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EDITORIAL DEL DIRECTOR                                              Enseñar Farmacología     Antonio García     García    ...
EDITORIAL DEL DIRECTOR                         bajo, pues está cometiendo una estafa. Di-      lo que se sabe, con modesti...
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Actualidad en farmacología y terapéutica

  1. 1. Actualidad en Farmacología AFT VOL.8 Nº2 y Terapéutica JUNIO 2010 REVISTA TRIMESTRALF U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í AF U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O Nuevos medicamentos El fármaco y la palabra Farmacovigilancia Fronteras en terapéutica Casos farmacoterápicos Noticias EECC comentados La SEF informa Polimorfismos genéticos y respuesta a opioides
  2. 2. FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDO FARMACOLOGÍA Dpto. de Farmacología y Terapéutica c/ Girona 52, ppal. 2ª Facultad de Medicina, UAM. Barcelona 08009 Avda. Arzobispo Morcillo, 4. Telf./Fax: 93 487 41 15 Madrid 28029 correo-e: socesfar@socesfar.com Telf./Fax: 91 497 31 21/20 http://www.socesfar.com correo-e: ith@uam.es Secretaria: Elvira Piera http://www.ifth.es Consulte la revista en formato electrónico en: www.socesfar.com www.iqb.es/farmacologia/revista/ SEF Junta Directiva de la SEF Tesorero: Presidente: José Antonio González Correa Mª Teresa Tejerina Sánchez Vocales: Vicepresidente: Clara Faura Giner Actualidad en José Pedro de la Cruz Cortés Teresa Millán Rusillo Farmacología Secretario: Santiago Cuéllar Rodríguez y Terapéutica Manuel Vázquez Carrera Pilar D’Ocon Navaza FEF Fundaciones FTH (Fundación Teófilo Hernando) (Fundación Española de Farmacología) Consejo de Patronato Consejo de Patronato Presidente: Presidente: DIRECTOR Pedro Sánchez García Mª Teresa Tejerina Sánchez Antonio García García Vicepresidente: Vicepresidente: Antonio García García José Pedro de la Cruz Cortés REDACTOR JEFE Secretario: Secretario Luis Gandía Juan Amadeu Gavaldà Monedero Patronos: Manuela García López SUBDIRECTORES Patronos: Tesorero: Luis San Roman del Barrio Francisco Abad Santos José María Arnaiz Poza José Antonio González Correa Javier Ellena Aramburu Juan López Belmonte Manuela García López Luis Gandía Juan Luis Hernando Avendaño Regina Revilla Pedreira CONSEJO DE REDACCIÓN: Mercedes Salaices Sánchez María Hernando Avendaño Jesús Miguel Hernández Guijo Paloma Hernando Helguero Manuel Vazquez Carrera Cristóbal de los Ríos Salgado Mercedes Villarroya Sánchez Pilar D´Ocon Navaza Clara Faura Giner COMITÉ DE FARMACÓLOGOS Comités médicos Manuel Vazquez Carreras Almudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera (Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio Benítez Ro- José Antonio Gonzalez Correa dríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª Isabel Cadavid CONSEJO ASESOR: Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Rai- José Aznar López mundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete), Rosario Calvo Dúo Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela), Alfonso Carvajal García-Pando Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana Julio Cortijo Gimeno (Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Enrique Esquerro Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (La Laguna), Jesús Flórez Beledo Santiago Cuéllar Rodríguez (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez (Cádiz), Manuel García Morillas (Gra- José Pedro de la Cruz Cortés nada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), José A. González Correa (Málaga) Jesús Frías Iniesta Agustín Hidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín (Granada), Amadeu Gavaldà Monedero Joaquín Jordán Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Jesús Honorato Pérez Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Se- Francesc Jané Carrencá gura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concep- EDICIÓN Y PRODUCCIÓN ción Navarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Infarmex, S.L. Rodríguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª DISEÑO Y MAQUETACIÓN Adela Sánchez García (Córdoba), Luis Sanromán del Barrio (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª Arturo García de Diego Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfon- so Velasco Martín (Valladolid), Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid), SECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓN Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada). Infarmex, S.L. SUSCRIPCIONES Y PUBLICIDAD COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOS Teléfono: 914 973 121 Anestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). Cirugía Ge- Fax: 914 973 120 neral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro García Díez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid). Endocrinología Correo-e.: arturo.garcia@uam.es y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid); Antonio Ruíz Torres (Madrid). AFT se distribuye a los socios de la SEF, a los Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández (Madrid). Hepatología: Raul Andrade profesionales del medicamento y, preferente- (Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan Martínez mente, a los médicos de atención primaria. López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodríguez (Murcia), José María Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dá- AFT es una revista independiente y abierta maso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); Joaquín a todas las opiniones, pero no se identifica Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), José Villamor León (Madrid). Neuro- necesariamente con todas las opiniones logía: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes publicadas. (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Jorge Alió (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología: La suscripción a AFT es de 25 euros/año. Manuel González Barón (Madrid). Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Floren- cio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid). ISSN: 1698-4277 Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Dep. Legal: M-22693-2004 Gracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Frecuencia: trimestral Vela Navarrete (Madrid). Tirada: 3.000 ejemplaresACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 79 -
  3. 3. VOL 8 Nº1 ÍNDICE 7 Editorial de la Presidenta Tiempos de encuentros 8 Editorial del Director 7 Enseñar Farmacología 10 Farmacoterapia Polimorfismos genéticos y respuesta a opioides 13 Farmacoterapia El dabigatrán en la prevención y tratamiento de la trombosis 21 Actualidad en torno al medicamento Importancia y retos de la innovación terapéutica 8 29 Cultura y Fármacos Que nos dice la historia de la enfermedad de Parkinson 38 Nuevos Medicamentos Nuevos medicamentos en España 44 Farmacovigilancia Notas de la AEMPS 221- 80 - | VOLUMEN 8 Nº 2 | JUNIO 2010| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
