del sector salud nacional, informándose la incidencia más alta a nivelmundial para el grupo etario de menores de 40 años, con un aumento significativo de mortalidades en lospacientes jóvenes ( 124 ). En el año 2005 Javier Torres realizó el análisis de los 32 estados de laRepública, de acuerdo a las tasas de mortalidad por adenocarcinoma gástrico, reportando que los cuatroestados con las tasas de mortalidades más baja ( < 4.0 ), se localizaron en el centro y en el sur del país,teniendo la más alta seroprevalencia de H pylori ( 70 % ); y los ocho estados con las tasas más altas demortalidad ( > 6.0 ) se localizaron en el norte, centro y sur de la República con una seroprevalencia de 66%. Pero lo preocupante, es de que no obstante a la franca ventaja de las condiciones socioeconómicas yde salud ambiental para los estados del norte de la república, a la fecha no se ha demostrado que existauna clara regionalización de las tasas de mortalidad por carcinoma gástrico en México ( 125 ). Por lomencionado, es prudente intentar conocer los factores etiopatogénicos que han propiciado que eladenocarcinoma gástrico aumente en frecuencia en México, y de tratar de establecer cuanto interviene lainfección por el H pylori y cuanto los otros factores que tradicionalmente se mencionan como son lasdietas ( dietas altas en sal y bajas en antioxidantes ) y factores ambientales. En México, desde queaparecieron los fibroscopios flexibles, los esfuerzos se han orientado a lograr diagnósticos tempranos delcarcinoma gástrico, situación que no se ha logrado por haberse alcanzado sólo cifras que no pasan del 10% de carcinomas tempranos. Ante la evidencia de que en México el factor etiopatogénco principal sea lainfección por H Pylori y por cepas cagA + los esfuerzos deberán orientarse a intentar medidas preventivaspara la población en general y medidas de erradicación de la bacteria para grupos perfectamentedefinidos. El panorama al parecer no ha cambiado, como lo anticipó Tanimoto Weki desde 1995 ( 126 ),que advirtió que México como país en desarrollo y altas prevalencias de infección por H pylori, lapredisposición de los infectados por años, a desarrollar adenocarcinoma gástrico debería considerarsecomo un problema de salud. Esto fue confirmado desués en la revisión del primer trabajo y últimorelacionado a conocer la relación entre la infección por H pylori y el cáncer gástrico en México, como unreto para la prevención y el control poblacional realizado en 1997 por López Castillo ; el valor del informe,es de haber sido multiinstitucional, recopilándose 109 pacientes con cáncer gástrico y 177 controleshospitalarios, encontrándose que la infección por H pylori se encontró en el 87.2 % de los casos y en el85.5 % de los controles, que permitió evaluar y confirmar la asociación de la presencia de la infección porH pylori y la incidencia del cáncer gástrico; logrando además, interpretar el riesgo y conocer el porcentajede casos de cáncer gástrico, que se evitarían si se lograra la erradicación de la infección en todo el país;con la relación de los casos anuales reportados al Registro Nacional de Cáncer, obtener una estimaciónmuy relista, del número de casos potencialmente evitables; en base a los resultados se informó que con laerradicación de la infección por H pylori en la población general, la incidencia de cáncer gástrico sereduciría en un 26.6 % ( 127 ). Pero el problema real es de que aún cuando se acepte que la prevalenciade infección por H pylori tiende a descender, el carcinoma gástrico tiende a aumentar, por lo que pudieraser necesario realizar nuevos estudios de extensión multiinstitucionales y en toda la república, paraactualizar el problema y dar soluciones, que deben centrarse principalmente en dos caminos: en mejorarlas condiciones de salud ambiental y en el recurso de agua potable.Desde que se conoció el papel etiopatogénico del H pylori en la úlcera péptica con los tratamientos deerradicación, se logró una disminución importantísima del problema de las recidivas de la enfermedadulcerosa, hecho que también se apreció en México, y a partir de los trabajos del siglo XXI, es frecuenteque se mencione una tendencia a la disminución de las prevalencias de infección por H pylori, en relaciónha que se han