  4. 4. JUNIO 2010 46 Casos Farmacoterápicos 29 Queratitis y depresión 49 Ensayos clínicos comentados Estudio RE-LY: comparación de dabigatrán con warfari- na en pacientes con fibrilación auricular 52 El fármaco y la palabra ¿Adherencia o adhesión? 53 Fronteras en Terapéutica En esta sección se recogen noticias recientes sobre nue- 358 vas ideas farmacoterápicas, que están en desarrollo más o menos avanzado y que, en años venideros, estarán al alcance del médico y sus pacientes 58 El rincón del lector Recogemos en esta sección una selección de novedades editoriales 59 Noticias Aparecen aquí las noticias de interés sobre la industria farmacéutica y otros temas relacionados. 66 64 La SEF informa 66 XXXII Congreso de la Sociedad Española de Farmacología 72 Worldpharma 2010ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 81 -
  5. 5. Envíenos sus datos y recibirá completamente GRATIS durante un año (4 números) y donde usted nos indique* la Revista Actualidad en Farmacología y TerapéuticaRecorte o fotocopie este cupón y envíe a: Revista AFT, Fundación Teófilio Hernando, Falcutad de Medicina, UAM. Recorte o fotocopie este cupón y envíe a: Revista AFT, Fundación Teófilio Hernando, Facultad de Medicina, UAM. Avda. Arzobispo Morcillo, 4. 28029 Madrid. Avda. Arzobispo Morcillo, 4. 28029 Madrid. SUSCRIPCIÓN GRATUITA A LA REVISTA AFT Apellidos Nombre Domicilio C.P. Localidad Provincia N.I.F. Teléfono Correo-e Teléfono trabajo Hospital/Universidad Servicio/Departamento Especialidad Sus datos son de carácter personal y serán tratados de acuerdo con lo que dispone la normativa en vigor sobre Protección de Datos. Puede hacer uso de su derecho de oposición, acceso, rectificación, cancelación y revocación de sus datos enviando un correo-e a: ith@uam.es* Dentro del territorio Nacional - 82 - | VOLUMEN 8 Nº 2 | JUNIO 2010| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
  6. 6. EDITORIAL DE LA PRESIDENTA DE LA SEF Tiempos de encuentros La primavera es tiempo de encuentros y de intercambio de ideas. En los próximos meses tendremos varias reuniones importantes dentro de nuestro ámbito cientí- fico. Me gustaría destacar Farmadrid y la de Reunión de Jóvenes Farmacólogos de Andalucía. En estas reuniones, menos formales que cología que se celebrara en Copenhague los congresos, aunque con el mismo rigor entre el 18 y el 23 de julio. El Workshop MªTeresa Tejerina científico que guía todas nuestras citas, el lo hemos denominado “Blood cells and Doctora en Medicina. protagonismo lo tienen fundamentalmen- cytokines as emerging targets for car- Catedrática del te los jóvenes investigadores, el 90-95 % diovascular pharmacology”, y se celebra- Departamento de del contenido esta constituido por comu- ra el día 19 de Julio de 12:45 - 14:15 en el Farmacología de nicaciones orales o paneles. Constituyen Auditorium 12 del Palacio de Congresos. la Universidad un excelente foro de debate y una buena Consta de 5 ponencias en las que se abor- Complutense de Madrid. oportunidad para intercambiar ideas, para darán aspectos fisiopatológicos desde la Presidenta de la SEF. forjar colaboraciones y hacer amigos en un inflamación y el papel de las citocinas (Mª ambiente relajado y distendido. La Socie- José Alcaraz, Cytokines and inflammatory di- dad en su apuesta por la savia nueva apo- sease), las citocinas como dianas terapéu- ya con entusiasmo estas reuniones e insta ticas en el tratamiento de la aterosclerosis a que se celebren en otras comunidades. (Christian Weber,Chemokines as therapeutic Para Farmadrid es ya su XIX edición, es- targets in atherosclerosis), el papel de me- te año está organizada por Marisol Fer- diadores como TGF-beta en la nuevas es- nández-Alfonso en la Facultad de Farma- trategias terapéuticas (Santiago Redondo, cia de la Universidad Complutense de Ma- Cell response of TGF-beta takes central stage in drid el día 5 de julio del 2010, Reunirá al- therapeutical design), el papel de los genes rededor de 200 farmacólogos de la Comu- supresores en la enfermedad cardiovascu- nidad de Madrid y desde aquí en nombre lar (Vicente Andrés, Tumour suppressor ge- del comité organizador, invitamos a todo nes and cardiovascular disease) hasta llegar el que quiera participar. Tiene un amplio finalmente al abordaje desde el punto de programa en el que caben todos los aspec- vista clínico (Francisco Fernández-Aviles, tos de la farmacología. Las ediciones an- Stem cell therapy for cardiac repair. Facts and teriores han sido un éxito y todos hemos hopes from a clinical point of view). Todas la pasado un buen día aprendiendo ciencia y ponencias tiene un enfoque de búsqueda reencontrándonos con los amigos de nuevas dianas terapéuticas partiendo Para la Reunión Jóvenes Farmacólogos de de células sanguíneas (Stem Cells, EPCs) y Andalucía será su 2ª edición. Este año esta citocinas, y su modulación por fármacos. organizada por el departamento de Far- Estamos seguros de que el nivel será macología de la Facultad de Medicina de muy alto y esperamos vuestras aportacio- la Universidad de Málaga con José Pedro nes. Y por supuesto, vuestra presencia. de la Cruz a la cabeza y se celebrará en Solo me queda recordar y animar a la Málaga el lunes 12 de julio de 2010. Según asistencia al XXXII Congreso de la Socie- palabras del organizador este encuentro dad que se celebrará en León del 15 al 17 surge como ”el reconocimiento de la ne- de septiembre. cesidad de conocer lo que hacemos los in- Como veis muchas posibilidades para el vestigadores de nuestra Comunidad Au- encuentro y el re-encuentro tónoma y dirigida a los jóvenes, pues sois Desde estas líneas os deseo a todos un los jóvenes la base de nuestros grupos de feliz verano y ojalá nos veamos en muchas trabajo y, lo más importante, del futuro de de estas actividades. Será señal de que so- la investigación en Andalucía.. mos una Sociedad viva y con ganas de su- En el marco de nuestra presencia in- peración. ternacional, no nos podemos olvidar del Workshop que la Sociedad ha organizado Un fuerte abrazo dentro del Congreso Mundial de Farma- Teresa TejerinaACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 83 -
  7. 7. EDITORIAL DEL DIRECTOR Enseñar Farmacología Antonio García García es Catedrático del Departamento Los alumnos de tercer curso han realizado una amplia serie de trabajos sobre temas de Farmacología. famacoterápicos, que presentaron el pasado mayo en el marco de la edición trigé- Jefe del Servicio simotercera del Minicongreso de farmacología y Terapéutica, de los estudiantes de de Farmacología medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM). Uno de los trabajos que des- Clínica del Hospital pertó gran interés fue el que lleva el título de este editorial, realizado por los alumnos Universitario de la Adrián Alegre, Elena Cabezas y Maday Cabrero, que fue coordinado por el director Princesa. Director del Departamento de Farmacología y Terapéutica, profesor Jesús Frías. El trabajo no del Instituto Teófilo tiene desperdicio ya que los autores recogen algunas ideas harto interesantes, resulta- Hernando de I+D do de las 169 encuestas realizadas a los alumnos de tercer curso. del Medicamento, Universidad Autónoma de Madrid. Para hacer boca transcribo literal- gamos lo de toda la vida, llevar unas mente dos frases de algunos alum- fichas con las ideas principales de la nos encuestados, que se refieren a las clase y que, apoyándonos en palabras clases teóricas: (1ª) <<Considero que clave (las que antaño escribíamos en la metodología empleada (lectura de la pizarra), seleccionar los conceptos diapositivas) no solo impide la toma fundamentales y comentarlos crítica- de apuntes por la velocidad, sino que mente desde la experiencia y la óptica además desmotiva profundamente al que debe tener un profesor que domi- alumno, que acaba replanteándose la na su asignatura, a la que dedica sus asistencia a las clases>>. (2ª) << La esfuerzos docentes y científicos y por velocidad de impartición de las clases lo que recibe su salario. fue excesivamente alta y, pese a que se formuló la queja en clase, se hizo El alumno no olvida jamás a un caso omiso esgrimiendo que íbamos profesor que ejerce como tal. La res- a disponer de las diapositivas. Y yo ponsabilidad del docente que tiene la me pregunto: ¿entonces dejo de ve- inexcusable obligación de transmitir a nir?>>. los alumnos sus saberes, pero de for- ma didáctica, comprensible y amena, Estas opiniones las han vertido los es enorme. No se puede ir a clase con alumnos en las reuniones del Consejo la idea del funcionario: cumplir una de Departamento; y lo han hecho con obligación con el mínimo esfuerzo; reiteración, tanto durante este curso el buen profesor debe intentar siem- académico como en cursos anteriores. pre dejar una huella conceptual (y En sus conclusiones, los alumnos ¡nos no solo informativa) en los 200 alum- aconsejan! a los profesores que <<uti- nos que le oyen, pero que quizás no licemos las diapositivas solo como le escuchan. Si no se siente el prurito guía y que se emplee el tiempo dispo- de dejar ese mensaje en los alumnos, nible para la clase>>. Vamos, que ha- más le vale al profesor cambiar de tra-- 84 - | VOLUMEN 8 Nº 2 | JUNIO 2010| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
  8. 8. EDITORIAL DEL DIRECTOR bajo, pues está cometiendo una estafa. Di- lo que se sabe, con modestia pero con entu- cen los alumnos del trabajo que comento siasmo, claridad y lógica. que los profesores deben procurar por to- dos los medios a su alcance mejorar la “ad- Otro ejemplo reciente de buena comuni- herencia” de los alumnos para asistir a las cación fue la conferencia que la pasada pri- clases. No nos dicen cómo hacerlo, pero sí mavera impartió el profesor Diego Gracia lo que no debemos hacer: convertir un ac- sobre ética de la investigación clínica. Es- to tan bonito y gratificante como transmitir tuvo sentado ante el micrófono y se diri- formación y modos universitarios (y no so- gió a los 300 alumnos y profesores que lle- lo información) en una tediosa y rutinaria naban el salón de actos de mi Facultad de lectura de diapositivas. Yo si les voy a co- Medicina, en la UAM. Llevaba las clásicas mentar cómo hacer que una clase sea atrac- fichas de papel cartón a las que me refería tiva, narrándoles algunos ejemplos de oga- anteriormente y las consultaba ocasional- ño y antaño. mente. No utilizó diapositivas ni pizarra pero les aseguro que dejó un mensaje claro Viví una experiencia reciente en la pre- y contundente, aparte de hacer que la hora sentación oral del trabajo fin de máster de de duración de su charla transcurriera en los 37 alumnos matriculados en la décimo un suspiro. primera edición del Máster en Monitoriza- ción de Ensayos Clínicos (un título propio Un profesor puede dejar impronta impe- de la UAM), que realizamos en el Hospital recedera en sus alumnos por muchas ra- Universitario de la Princesa en colabora- zones. Todos hemos escuchado las extra- ción con la Fundación ESAME. Don Jesús vagancias de muchos profesores, objeto de Medina, un licenciado en biología por la chistes en las celebraciones de las bodas de Universidad de Alcalá de Henares, presen- plata de los licenciados de una determina- tó su trabajo sobre un estudio de bioequi- da promoción. Pero a los que se recuerda valencia de dos formulaciones de sumatrip- con admiración y respeto son aquellos que tán. Me dejó muy impresionado porque en nos enseñaron a pensar, a ser críticos, a ra- la colección de diapositivas había incluido zonar, a crearnos hábitos de estudio que una guía con los puntos que iba a tratar (fi- perduren toda la vida y todo ello a través siopatología y tratamiento de la migraña, de clases magistrales que, además de la mí- papel de los triptanes, diseño del estudio, nima información necesaria, nos transmi- cálculo del número de voluntarios, cuader- tían el saber hacer y saber estar, el oficio de no de recogida de datos, consentimiento la profesión, la actitud ética y universitaria. informado, CEIC, agencias evaluadoras de En este contexto tengo muy presentes en mi medicamentos……). Eran diapositivas con alma a dos eximios profesores, don Luis Fe- poco texto, algún esquema sencillo, y pala- lipe Pallardo y don Pedro Laín Entralgo. En bras clave. Se dirigía a la audiencia con un sus clases, los dos utilizaban una cuartilla lenguaje fluido, reposado, pronunciando con los puntos esenciales del tema tratado, bien y, de vez en cuando, miraba la diapo- que comentaban con un dominio profun- sitiva, señalando con la mano el punto que do y ejemplar. Su hora de clase parecía un quería resaltar. Y cosa importante, Jesús cuarto de hora, o cinco minutos. Tal era la anticipaba el concepto que luego ilustra- pasión que desplegaban en su afán por en- ría en la diapositiva pero ¡antes de poner- señar, y no solo por informar. la¡ Es decir, conocía el tema, que se había preparado a conciencia y quiso demostrar- En mi Facultad todavía hay pizarra en sus lo derrochando entusiasmo. En el coloquio aulas. La proyección computerizada de dia- le pregunté que cómo había adquirido esas positivas no ha logrado aún desterrarla. He dotes pedagógicas. Yo ya lo sabía porque caído en la tentación de impartir algunas tenía delante su CV: había estado cuatro clases de farmacología con el ordenador. cursos enseñando física y química, mate- Pero les aseguro que consigo “enganchar” máticas, ciencias y biología a alumnos de a los alumnos sobre todo, cuando utilizo la ESO y bachillerato en el Colegio Santa Cris- pizarra, que es casi siempre. Llegará el día tina de Madrid, del grupo ACADE. Además en el que el ordenador habrá desterrado de tenía el CAP (Certificado de Aptitud Peda- las aulas a la pizarra; espero no ser testigo gógica) por la Universidad Complutense. de ese desaguisado. Pero con ser esto importante, no cabe duda que lo que don Jesús Medina llevaba den- Antonio G. García tro era el afán de enseñar y de transmitir DirectorACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 85 -