mejorado las condiciones de salud ambiental, pero sin que se aporten evidencias sólidas,de que faltan nuevos estudios de prevalencia que sustituyan a los clásicos de la literatura nacional, paraconocer si efectivamente han cambiado las condiciones ambientales que favorecen la infección y que siefectivamente se han mejorado, seguir por ese camino.La prevención del adenocarcinoma gástrico mediante tratamientos de erradicación de infección por Hpylori ha sido considerado en varios países, pero ante la persistencia de interrogantes no contestadascomo han sido las tasas de reactivación de las infecciones y las tasas de reinfección para diferentespoblaciones incluyendo a México, al aceptarse que alrededor de la mitad de la población mundial estáinfectada, en la mayoría de los países un programa de erradicación generalizado sería impracticables porcostos y por riesgos, sobre todo en países en desarrollo, en donde se ha conocido que por el usoindiscriminado de antibióticos, que se adquieren sin control, se ha propiciado la emergencia de cepasresistentes ( 128 ). Pero en algunos países de altas prevalencias de adenocarcinoma gástrico si se haintentado evaluar el efecto de la erradicación del H pylori en pacientes infectados asintomáticos concomprobación positiva de dos estudios: prueba de aliento y por histopatología en poblaciones de altoriesgo, y como ejemplo el estudio clásico efectuado en la población de Fujian en China, que representa
    • una area de alta mortalidad estandarizada por carcinoma gástrico de 153 X 100,000 habitantes; fueronseleccionados al azar para recibir tratamiento con omeprazol, amoxicilina clavulanato de potasio ymetronidazol por quince días ( N0 = 817 ) y placebo ( N0 = 813 ); fueron controlados cada seis meses, alos dos años se les efectuó prueba de aliento de control, y a los cinco años una segunda endoscopia ; elanálisis de resultados se llevó a cabo por intención de tratar con corte a los 7.5 años, detectando 7 casosde adenocarcinoma en el grupo de tratamiento y 11 en el de placebo sin significación; lo que si se mostrócomo efectividad del tratamiento y con significancia estadística, fue al estudiar pacientes libres de lesionespreneoplásicas, encontrándose reducción del desarrollo de adenocarcinoma en los que recibierontratamiento de 0 casos vs. 6 de placebo ( P = .02 ) ( 129 ). Este tipo de estudios son difíciles de realizarpor lo costoso de la metodología que incluye 3260 endoscopias, pruebas de aliento, estudioshistopatológicos, tratamientos, personal y tiempo en años para la investigación, por lo que en lainformación de los expertos en revisar evidencias actualizadas sobre la prevención de carcinoma gástrico,actualmente no se tienen respuestas sólidas para apoyar campañas de erradicación generalizadas. Loque podría ser factible que acompañando a las campañas de salud ambiental general y mejorando el nivelde vida, se establezcan otros caminos de quimioprevención, como se está llevando a cabo países conaltas incidencias de carcinoma gástrico como en el oriente asíatico ( China y Japón ) con tasas de más de40 X 100,000 habitantes, en donde se están reportando reducciones significativas en la mortalidad con lacampaña de agregar beta caroteno, vitamina E y selenio a la dieta ( 130 ). También en países endesarrollo como Colombia se ha reportado que el tratamiento con antioxidantes junto a esquemas deerradicación con antibióticos, si interfieren en el proceso de casrcinogénesis, mediante la regresión delesiones preneoplásicas: gastritis atrófica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y displasia; en Venezuelaya se está utilizando la vacunación a nivel poblacional con mejores resultados comparados con lostratamientos convencionales de erradicación ( 130 ).Si al H pylori se le asocia a adenocarcinoma gástrico, es urgente atender el problema, con la prioridad conque se han atendido las preocupaciones de otras neoplasias en México, ya que de acuerdo con laOrganización Mundial de la Salud, el cáncer representa una de las principales causas de muerte de todoel mundo; de los 58 millones de muertes que se registraron en el mundo en 2005, 7.6 millones ( 13 % ) sedebiereon al cáncer, de las cuales el adenocarcionoma de estómago ocupó el segundo lugar con