  9. 9. FARMACOTERAPIA Polimorfismos Genéticos y respuesta a Opioides Ana M Peiró PRESENTACIÓN por interrupción de la transmisión o pro- cesamiento nociceptivo. Sin embargo, su La farmacogenética estudia la influencia aplicación en la terapia del dolor sigue sin de los factores genéticos en la acción de los consolidarse debido, entre otros motivos, a medicamentos, a través de asociar la res- los diversos mecanismos de nocicepción, a puesta farmacológica a determinadas va- la naturaleza multigénica del dolor y a la riantes genéticas (cambios puntuales en pobre estandarización de los análisis gené- la secuencia de ADN, SNP, single nucleoti- ticos que se realizan 3. de polymorphism) que son capaces de modi- ficar los genes que codifican las enzimas Modulación genética de la respuesta responsables del metabolismo, transporta- analgésica a opioides dores de membrana, receptores opioides o su interacción con otros sistemas nocicep- Los SNP se consideran una forma de mu- tivos. tación que ha sido lo suficientemente exito- sa evolutivamente para transmitirse a una parte significativa de la población. Se pue- INTRODUCCIÓN den localizar: (i) en una secuencia codifi- cante y modificar la cadena de aminoáci- La variabilidad interindividual de la res- dos que producen; (ii) en regiones no codi- puesta a los tratamientos farmacológicos ficantes afectando al proceso de traducción está intrínsecamente ligada a las caracterís- (splicing, la unión de factores de transcrip- ticas genéticas del paciente moduladas por ción o modificando la secuencia de RNA no factores fisiológicos, patológicos y ambien- codificante). La Figura 1 muestra algunos tales. Así, una particular dotación genética de estos moduladores farmacogenéticos.Ana M Peiró. del individuo (haplotipo) subyace tanto enFarmacóloga los factores farmacocinéticos determinan- El fármaco opioide alcanza el lugar deClínica, Unidad del tes de la concentración del fármaco en su acción cruzando la barrera hematoencefá-dolor. Unidad de lugar de acción, como en los factores farma- lica y activando al receptor opioide, en ma-Farmacología Clínica, codinámicos (acción específica del fárma- yor medida el receptor mu codificado porSección de Medicina co) y/o en la aparición de reacciones adver- el gen OPRM14. Como se puede observar,Interna Hospital este paso está regulado por transportado- sas. Es por ello que los efectos sinérgicos oGeneral Universitario antagónicos de los SNP presentes de forma res de membrana como la P-glicoproteina,de Alicante. ProfesoraAsociada; Universidad simultánea en el individuo, serían los res- codificada por el gen ABCB1, que bombeanMiguel Hernández, ponsables de que una proporción de la po- el fármaco desde el endotelio cerebral 5. ElAlicante. Teléfono: blación presentara una respuesta analgési- receptor, una vez activado, inhibe la trans-965913923 Email: ca diferente al tratamiento con opioides1. misión neuronal del dolor a través de unapeiro_ana@gva.es Su identificación y correlación con el nivel cascada de señalización intracelular que in- de analgesia alcanzado permitiría definir cluye la interacción central con otros siste- perfiles genéticos de sensibilidad e indivi- mas como el catecolaminérgico, cuya enzi- dualizar el tratamiento abriendo el campo ma metabolizante la catecol-O-metiltrans- de estudio a la Farmacogenética 2. De he- ferasa, regulada por el gen COMT6,7, puede cho, ya se conocen diversos SNP (OMIM®, modular la transmisión neuronal dopami-Coordinado porManuela García López Online Mendelian Inheritance in Man http:// nérgica, adrenérgica y noradrenérgica (Ta-Instituto Teófilo Hernando www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) que confie- bla 1). Los opioides en cambio, se metaboli-(ITH), Universidad Autónomade Madrid (UAM) ren una insensibilidad congénita al dolor zan en el hígado por la vía del CYP (Fase I)- 86 - | VOLUMEN 8 Nº 2 | JUNIO 2010| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
  10. 10. FARMACOTERAPIA a través sobre todo de las enzimas CYP3A4 mento de 3 veces más de la afinidad de la y CYP2D6; o por conjugación (Fase II) a -endorfina, con un descenso en la percep- través de las UDP-glucurnosiltransferasas ción de la intensidad del dolor y una menor (UGT, gen polimórfico UDPG2B7) 8 (Fase respuesta cortical al estímulo doloroso10,11. II); o por ambas, siendo este paso relevante Sin embargo, en estudios posteriores se al mediar en la activación de profármacos han observados resultados contrarios. Uno, como la codeína y de forma más compleja, sobre pacientes histerectomizadas mostró el tramadol (Tabla 2). En general, se puede que las 118G homocigotas requerían dosis afirmar que la modulación farmacogenéti- significativamente mayores de morfina (33 ca depende de los polimorfismos presentes ±10 mg) durante las primeras 24 horas tras en el individuo en tres áreas de influencia: la intervención, frente a las nativas 118A farmacodinámica, farmacocinética y/o a (27 ±10 mg) (P = 0.02) 12. través de la interacción con otros sistemas nociceptivos. a.2. OPRD1 En portadores varones de la SNP 80T>G (dbSNP rs1042114; sustitución de C [Cys] 1. Farmacodinámica por F [Phe] en el codón 27), la intensidad de dolor por calor fue casi de 1 vez menor a. Receptores opioides frente a heterocigotos. En cambio, muje- res homocigotas para el SNP 921T>C (dbS- Gen: MOR (receptor opioide mu, OPRM1, NP rs2234918; SNP sinónima G [Gly] por G chr 6q24-q25, exón 1), OPRD1 (receptor opioi- [Gly] en el codón 307) presentaron 1.14 ve- de delta chr 1p36.1-p34.3) y OPRK1 (receptor ces un dolor más intenso. Dichos resulta- opioide kappa, chr 8q11.2). Función: activación dos no pudieron ser reproducidos por otros de receptores opioides que condicionan el efecto investigadores13. del opioide en el lugar de acción. a.3. OPRK1 Estos receptores median acciones inhibi- El SNP 36G>T (dbSNP 1051660, Pro12Pro) torias activando la protección frente al do- en el exón 2, se ha asociado con la tenden- lor. Tras su estimulación, se produce una cia al abuso de sustancias favoreciendo la inhibición de la actividad de la adenilcicla- dependencia a la heroína. sa, con una disminución de la concentra- ción del AMPc y de la actividad de la pro- teinquinasa dependiente de AMPc (PKA), 2. Farmacocinética: lo que resulta en una disminución de la fos- forilación de proteínas por cinasas (GRK, a. Enzimas metabolizantes quinasa del receptor de proteína G) y de su unión a la -arrestina, que pueden inter- El mecanismo principal de inactivación nalizar el receptor y así reducir su número de los opioides es el metabolismo hepático en la membrana. Además se promueve del a través de una oxidación microsomal y la cierre de los canales de calcio en las neuro- conjugación con ácido glucurónido. La des- nas presinápticas y la apertura de canales metilación mediante el sistema enzimático de potasio (GIRK) de las postsinápticas, lo del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es rele- que provoca una hiperpolarización de la vante, sobre todo, en el metabolismo de la membrana y una disminución de su ac- codeína, el tramadol y el dextrometorfano tivación. No obstante a día de hoy, sólo se (Tabla 2). han definido variantes funcionales de los receptores opioides, la influencia menor de a.1. CYP2D6 una variante de la -arrestina en el núme- Gen: citocromo P450. Función: conversión de ro de rotaciones de opidoides y en el caso la codeína a morfina mediante un proceso de O- de la GRK, exclusivamente, en el contexto desmetilación. cardiovascular1,9. Se estima que entre el 5- 10% de los cau- a.1. OPRM1 cásicos poseen variantes alélicas del gen El SNP más frecuente del receptor opioi- CYP2D6 que suponen una disminución del de mu (MOR, gen OPRM1) consiste en la aclaramiento de medicamentos metaboli- sustitución de adenina por guanina en la zados por esta isoenzima: *3 (A2549del), *4 posición 118 del exón 1 (dbSNP rs1799971) (G1846A), *5 (delección del gen CYP2D6), que cambia el aminoácido N [Asn] por D *6 (T1707del), y *7 (A2935C) y que pueden [Asp] en el codón 40. Esto provoca un incre- condicionar diferente fenotipos de metabo-ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 87 -
  11. 11. FARMACOTERAPIA lizador. Si el paciente posee 2 alelos no fun- ellos son muy comunes y están ubicados en cionales sería metabolizador lento; > 1 con el exón 2 (A61G), exón 11 (G1199A), exón funcionalidad reducida, intermedio; > 1 fun- 12 (C1236T), exón 21 (G2677T) y exón 26 cional, rápido. En el caso de presentar múl- (C3435T). Existen diferentes combinaciones tiples copias de un alelo funcional y/o SNP que generan 64 haplotipos, siendo el más del promotor sería considerado metaboliza- común en la población caucásica el ABCB1*1 dor ultrarrápido. Esto supondría el aumento (homocigoto nativo; el 15 %) y el ABCB1*13 del aclaramiento, por ejemplo, de hasta 200 (homocigoto variante en posiciones 1236 veces de la hidrocodona y 70 veces mayor (rs1128503), 2677 (rs2032582, Ala893Ser/Thr), de codeína, puesto que depende de esta en- y 3435 (rs1045642, SNP sinónima Ile145Ile en zima para la fase 1 metabolismo. Menor se- el codón 1145). De todos ellos el SNP más ría en el caso donde el metabolismo depen- estudiado es el C3435T que puede interferir de en mayor medida del CYP3A4, por ejem- en la expresión y función de la glicoproteí- plo: oxicodona e hidrocodeina (aclaramien- na-P ocasionando un incremento de la bio- to 10 veces mayor)14. disponibilidad y concentración cerebral del opioide. De hecho, los individuos homoci- a.2. UGT2B7 gotos para el alelo C tienen elevada más de Gen: UDP- Glucuronosiltransferasa familia 4 veces su expresión, comparada con indivi- 2, polipéptido B7 (chr 4, promotor y exón 1). duos homocigotos para el alelo T. Esto con- Función: glucuronoconjugación que es la for- lleva las citadas alteraciones de la absorción, mación de un enlace glicosídico entre una sus- concentraciones superiores y requerimien- tancia y el ácido glucurónico de modo que au- tos menores del opioide. Además, otras tres menta la solubilidad del opioide que puede ser SNP (1236TT, 2677TT y 3435TT) se han aso- excretado. ciado con una sensibilidad aumentada a la capacidad de fentanilo para inducir depre- Los polimorfismos del gen UGT2B7 han sión respiratoria y con una mayor intensi- sido asociados con cambios de las concen- dad de los efectos mióticos de la loperami- traciones plasmáticas de opioides y de sus da, clínicamente usada como antidiarreico metabolitos. Por ejemplo, la presencia del y en principio sin efectos centrales debido a alelo T en la posición 802 (C802T, His268- su baja absorción y excreción rápida desde el Tyr, SNPdb rs 7439366) induce una glu- SNC por la P-glicoproteina15,16. curonoconjugación in vitro 10 veces mayor que la isoforma His268 para la buprenorfi- a.2. SLCO1A2 na. In vivo, la presencia de al menos 2 va- Gen: solute carrier organic anion transporter riantes alélicas (el UGT2B7-840G y-79) han family, member 1A2 (OATP1A2). Función: co- implicado una reducción sustancial de la difica un transportador independiente de sodio glucuronoconjugación de la morfina y de que media la respuesta celular. sus metabolitos con su posterior acumu- lación. Además, se ha demostrado que la Existen seis polimorfismos no sinónimos variación en cantidad del RNA mensajero que inducen un cambio de aminoácido den- para el factor de transcripción hepático nu- tro de la región de codificación de SLCO1A2 clear 1, responsable de regular la expresión (*2: T38C (I13T) exón 1, *3: A516C (E172D) del gen UGT2B7, y que está asociada con la exón 5, *4: G559A (A187T) exón 5, *5: A382T variación interindividual en la actividad de (N128Y) exón 4, *6: A404T (N135I) exón 4 y enzima UGT2B715. *7: C2003G (T668S) exón 14) (Figura 2). El SNP A516C (rs11568563, Glu172Asp) y el b. Transportadores transmembrana A404T (Asn135Ile) son capaces de reducir la recaptación de dos agonistas del receptor b.1. ABCB1 opioide delta: la deltorfina II y de la encefa- Gen: ATP (Adenosine Triphosphate) -Binding lina D-Penicilamina. Por otra parte, el SNP Cassette, subfamilia B, miembro 1 (MDR1, chr G559A y el C2003G pueden afectar a la ac- 7q21.1, exón 26). Función: codifica la glicopro- tividad del transportador dependiendo del teína P que se localiza en órganos con función opioide administrado 17. excretora, como el hígado, el riñón y el siste- ma gastrointestinal. También se expresa como transportador externo en la barrera hematoen- 3. Modulación genética de la cefálica. nocicepción El gen ABCB1 es sumamente polimorfo Los mecanismos nociceptivos son com- con más de 50 SNP identificados. Cinco de plejos e implican a una amplia variedad de- 88 - | VOLUMEN 8 Nº 2 | JUNIO 2010| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
  12. 12. FARMACOTERAPIA vías, neurotransmisores y multitud de sus- tancias que pueden modular la aferencia Opioide Fase I Fase II Metabolitos dolorosa alterando: (i) la expresión de re- Ninguno ceptores por cambios transcripcionales, por Morfina UGT2B7 Normorfina* CYP3A4* ejemplo, en los vainilloides (gen que codifica los canales TRP -Receptores de Potencial Tran- CYP2D6 Morfina Codeina Ninguno CYP3A4 Norcodeina sitorio- subfamilia V, miembro 1, TRPV1) o en los canales de sodio específicos de neuronas Hidrocodona CYP2D6 Ninguno Oximorfona sensoriales; (ii) la expresión de sustancia P UGT2B7* Hidromorfona* y factores neurotróficos como el de creci- CYP3A4 Ninguno Oxicodona miento nerviosos y de otros mediadores de CYP2D6 UGT2B7* Oximorfona* la inflamación liberados por la actividad an- tidrómica de las fibras C (serotonina, inter- O-desmetil- tramadol * leukinas, leucorienos, histamina, noradre- N-desmetil- nalina, oxido nítrico, entre otros); (iii) la des- CYP3A4* Tramadol Ninguno tramadol CYP2D6 polarización en las neuronas espinales a tra- N,N-bis vés de mediadores como la SP, takiquinas, demetil- tramadol neuroquinina 1, 2 NK y glutamato actuando sobre por ejemplo los receptores AMPA (alfa amino 3 hidroxy 5 methylisoxazole 4 pro- Fentanilo CYP3A4 Ninguno pionico) y NMDA (N-metil-D-aspartato). Dihidromorfina Hidromorfona Ninguno UGT2B7 Dihidroiso- morfina Gen SNP Oximorfona Ninguno UGT2B7 ABCB1 Glicoproteina P1 C3435T ADRB1 Receptor adrenérgico beta 1 Arg389Gly Tabla 2. Vía metabólica/enzima implicada en la me- tabolización de los fármacos opioides más utiliza- ADRB2 Receptor adrenérgico beta 2 Arg16Gly, Gln27Glu dos en la práctica clínica. COMT Catecol O metiltransferasa Val158Met CYP1A1 Citocromo P450 1A1 