casi 1millón de muertes. Mientras se logra una vacuna, las proposiciones se han dado, han quedandoperfectamente delineadas, pero la realidad es que faltan los programas de aplicación directa y los que másse mencionan han sido los siguientes: Implementar programas de sensibilización de la comunidad médica, para que sea considerada a la infección por H pylori como un problema de salud nacional, para apoyar el trabajo y los diagnósticos individuales de todos los médicos, sobre todo el de los de primer nivel de atención y no solo de los especialistas. Hacer un cambio en los objetivos de las investigaciones científicas en México sobre el H pylori, que se han centrado en el conocimiento de la bacteria, del diagnóstico y de los tratamientos de erradicación, para dirigirse más a las medidas sanitarias y evitar su propagación. Investigar el como es que la bacteria puede también contaminar y sobrevivir en las redes de agua potable que han sido tratadas por los procesos de potabilización actuales, considerando el hecho sorpresivo derivado de los estudios de evaluación bacteriológica del agua, efectuados por el Instituto de Ecología y de la Facultad de Medicina de la U.N.A.M., que mostraron la presencia del H pylori en todos los sistemas de agua investigados: los de aguas residuales, de riego y lo preocupante en los sistemas de agua para consumo humano ( el H Pylori como otros patógenos: Legionella, virus de la hepatitis A y E, rotavirus, adenovirus, Coxachievirus, virus Norwalk, Crystosporidium, Giardia lamblia, etc. son resistentes a los sistemas de cloración que se aplican en México ). ( 131, 132 ) Aplicar las medidas sanitarias adecuadas para lograr la erradicación de la bacteria de los sistemas de agua potable extra e intradomiciliarios, ejecutando las obras necesarias para la reparación de los sistemas de alcantarillado y de agua potable tan deteriorados y por todos conocidos ( se habla del coctel de heces, bacterias y virus de la supuesta agua potable de la ciudad de México, a la que se debe agregar el H pylori ) ( 133 ). La posibilidad de modificaciones de la Norma Oficial Mexicana NOM-127-SSA1-1994, para que se considere la obligatoriedad de establecer que el H pylori está ausente y considerar que las muestras analizadas, permitan certificar que las fuentes para consumo, efectivamente son potables. Investigar otros sistemas de potabilización de agua y adecuados para la destrucción del H pylori,
    • aplicando las modificaciones necesarias a los procesos de eliminación de bacterias ya probados. Extender los programas de agua limpia a todas las regiones del país, sustituyendo los dispositivos primitivos de potabilización de agua a base hipoclorito de sodio, agregando el necesario que las investigaciones indiquen efectividad para la eliminación del H pylori. Sistemas de control de las grandes empresas surtidoras de agua potable a domicilio, para que se asegure de que su producto está libre de la bacteria. En México en el 2007, existen más de 350 empresas dedicadas a la fabricación y comercialización de agua para consumo humano, de las cuales solo 100 están comprometidas al programa de “ Agua Purificada Calidad Certificada “, lo que implica el que 70 % no está cumpliendo con las normas de salud para comercializar agua y hielo de calidad óptima. Esta problema ya preocupó, sobre todo a los integrantes de la LX Legislatura del Honorable Congreso de la Unión, que tuvieron conocimiento de que “ en el agua que beben los habitantes del Distrito Federal, es frecuente encontrar Helicobacter pylori, que es una bacteria asociada con úlceras del estómago y duodenales, así como con cáncer gástrico en humanos , alcanzando una prevalencia de infección por dicha bacteria hasta en un 90 % de los adultos en México”, por lo que a la Comisión de Salud se le fué turnada una iniciativa con proyecto de decreto, por el que se adiciona un artículo 461 Bis-1 a la Ley General de Salud, para sancionar a las empresas que no cumplan con las normas técnicas sanitarias, iniciativa recibida el 24 de Abril del 2007. Se necesita conocer si los sistemas de filtros que se han utilizado , tengan que ser recomendados nuevamente para su uso en el hogar con los dispositivos a base de cartuchos o unidades de filtración o sistemas más rigurosos de remoción de partículas nocivas y contaminantes bacterianos importantes que provienen de fuentes de agua supuestamente potables pero comprometidas ( dispositivos para el hogar de tratamiento de agua de punto de entrada PDE/ punto de uso PDU ), que se conectan a la llave del agua, y que han sido sustituidos por la compra de aguas embotelladas. Esto ha representado una imposición de mercadotecnia sobre la economía de las familias mexicanas de todos los sectores sociales, contribuyendo al crecimiento de la demanda de agua embotellada, que ha superado en más de un 20 % a la comercialización de los refrescos de envase; además el consumo per cápita de agua embotellada es de 169 litros por año, colocándose al país como el segundo consumidor de agua comparado, sólo detrás de Italia que registra un consumo de 184 litros. Pero lo preocupante es de que dicha cultura consumista tiene por base el conocerse que los estándares de calidad bacteriológica del agua en uso en México, basados únicamente en coliformes totales y fecales, no garantizan que el agua sea segura para beber, agregándose los defectos en la efectividad de la cloración y de saberse de que las materias orgánicas ( especificamente la materia fecal ) reaccionan con el cloro, produciéndose los llamados trihalometanos, que han sido conisiderados como sustancias carcinogénicas. Estas situaciones han justificado la desconfianza generalizada para beber agua de la llave. Esta desconfianza fue eliminada en épocas pasadas, por la recomendación clásica de hervir el agua de la llave durante 20 minutos, que sin duda es útil, pero teniendo el inconveniente de que compuestos orgánicos como insecticidas y herbicidas pueden concentrarse al hervir el agua, ademas de que no se conoce el tiempo de ebullición necesario par eliminar el H pylori, por lo que sin duda, el método debe ser sustituido por sistemas de filtros con garantía en relación al tiempo de uso útil y seguridad de mantenimiento.16.- DISCUSIÓN Y COMENTARIOS FINALESA lo largo de la historia del hombre se conoce que aparecen, desaparecen y reaparecen enfermedades,que en ocasiones han alterado severamente la estructura y organización de las sociedades, contribuyendoa cambiar el rumbo de las acciones de los pueblos: el cólera, la sífilis, la peste, etc.como ejemplos, que seiniciaron por males locales cambiaron a regionales y después a verdaderas pandemias, conduciendo a laglobalización tanto como problemas de salud, como la forma de resolverlos; un ejemplo y actualizado de lomencionado está dado por la infección más extendida en todo el mundo y debida al H pylori ( 134 ).Gracias a la teorías de la transición epidemiológica, derivada a su vez de la transición demográfica, se hapodido entender los cambios en los patrones de salud y de las enfermedades, como dependientes de lasdinámicas demográficas, económicas y de desarrollo de cada país y que influyen en las características dela transición a mejores condiciones de salud y de vida, en relación a los recursos, con característicaspropias en las direcciones, magnitudes y en el tiempo ( 135 ). La teoría de la transición epidemiológica hadescrito el tránsito de las primeras etapas de altas mortalidades, en donde las enfermedades infecto-contagiosas representaron la característica dominante del espectro sanitario, y que han sido sustituidaspor otra patologías del tipo de enfermedades crónico-degenerativas como la diabetes, la hipertensiónarterial, la obesidad, las neoplasias, los padecimientos mentales, etc. A cada era le ha correspondido unperfil demográfico específico, por lo que el perfil pretransicional, se acompañó de altos niveles de