Ile462Val CYP1A2 Citocromo P450 1A2 *1, *1C, *1F, *7, *11 Además, la intensidad del dolor puede va- CYP2B6 Citocromo P450 2B6 6-7 519C/T. riar dependiendo de la vía nociceptiva acti- CYP2C19 Citocromo P450 2C19 *1, *2, *3, *4, *5, *7, *8, *9, *10 vada dando lugar a su atenuación (OPRM1; CYP2C8 Citocromo P450 2C8 *1, *2, *3, *4 TRPV1; GCH1, guanosín trifosfato ciclohidro- CYP2C9 Citocromo P450 2C9 *1, *2, *3, *4, *5, *6 lasa 1) o incremento (FAAH, amida hidrolasa del ácido graso; COMT; receptores adrenérgi- *1, *2, *3, *4, *5 (delección del cos B2 y B3 (gen ADRB2 y 3, adrenérgico))1,15. gen), *6, *7, *8, *9, *10, *11, CYP2D6 Citocromo P450 2D6 *14A, *14B, *15, *17, *19, *20, De todos ellos, vamos a destacar las va- *25, *26, *29, *30, *31, *35, riantes funcionales de los siguientes genes: *36, *40, *41, duplicación del gen c.1 COMT CYP3A4 Citocromo P450 3A4 *1, *1B Gen: catecol-O-metiltransferasa (COMT, chr CYP3A5 Citocromo P450 3A5 *1, *3, *6, *8, *9, *10 22q11.21, exón 4). Función: activación central DRD3 Receptor dopaminérgico D3 Ser9Gly del sistema catecolaminérgico dopamina, nora- MOR Receptor opioide mu Asn40Asp drenalina o adrenalina a través de variantes del gen que regula su metabolismo. DOR1 Receptor opioide delta Cys24Phe SLCO1A2 Transportador independiente *2, *3, *4, *5,*6 La COMT modula la transmisión neuro- de sodio nal dopaminérgica, adrenérgica y noradre- SLC6A4 Transportador de serotonina delección 44 bp nérgica al degradar las catecolaminas. TNF Factor de necrosis tumoral G-380A La presencia de la variante 472G> A en el A-842G exón 4 (dbSNP rs4680 que induce un cambio UDP Promotor UGT2B7 de V [Val] por M [Met] en el codón 108) Glucuronosyltransferasa UDP Ser71Ala implica un aumento de la intensidad del familia 2, polipéptido B7 dolor de 1,15 veces en voluntarios sanos por Tabla 1: Variaciones genéticas (SNP, single nucleotide polymorphism) con potencial inducir una disminución de la actividad influencia en la modulación de la respuesta analgésica a fármacos opiodes. enzimática de la COMT que equivale aACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 89 -
  13. 13. FARMACOTERAPIA c.3 MC1R Gen: receptor de la melanocortina 1. Función: codifica la proteína de receptor para la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) que con- trola melanogenesis. Existen más de 30 varian- tes alélicas descritas que determinan la varia- ción de pigmento en la piel y el pelo). Los polimorfismos influyen sobre la analgesia mediada por el receptor kappa- opioide y muestran que la activación MC1R por neuromoduladores endógenos como la dinorfina, induce efectos anti- opioides (rs 1805007C>T;rs 1805008C>T; rs 1805009G>C). Así como su inactivación, po- tencia la analgesia de la morfina-6-glucuró- nido mediada por receptores opioides mu19. c.4. DRD2 Gen: receptor de la dopamina D2 (DRD2). Función: codifica el subtipo de D2 del receptor Figura 1. Moduladores farmacogenéticos que pueden interferir los procesos desde de dopamina y sus variantes se han asociado que el fármaco opioide es absorbido hasta que alcanza el lugar de acción y genera una con distonias y la esquizofrenia. respuesta analgésica15. [1]: transportadores de membrana como la P-glicoproteina; [2]: distribución; [3]: Se ha asociado a una tasa más elevada eliminación; [4]: influencia en la recaptación de la molécula dentro de los órganos/cé- lulas o en la eliminación de los metabolitos; afectación de las enzimas relacionadas con de no respondedores en tratamientos con la formación de metabolitos sistémicos [5] o locales [6] o del aclaramiento general del metadona en los portadores del tipo salva- opioide; [7]: receptores opioides; [8]: otros sistemas (por ejemplo: serotonérgico, NM- je (alelo C) que los que presentan la SNP DA, entre otros). Figura modificada de Somogyi et al, 2007. 1192C>T. En sujetos con la variante 1174 C>T los requerimientos de dosis fueron significativamente mayores20. una reducción de la degradación de las catecolaminas. De hecho, se estableció diversos haplotipos combinando las Genoma a escala de sensibilidad siguientes SNP: rs6269 A>G, rs4633T>C, individual al dolor rs4818C>G, rs4680G>A. Los pacientes que poseían los siguientes alelos en las variantes: Teniendo en cuenta la alta frecuencia de GCGG, ATCA y GCAG presentaban una la mayoría de las variantes genéticas des- sensibilidad al dolor baja, media y alta, critas, llama la atención los moderados respectivamente18. Estos resultados tampoco grados de modulación del dolor asocia- pudieron ser posteriormente reproducidos 6,7. dos a determinados SNP o determinados haplotipos. En verdad, algunas variantes c.2. GCH1 genéticas inducen ciertas alteraciones fun- Gen: GTP-ciclohidrolasa 1 (GCH1 chr cionales pero estas siguen siendo escasas 14q22.1-q22.2). Función: enzima limitante de la y a veces, difíciles de reproducir; además, regulación de la síntesis de tetrahidrobiopterina, sus consecuencias moleculares exactas to- un co-factor esencial de la biosíntesis de aminas davía no se conocen y no puede descar- biógenas y del óxido nítrico, que actúa incre- tarse la interacción funcional con otros mentando el tono del sistema opioide endógeno o factores determinantes en la formación disminuyendo la formación de óxido nítrico. del fenotipo como son el entorno psicoso- cial, la conducta ante el dolor determina- Se ha configurado un haplotipo con 15 da culturalmente o la etnia pese a la di- SNP de la GCH1 que asocian un perfil de ferente distribución interétnicas de las protección frente al dolor. El intervalo en- frecuencias alélicas (NCBI http:// www. tre el diagnóstico de cáncer y la iniciación ncbi.nlm.nih.gov/SNP; proyecto HapMap de terapia con opioides fue más largo en los en http://www.hapmap.org/). Por estos portadores homocigotos de esta variante mo-tivos, se considera esencial avanzar genética (78±65 meses) que en heterocigo- en la recopilación de datos y en las técni- tos (37 ±47 meses) y no portadores (30±44 cas de modelización para la traducción de meses)1. la información generada, con el fin de al-- 90 - | VOLUMEN 8 Nº 2 | JUNIO 2010| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