    • mortalidades, altas fecundidades y bajas esperanzas de vida, y ahora el perfil postransicional para lospaíses que lo han alcanzado, es lo contrario: tasas de mortalidades bajas, fecundidades bajas y unaumento importante en las esperanzas de vida ( 136 ). Pero es entendible que los procesos de transicióndemográfica y epidemiológica de los distintos países no tienen una cronología única, que tampoco sonunidireccionales, que son influidos por el hecho de que las patologías existentes en una sociedad, puedentener o no un inicio, de que no existen certidumbres de un fin irreversible y de que tampoco existencertidumbres de la aparición o desapareción de una enfermedad, lo que hace posible que en un paísdeterminado, existan perfiles epidemiológicos diferentes tanto en sus estratos poblacionales, como en susdiferentes regiones geográficas, como es el caso de México ( 137 ).Esto lleva a aceptar que la transición epidemiológica, se efectua en modelos diferentes y calificados comotradicional o aceptable para los países desarrollados y prolongada o dilatada, polarizada o diferenciadapara los en vías de desarrollo, como es el caso de los países latinoamericanos y del caribe, en donde lastransiciones epidemiológicas no han seguido el mismo camino, que se ha seguido uno con tránsitodilatado, donde las enfermedades crónicas-degenerativas y las infecto-contagiosas se mezclan y persitiránpor largos períodos de tiempo, y ademas, que en algunos países como es el caso de México el modelo detransición se ha polarizado, es decir se ha diferenciado, en donde los estratos sociales o regiones de altonivel socioeconómico están o ya llegaron al término de la transición epidemiológica, mientras que losestratos, sociales menos favorecidos, siguen sufriendo las patologías que ya han sido controladas en otrosambientes. ( 137, 138 )Sin embargo la emergencia de problemas infecciosos que se están viviendo y a nivel mundial como elcaso del SIDA, las enfermedades de transmición sexual, la hepatitis C, etc., y la imputación de agenteinfecciosos para la génesis de patologías como el caso del papiloma humano, de la Clamidia pneumoniaey sobre todo el H pylori, nos hablan de procesos patológicos dinámicos que ameritan atencionespermanentes, sobre todo en México, que no ha alcanzado el calificativo de país desarrollado, peroreconociéndose sin duda que por los elementos aportados por la epidemiología, la eficiente administraciónde los recursos económicos aplicados a la salud y la eficiente organización de sus sistemas de atención,se transita por el camino adecuado. Se aprecia un rápido cambio en sus perfileas de salud, con unadisminución paulatina de los padecimientos y patologías propias del subesarrollo y un incremento de laspatologías que prevalecen en los países industrializados. ( 138 )En el caso de la infección por H pylori como tema que nos ocupa, la transición epidemiológica en lospaíses desarrollados ha seguido el modelo adecuado, con francas tendencias a su control y a sudesaparición, demostrado por las disminuciones importantes de sus prevalencias y la consecuentedisminución de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal, pero lo más significativo, lo representa ladisminución importante de los casos de carcinoma gástrico y de las cifras de mortalidad. ( 139 ) En cambioen México dichas tendencias no se han demostrado, se ha sugerido que la prevalencia de infección por Hpylori tiende a descender, pero en la realidad el carcinoma gástrico si ha aumentado, por lo que este sólohecho hace que la infección por H pylori sea considerado como un problema de salud, repitiendo lo quecon gran visión, anticipó Tanimoto Weki, y de que el modelo de transición epidemiológica, parece ser elprolongado ( 126 ).Esto llevaría a intentar conocer las condiciones por las que en México se sigan manifestando prevalenciasde infección por H pylori con cifras arriba del 70 % para toda la población, aceptar que el fenómenodemográfico explosivo de la migración de las poblaciones del campo a las ciudades y que era del 42 %para 1950, pasó a ser de 74 % o más a partir de 1990, convirtiendo a las grandes ciudades en escenariosadecuados para la transmición de la infección: estratificaciones socio-económicas, habitacionesinsalubres, hacinamientos, limitaciones de recursos para el cuidado de la salud y lo más significativo, elproblema del agua potable para el consumo. ( 132 )Esto ha condicionado que el problema de la infección por H pylori en México, se salga de los manejos delas infecciones agudas del tracto digestivo, en donde el médico general de primer contacto o el médicofamiliar, lo resuelven en el primer nivel de atención, e incluso con las limitaciones por todos conocidos, sepodría aceptar que el costo del tratamiento de una diarrea aguda es aceptable ( la importancia delprograma de la hidratación oral ), pero en el caso de la infección por H pylori, que representa una infeccióncrónica, las atenciones que se han dado en México y hasta la fecha, han sido privilegiadas, con elconcurso de médicos de segundo y de tercer niveles de atención, atenciones que han dependido de latecnología, de esquemas de erradicación con tres o cuatro fármacos, con seguimientos en todas las
    • instituciones de atención del sector salud nacional y con costos elevados.El desafió estará en adaptarse a un proceso dinámico derivado de acciones concretas y accesibles comopueden ser: Continuar e incluso incrementar el papel preventivo: agua potable universal, habitación humana y social adecuada y llegar a la vacunación profilactica en infantes y terapéutica para adultos. Modificaciones a la norma que establece los requisitos de agua potable para que sea incluida la investigación no solo de colibacilos y parasitosis, sino que quede incluida la investigación de la presencia de H Pylori y de otros patógenos. Orientar los recursos de cobertura para el diagnóstico en grupos poblacionales, sobre los que pueda caer el mayor peso de posibilidades de infección y sobre todo por cepas de alta virulencia. Identificación de los pacientes sintomáticos y para los de 40 años o más, establecer la conducta de investigar, probar y tratar con esquemas terapeúticos de erradicación, actualizados y accesibles. La única manera de diagnosticar infección presente y erradicación en su caso del H pylori, es por prueba positiva de aliento o de aire espirado y por la identificación de antígenos fecales del H pylori, por lo que se deberán establecer los recursos y los procedimientos para que estas pruebas no invasivas, se coloquen al alcance de los médicos de primer nivel de atención y no sólo para investigaciones clínicas y en el ejercicio de la medicina para los estratos sociales privilegiados, que probablemente sean los menos infectados. Lograr mayor interés en investigaciones sobre los padecimientos extradigestivos, que integran la lista y que se han relacionado a la infección por H pylori, la que estando circunscrita a la mucosa gástrica, existen las posibilidades de que se produzcan lesiones a distancia, por alteraciones en los niveles de mediadores sistémicos de la inflamación, con trabajos relacionados a las cepas bacterianas y sobre todo a las respuestas inmunes de los hospederos susceptibles a dichas patologías. Lograr una vacuna Conformarse con haber controlado a satisfación enfermedades infecciosas agudas, y apegarse a normas de calidad insuficiente, puede dañar gravemente la salud de los habitantes, ya que el cáncer y otras enfermedades crónicas son irreversibles. De otra manera, el papel de observadores pasivos, eso sí con mucha paciencia, para tener la suerte de que la infección por H pylori, tenga una eliminación espontanea, no representa el camino adecuado para México, ya que se tienen los recursos y sobre todo la capacidad de sus médicos.17.- GLOSARIO Y DEFINICIONESADENOCARCINOMA.- Proceso tumoral ocasionado por células patológicas que tienen la capacidad dediseminarse, invadir y destruir tejidos; en el caso del estómago por costumbre se le denomina carcinoma yocupa el 95 % o más de las neoplasias gástricas.ANTICUERPO: Molécula glucoproteíca, conocida como inmunoglobulina, producida por los linfocitos B,con la capacidad de unirse a antígenos con un alto grado de especificidad y de afinidad.ANTÍGENO.- Macromoléculas conocidas como inmunógenos que tienen la capacidad de desencadenarrespuestas inmunes, y de unirse a anticuerpos específicos o a receptores de linfocitos.APOPTOSIS.- Conocida como muerte celular programada, asociada a la destrucción del ADN y que no seasocia a respuesta inflamatoria tisular.CASPASAS.- Proteasas que tiene por función fragmentar residuos del ácido aspártico que actuan comomensajeros intracelulares en la apoptosis.CITOCINAS.- Proteinas sintetizadas por diferentes tipos celulares que intervienen en las reaccionesinflamatorias e inmunitarias, actuando como mediadores de comunicación entre las células del sistemainmunitario.GASTRITIS CRÓNICA.- Representa una inflamación de la mucosa gástrica, que se presentagradualmente y por tiempo prolongado, implicando atrofia de grado variable, con la pérdida progresiva dela capacidad funcional de la mucosa, que se puede acompañar de metaplasia y de displasia de gradosvariables.INFECCIÓN POR H pylori.- Esta bacteia es responsable de la mayoría de las úlceras pépticas, de las