  14. 14. FARMACOTERAPIA Resumen: El fenotipo del paciente puede considerarse como el resultado de los efectos sinérgicos o antagonistas de las variantes (SNP, single nu- cleotide polymorphism) que de manera conco- mitante presenta un individuo y que serían los responsables de que una proporción de la población presentará una respuesta analgési- ca diferente al tratamiento con opioides. Los SNP pueden modular la percepción de dolor (OPRM1 o variantes GCH1 que confieren la protección de dolor por aumentar el tono del sistema endógeno opioide o disminuir la for- mación nítrica de óxido), modificar los meca- nismos farmacocinéticas que controlan la bio- disponibilidad del fármaco (CYP2D6, ABCB1, Figura 2. Posición de los seis polimorfismos no sinónimos del SLCO1A2/OA- SLCO1A2) o alterar su interacción el recep- TP1A2 en la membrana celular18. tor opioide (OPRM1, OPRD1, OPRK1). Dados los diversos mecanismos de nocicepción y la naturaleza multigénica del dolor, se requiere canzar una mejor comprensión de los fac- avanzar en su análisis con el fin comprender tores biológicos que influyen en la res- el sustrato genético de los factores biológicos puesta al tratamiento con los fármacos que influyen en la respuesta al tratamiento opioides. analgésico con fármacos opioides.Bibliografía 1 Lötsch J, Geisslinger G, Tegeder I. Genetic mo- 8 Holthe M, Rakvåg TN, Klepstad P, et al. Se- 14 Somogyi AA, Barratt DT, Coller JK. Pharmacogene-dulation of the pharmacological treatment of pain. Pharma- quence variations in the UDP-glucuronosyltransferase 2B7 tics of opioids. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 429-44.col Ther. 2009 [access on line] (UGT2B7) gene: identification of 10 novel single nucleotide polymorphisms (SNPs) and analysis of their relevance to 15 Darbari DS, van Schaik RH, Capparelli EV, et al. 2 Bianchi M, Fornasari D, Antonini R, et al. The morphine glucuronidation in cancer patients. Pharmacoge- UGT2B7 promoter variant -840G>A contributes to the variabilitypharmacogenetics of morphine-induced analgesia: a case re- nomics J 2003; 3: 17-26. in hepatic clearance of morphine in patients with sickle cell disea-port. J Pain Symptom Manage 2008; 36:e10-2. se. Am J Hematol 2008; 83: 200-2. 9 Ross JR, Rutter D, Welsh K, Joel SP, et al. Clinical 3 Peiró AM, Margarit C, Giménez P, Horga JF. Phar- response to morphine in cancer patients and genetic varia- 16 Brinkmann U, Roots I, Eichelbaum M. Pharma-macogenetic testing: Of limited utility for predicting analge- tion in candidate genes. Pharmacogenomics J 2005; 5: 324-36. cogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact ofsic response to morphine. J Pain Symptom Manage (in press). polymorphisms on pharmacotherapy. Drug Discov Today 2001;6: 10 Befort K, Filliol D, Decaillot FM, et al. A single 835-839. 4 Rana B, Shiina T, Insel P. Genetic variations and nucleotide polymorphic mutation in the human mu-opioidpolymorphisms of G protein-coupled receptors: functional receptor severely impairs receptor signalling. J Biol Chem 17 Lee W, Glaeser H, Smith LH, et al. Polymorphismsand therapeutic implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 276: 3130-3137. in human organic anion-transporting polypeptide 1A2 (OA-2001; 41: 593-624. TP1A2): implications for altered drug disposition and central ner- 11 Fillingim RB, Kaplan L, Staud R, et al. The vous system drug entry. J Biol Chem 2005; 280:9610-7. 5 Wang D, Johnson AD, Papp AC, et al. Multidrug re- A118G single nucleotide polymorphism of the mu-opioid re-sistance polypeptide 1 (MDR1, ABCB1) variant 3435C>T affects ceptor gene (OPRM1) is associated with pressure pain sensi- 18 Diatchenko L, Nackley AG, Slade GD, et al. Ca-mRNA stability. Pharmacogenet Genomics 2005; 15: 693-704. tivity in humans. J Pain 2005; 6: 159-67. techol-O-methyltransferase gene polymorphisms are associa- ted with multiple pain-evoking stimuli. Pain 2006 ;125:216-24. 6 Ross JR, Riley J, Taegetmeyer A, et al. Genetic 12 Chou WY, Wang CH, Liu PH, et al. Hu-variation and response to morphine in cancer patients: cate- man opioid receptor A118G polymorphism affects intra- 19 Mogil JS, Ritchie J, Smith SB, et al. Melanocortin-1chol-O-methyltransferase and multidrug resistance-1 gene venous patient-controlled analgesia morphine consump- receptor gene variants affect pain and mu-opioid analgesia in mi-polymorphisms are associated with central side effects. Can- tion after total abdominal hysterectomy. Anesthesiology ce and humans. J Med Genet 2005 ;42:583-7.cer 2008; 112: 1390-403. 2006;105:334-7. 20 Doehring A, von Hentig N, Graff J, et al. Genetic va- 7 Zubieta J, Heitzeg M, Smith Y, et al. COMT 13 Kim H, Mittal DP, Iadarola MJ, Dionne RA. Ge- riants altering dopamine D2 receptor expression or function mo-val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter res- netic predictors for acute experimental cold and heat pain dulate the risk of opiate addiction and the dose requirements of me-ponses to a pain stressor. Science 2003; 299: 1240-3. sensitivity in humans. J Med Genet 2006;43:e40 thadone substitution. Pharmacogenet Genomics 2009; 19: 407−414.ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 91 -
  15. 15. FARMACOTERAPIA El dabigatrán en la prevención y tratamiento de la trombosis S. Redondo / T. Tejerina PRESENTACIÓN mortalidad en la población general, y especial- mente en pacientes quirúrgicos inmovilizados El dabigatrán (Figura 1) es un nuevo anticoa- en el postoperatorio (2). gulante oral cuyo mecanismo de acción se ba- sa en la inhibición directa de la trombina (fac- La trombosis cardiaca puede originar un tor II de la coagulación). Su principal ventaja es trombo que se desplace por las arterias caróti- su farmacocinética predecible, lo que permite das, que están muy próximas, y originen una prescindir de controles exhaustivos del ratio embolia cerebral. internacional normalizado (INR), como ocurre en el momento actual con los anticoagulantes La profilaxis del tromboembolismo en la fi- orales. A fecha de hoy, el dabigatrán sólo está brilación aurícula crónica ha permitido redu- aprobado por la agencia española del medica- cir de forma muy llamativa la incidencia de la mento para la profilaxis de trombosis en ciru- embolia cerebral (3). Del mismo modo, la pre- gía de prótesis de cadera y rodilla. vención de la trombosis en la cirugía trauma- tológica ha disminuido de forma importante la incidencia de trombosis venosa profunda y 1. Historia. tromboembolismo pulmonar. La trombosis es un mecanismo patogéni- co conocido desde tiempos muy antiguos. La Sin embargo, los anticoagulantes orales utili- posibilidad de usar sustancias inhibidoras de zados hasta ahora, los antagonistas de la vita- la coagulación sanguínea se convirtió en una mina K, no están exentos de reacciones adver-S. Redondo1,2, T. realidad con la heparina. Los antagonistas de sas y riesgos, así como de los costes y molestiasTejerina1 la vitamina K son hoy en día la piedra angular derivados del chequeo frecuente del INR. To-1 Departamento de la anticoagulación oral y se descubrieron de do ello es debido a las múltiples interaccionesde Farmacología, forma casual. En 1938 se observó que las vacas de estos fármacos. Se considera que el chequeoFacultad de Medicina, que comían ciertos tréboles dulces fermenta- periódico del INR genera unos costes de unasUniversidad Complu-tense de Madrid. dos por un hongo sufrían una extraña enfer- 35 £ (39.73 ) por paciente y visita (4). Se calcu-2 Servicio de medad hemorrágica. De ahí se aisló la warfa- la que, teniendo en cuenta los costes de la ma-Hematología, Hospital rina y su familia farmacológica, las cumarinas no de obra, el control del tratamiento anticoa-Clínico Universitario (1). La warfarina (a dosis muy altas) es un ex- gulante en España cuesta 60 millones de eurosSan Carlos, Madrid. celente matarratas, ya que la ratas que la ingie- anuales (1).Correspondencia: T. ren mueren de hemorragias internas de formaTejerina. Catedrática diferida, lo que evita que las demás hagan una Asimismo, se considera