    • gastritis crónicas y de representar un elemento carcinogenético tipo I y asociarse a tumores de estirpelinfoide del estómago. Teniendo una distribución mundial, no se le considera un microbiota habitual, por elhecho de que su presencia siempre produce una respuesta inflamatoria e inmunitaria de grado variable,con o sin sintomatología.LINFOMA MALT.- Es un linfoma no Hodgkin de células B, extranodal considerado dentro del grupo de lolinfomas de la zona marginal ( junto a los linfomas B esplénico y linfoma ganglionar de la zona marginal ).RESPUESTA ADAPTATIVA.- Mecanismos celulares y humorales ( mediadores ) estimulados por laexposición a agentes infecciosos y que se incrementan cuantitativamente, y con capacidad de defensaante una primera exposición, o sucesivas de agentes infecciosos.RESPUESTA INNATA.- Mecanismos de defensa de tipo bioquímico o celular presente incluso antes deque se inicie un proceso infeccioso, representando una defensa de acción rápida.RESPUESTA Th0.- Implica una respuesta inmune indiferenciada, que de acuerdo al tipo de citocinaspresentes en el medio, desencadena una respuesta diferenciada de tipo Th1 si se expresan citocinascomo IFN-y, o bien una respuesta de tipo Th2 si las citocinas actuantes son del tipo IL-4 e IL-5.RESPUESTA Th1.- Respuesta inmune de tipo adaptativa mediada por linfocitos T cooperadores queproducen principalmente IFN-y, estimulando las defensas por acción de los fagocitos, especialmente encaso de infecciones por agentes intracelulares.RESPUESTA Th2.- Respuesta inmune de tipo adaptativa mediada por linfocitos T cooperadores queproducen interleucinas IL-4 e IL-5, con funciones de estimular las reacciones inmunitarias mediadas poranticuerpos, eosinófilos y mastocitos, amortiguando ademas la respuesta Th1.RESPUESTA Th3.- Respuesta mediada por linfocitos T que regulan la actividad de otros linfocitos T, paramantener la tolerancia periférica a los antígenos propios.SISTEMA INMUNITARIO DE LAS MUCOSAS.- Sistema inmunitario que participa en la defensa de losepitelios que cubren las capas mucosa y submucosa de los aparatos y sistemas del organismo, no sólofrente a organismos patógenos, sino también protegiendo de antígenos del medio ambiente y de losderivados de alimentos.ÚLCERA.- Lesiones circunscritas que se definen en su apariencia como parecidas a cráteres, que sepresentan en la piel o en una superficie mucosa, producidas por una condición inflamatoria, infecciosa omaligna, dando un aspecto de pérdida de continuidad anatómica.ÚLCERA PÉPTICA.- Gástrica o duodenal y que son erosiones muy localizadas por destrucción de lamucosa.VacA ( toxina vaculoizante ).- Es un factor de virulencia producida por el H pylori, que ocasionavaculozación citoplasmática en los cultivos celulares y muerte de las células epiteliales, con laestimulación de la migración de neutrófilos a la mucosa infectada por la bacteria.CagA ( toxina A ).- Proteina codificada por el gen cagA del H pylori, con características de ser un antígenode gran capacidad inmunogénica, que desencadena la activación de interleucina IL-8 y de FNT ( factor denecrosis tumoral ), infiltración de neutrófilos y la inducción de la respuesta inflamatoria ( 41 ).18.- BIBLIOGRAFÍA 1. Reyes HS Helicobacter pylori: La bacteria que nadie soñó Departamento de Química y Biología. Universidad de las Américas, Puebla http://hosting.udlap.mx/profesores7miguela.mendez/alephozero/archivo/historico/az/41/medicina2 005.html 2. Marshall BJ Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis ( letter ) Lancet 1983; 1: 1273 – 75 3. Marsall BJ, Warren JP Unidentified curved bacilli in the stomach patients with gastritis and peptic ulceration Lancet 1984; 1: 1311 – 15 4. Pérez-Pérez IG ? Es la asociación de Helicobacter pylori con los humanos un clásico ejemplo de parasitismo ¿ Rev Gastroenterol Mex 2000; 65 ( supl 2 ): 7 – 12 5. Buzas GM History of the discovery of Helicobacter pylori Orvostort Kozl 2004; 49 ( 3-5 ): 45 - 56 6. PajareS JM, Gisbert jp
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