que la sobredosifi-de Farmacología. relación causal entre el veneno y la muerte de cación de los antagonistas de la vitamina K esDepartamento su congénere (1). una causa importante de utilización de los ser-de Farmacología,Facultad de Medicina, vicios de urgencias por reacciones adversas enUniversidad mayores de 70 años (5). Un reciente estudio re-Complutense 2. Magnitud del problema. trospectivo realizado en una población de 6400de Madrid, Av. La trombosis es la primera causa de muerte e pacientes ha demostrado que un control estric-Complutense, s/n. incapacidad en el mundo occidental. Dentro de to del INR permitiría evitar hasta el 25.6% deTeléfono y fax: ella, la primera causa de morbimortalidad es la las hemorragias y el 11.1% de las trombosis (6).913941476. E-mail: aterotrombosis, que origina un infarto de mio- Sin embargo, se ha comprobado que la anticoa-teje@med.ucm.es cardio, o accidente cerebrovascular trombótico. gulación oral supone, desde un punto de vista La trombosis venosa profunda puede generar estrictamente económico, un ahorro respecto a un tromboembolismo pulmonar, suceso favo- los costes de las trombosis que se originarían siCoordinado por recido por la hipercoagulabilidad de la sangre, no se anticoagulara (7). Se estima que el mer-Manuela García López el daño endotelial y el estasis vascular, favore- cado global de la anticoagulación oral está va-Instituto Teófilo Hernando cido por la inmovilización. La trombosis veno- lorado en unos 770 millones de dólares (570.84(ITH), Universidad Autónomade Madrid (UAM) sa profunda es una importante causa de morbi- millones de euros) al año (8).- 92 - | VOLUMEN 8 Nº 2 | JUNIO 2010| ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
  16. 16. FARMACOTERAPIA 3. Dabigatrán. un tiempo de concentración máxima de 0.5 a 1 h para la dosis de 150 mg dos veces al día (10), 3.1. Mecanismo de acción. con una Cmax de 146 ng/ml (12). Su área bajo la curva es de 1080 ng*h/ml (Bistro I, 12). El dabi- El dabigatrán (Figura 1) es un inhibidor de gatrán circula unido a proteínas plasmáticas en la trombina (factor II de la coagulación). El da- un 35% (9, 11), y se metaboliza principalmente bigatrán es un peptidomimético inhibidor de a través de las esterasas, no interviniendo en suEl dabigatrán la trombina, que emula parte de la estructura metabolización el citocromo p450 (12). Este he-es un nuevo del fibrinógeno, específicamente la zona sobre cho permite evitar interacciones con las múlti-anticoagulante la que actúa la trombina, facilitando la trans- ples vías de metabolización farmacológica queoral formación en fibrina. Dabigatrán, contiene un pasan por este paso. El volumen de distribu- núcleo benzimidazólico, al que está unido un ción es de 60-70 litros, su vida media es de 12-cuyo resto de 4-amidinofenilalanina a modo de falsa 14h y su biodisponibilidad oral es del 7% (9,mecanismo arginina. También hay presente un grupo car- 11). El dabigatrán se elimina por las heces y porde acción se boxílico con el fin de incrementar la hidrofilia la orina. Se excreta mayoritariamente por vía de la molécula, aunque no perturba la acción renal en un 80% sin metabolizar, el 20% se con-basa en la sobre la zona activa de la trombina. juga con ácido glucurónico y se excreta por víainhibición biliar y fecal. En pacientes con insuficiencia re-directa de la De este modo, inhibe las múltiples acciones nal grave, la Cmax de la dosis de 150 mg/12 h de de la trombina (Figura 2) en la regulación de dabigatrán puede subir de 100 a 250 ng/ml (11).trombina la coagulación, así como sus efectos en la he- De hecho, los pacientes con insuficiencia renal mostasia primaria, como sustancia activadora fueron excluidos de los ensayos clínicos del fár- de las plaquetas, y sobre los vasos, como im- maco, y no existe experiencia hasta la fecha en portante estimulante de la proliferación de las este tipo de enfermos. células de músculo liso vascular, y la genera- ción de colágeno por parte de los fibroblastos La farmacocinética del dabigatrán tiene rele- (2). Respecto a los efectos del dabigatrán en la vancia para su dosificación en la clínica, sobre fisiología de la coagulación, se sabe que el dabi- todo en el contexto postoperatorio. Con respec- gatrán se une a la trombina de forma reversible to a las dosis, el estudio BISTRO I realizó una (a diferencia de la hirudina), y competitiva, con escalada de dosis para evaluar la más adecuada una constante de inhibición de 4.5 ± 0.2 nmol/l en la profilaxis de cirugía traumatológica. En (9, 10). El dabigatrán puede inhibir también la este estudio, la primera dosis se dio a las 2 h de generación de trombina por parte del plasma la cirugía, y se dio la mitad de la dosis elegida rico en plaquetas en voluntarios sanos (9). El en cada grupo, que fueron 12.5, 25, 50, 100, 150, dabigatrán no es capaz de disminuir la agrega- 200 y 300 mg dos veces al día, y 100 o 300 mg ción plaquetaria inducida por ácido araquidó- una vez al día (12). nico, colágeno o ADP, pero sí cuando es induci-El dabigatrán da por trombina, con una IC50 de 10 nM (9). Debido a la predecible farmacocinética delsólo está dabigatrán, no es necesario hacer controles de Otro anticoagulante oral emergente cuyo me- INR cada poco tiempo, como ocurre con losaprobado por canismo de acción se basa en la inhibición di- antagonistas de la vitamina K. Sin embargo,la agencia recta de un factor de la coagulación es el riva- algunos parámetros de laboratorio se ven alte-española del roxabán. El rivaroxabán es un inhibidor direc- rados por el dabigatrán y podrían servir para to del factor X de la coagulación que, a dosis monitorizar el efecto del mismo en algunas si-medicamento de 10 mg al día, ha demostrado tener un efecto tuaciones clínicas muy determinadas (antes depara la protector frente a la trombosis venosa profun- una intervención invasiva, en sobredosis, du-profilaxis de da y tromboembolismo pulmonar en pacientes das serias sobre el cumplimiento, etc). El da- sometidos a cirugía ortopédica mayor de for- bigatrán es capaz de prolongar tanto el tiempotrombosis en ma más eficaz que la enoxaparina, aunque el de protrombina (PT y el ratio INR), el tiempocirugía de análisis conjunto de los datos de 4 ensayos clí- de tromboplastina parcial activado (APTT), elcadera y nicos sugiere una tendencia a un mayor riesgo tiempo de trombina (TT) y el tiempo de ecari-rodilla de hemorragia en el grupo del rivaroxabán (p na (ECT) (13). Debido a que en este último caso, = 0.08) (10). la prolongación es muy lineal con respecto a los niveles plasmáticos de dabigatrán, se conside- 3.2. Farmacocinética. ra que el tiempo de ecarina podría convertirse en el test de elección para la monitorización del El dabigatrán se administra por vía oral co- dabigatrán. Este test tiene la ventaja añadida de mo un profármaco, el dabigatrán etexilato. En su reproducibilidad y fácil implementación de el torrente sanguíneo se activa (11), teniendo la técnica (13).ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA JUNIO 2010 | VOLUMEN 8 Nº 2 | - 93 -

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