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Aines

  1. 1. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICAO reumatologista revisita:Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)ASPECTOS HISTÓRICOS Elaine Cristina Almeida Monteiro Médica especializanda (E2) do Serviço de Reumatologia do Hospital das O uso de substâncias químicas para melhorar a dor e Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Médica estagiária do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Públicoa inflamação é uma das necessidades mais antigas da Estadual de São Paulo “Francisco Morato de Oliveira” (HSPE-SP “FMO”).humanidade. Desde o isolamento da salicilina e a demons-tração dos seus efeitos antipiréticos em 1829 por Leraux, Juliana Maria de Freitas Trindadeum longo caminho de pesquisa vem sendo trilhado. Médica residente (R2) do Serviço de Reumatologia do Hospital das O salicilato de sódio foi usado para tratar a febre reu- Clínicas da UFPE. Médica Estagiária do Serviço de Reumatologia do HSPE-SP “FMO” .mática como agente antipirético e no tratamento da gotaem 1875. O enorme sucesso do fármaco levou à produ- Ângela Luzia Branco Pinto Duarteção do ácido acetilsalicílico. Depois de demonstrado seus Professora Titular e Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital dasefeitos antiinflamatórios, este medicamento foi introduzi- Clínicas da UFPE.do na Medicina em 1899 por Dresser, com o nome deaspirina, imortalizando o seu nome para sempre na his- Wiliam Habib Chahadetória da medicina(1,3,6). Diretor Técnico do Serviço de Reumatologia do HSPE – SP “FMO”. Devida a sua toxicidade (principalmente intolerânciagastrointestinal), procurou-se sintetizar outras substân-cias com menores efeitos adversos e, assim, desenvol- Vane, levantou a hipótese de que haveria isoformas destaveu-se o primeiro antiiflamatório não salicilato, a fenil- enzima. Foi somente, em 1990, que se conseguiu demons-butazona, no início de 1950. No entanto, observou-se trar que a COX é efetivamente constituída por duasassociado a este fármaco o aparecimento de casos de isoformas principais, com características químicas e fisio-agranulocitose, o que levou, progressivamente ao seu lógicas bem definidas, a COX-1 (constitucional ou fisioló-abandono, sendo raramente utilizado. Em 1963 surge a gica) e a COX-2 (induzida ou inflamatória)(1).indometacina, outro derivado não salicilado, com inten- Os anos seguintes testemunharam o desenvolvimentosas ações analgésica e antiinflamatória, desenvolvido de inúmeros antiinflamatórios não esteroidais (AINEs),para substituir a fenilbutazona(1,4). E, a partir deste perío- inibidores seletivos de COX-2, numa tentativa de aumen-do, novos fármacos acídicos ou não, passaram a ser sin- tar a aceitação dessas medicações pelos pacientes, re-tetizados, procurando-se encontrar cada vez mais eficá- duzir a toxicidade (principalmente gastrintestinal), e au-cia e menos efeitos indesejáveis, principalmene gastro- mentar o efeito antiinflamatório. A Tabela 1 mostra a clas-intestinal e, entre eles, estão: naproxeno, cetoprofeno, sificação dos AINEs, baseada nas estruturas químicasibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, de fármacos convencionais ainda de uso corrente, aoaceclofenac, sulindac, nimesulida, fentiazac, e muitos lado daqueles considerados com maior seletividade anti-outros. Estes, nos dias atuais, têm sido denominados de COX-2 (meloxicam, nimesulida, celecoxibe, rofecoxibe,AINEs tradicionais. etoricoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe)(3,6). Em 1971, Sir John Vane e cols. estudando a atividade Os AINEs têm sido a classe de medicações mais pres-antiinflamatória da aspirina conseguiram demonstrar que crita na área da Reumatologia, porém algumas preocu-esta ação estaria ligada a capacidade desta substância pações a respeito da segurança desses fármacos (ago-inibir a produção de prostaglandinas (PGs), através de ra na área cardiovascular) tornam esta prática desafia-uma provável competição com o sítio ativo da enzima ci- dora. Desde 2004, com a retirada do rofecoxibe e valde-cloxigenase (COX). Na mesma época, Sérgio Ferreira, coxibe do mercado, as prescrições dos AINEs tiverampesquisador brasileiro, que trabalhava conjuntamente com uma queda de 15% nas prescrições(2).TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008 53
  2. 2. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA Tabela 1 - Classificação química dos principais agentes mento da concentração plasmática da droga. Isso se deve antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) ao fato da aspirina apresentar cinética de ordem zero, devido à capacidade limitada do fígado de biotransformá- Ácido salicílico e derivados la quando usada em altas doses(8,9). Ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, diflunisal Os AINEs mais lipossolúveis como, cetoprofeno, Ácidos indol e indol acéticos naproxeno e ibuprofeno, penetram no sistema nervoso Indometacina, sulindaco, etodolac central mais facilmente e estão associados com leves Ácidos hetero aril-acéticos alterações no humor e na função cognitiva. Tolmetina, diclofenaco, aceclofenaco, cetorolaco MECANISMO DE AÇÃO Ácidos arilpropiônicos Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, oxaprozina Sabemos que as PGs são produtos originados do ácido aracdônico, o qual é obtido da dieta ou do ácido Ácidos antranílicos (fenamatos) linoléico, encontrando-se presentes em todos os teci- Ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico dos animais exercendo várias funções. Quimicamente Ácidos enólicos são parte de um grupo chamado eicosanóides, deriva- Piroxicam, tenoxicam, meloxicam dos do ácido aracdônico e liberado de fosfolipídeos de Alcanones (não acídicos) membrana de células lesadas, por ação catalítica da Nabumetona fosfolipase A2. As cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e a Furanona diaril-substituído hidroperoxidase catalisam as etapas seqüenciais de sín- Refecoxib tese dos prostanóides (prostaglandinas clássicas e trom- Pirazol diaril-substituído boxanos) e as lipoxigenases transformam o ácido ara- Celecoxib cdônico em leucotrienos e outros compostos(1,6). O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre Sulfonanilida através da inibição específica da COX e conseqüente Nimesulida redução da conversão do ácido aracdônico ou araquidô-Fonte: Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of nico (AA) em prostaglandinas. Reações mediadas pelasTherapeutics, 10ª ed. 2001. COXs, a partir do AA produzem PGG2, que sob ação da peroxidase forma PGH2, sendo então convertidas àsFARMACOLOGIA prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (TXs)(1,6). As prostaglandinas têm ação vasodilatadora. A PGD2 Os AINEs compõem um grupo heterogêneo de com- é liberada de mastócitos ativados por estímulos alérgi-postos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos li- cos ou outros. A PGE2 inibe a ação de linfócitos e outrasgados a um grupamento ácido funcional. São ácidos or- células que participam das respostas alérgicas ou infla-gânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos in- matórias. Além de promoverem vasodilatação, sensibili-flamados e se ligam, significativamente, à albumina zam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os cen-plasmática. Pacientes com hipoalbuminemia têm maiores tros hipotalâmicos de termorregulação(1,6) (Figuras 1 e 2).concentrações da forma livre da droga, que corresponde A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endo-à sua forma ativa. Sua absorção é rápida e completa, de- télio vascular e atua causando vasodilatação e inibiçãopois de administração oral (exceto as preparações entéri- da adesividade plaquetária. O TX, predominante nascas e de liberação lenta). Não atravessam imediatamente plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstriçãoa barreira hematoencefálica e são metabolizados princi- e agregação plaquetária(1,4).palmente pelo fígado. A indometacina, o meclofenamato Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascu-e o sulindac apresentam recirculação hepática(1,3,6). lar e atraem os leucócitos para o sítio da lesão. A hista- Essencialmente, todos AINEs são convertidos em mina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capi-metabólitos inativos pelo fígado e são, predominantemen- lar e ativam os receptores nocigênicos(1,4).te, excretados pela urina; embora o sulindac também Existem pelo menos duas isoformas de COX que apre-possa ser metabolizado no rim. Alguns AINEs e seus sentam diferenças na sua regulação e expressão. A ativi-metabólitos têm excreção biliar(4). dade de ambas as isoformas são inibidas por todos os Os salicilatos têm a meia-vida ampliada com o au- AINEs em graus variáveis. A COX-1 e COX-2 possuem54 TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008
  3. 3. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICAFigura 1 - Cascata do ácido aracdônico (Figura retirada de www.sistemanervoso.com) PGE2-isomerase PGD2-isomerase PGH2 Macrófagos Cérebro Mastócitos Mastócito PGF2 redutase Útero PGE2 α PGE-α PGD2 Ventilação Contração do músculo liso Contração do músculo liso Hiperalgesia Febre Broncoconstrição Inibição da agregação Diurese Imunomodulação Risco de abortamentoFigura 2 - Efeitos fisiológicos das prostaglandinas (AINEs - 1ª parte. Fonte Giorgi RDN, Temas em Reumatologia 2005; 55-8).TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008 55
  4. 4. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICAFigura 3 - Enzimas cicloxigenases 2 e 1(diferenciadas pelos aminoácidos valina e isoleucina, respectivamente). (Figura retirada de GUT.Intervenciónespecífica sobre la ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor. Nature medicine, Agosto. Bulletin on the rheumatic diseases.Octubre 1999. pg 11-16 www.javeriana.edu.co/.../ i_a_revision34.html ).60% de homologia na sua seqüência de aminoácidos A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese deexpressa em muitos tecidos (Figura 3). As COX-1, ditas PG mediante a inativação da COX A aspirina acetila ascomo constitutivas, auxiliam na manutenção da integri- isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativan-dade da mucosa gastroduodenal, homeostase vascular, do-as de forma irreversível e não seletiva. A maioriaagregação plaquetária e modulação do fluxo plasmático dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobrerenal(4). as mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a as- A COX-2 é uma enzima indutível, geralmente inde- pirina quanto os outros AINEs não bloqueiam a via datectável na maioria dos tecidos, sua expressão é au- lipoxigenase; não inibindo, desta forma, a produção dementada em processos inflamatórios. Ela é expressa leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eli-constitutivamente no cérebro, rim, ossos e provavelmen- minam completamente os sinais e sintomas inflamató-te no sistema reprodutor feminino. Sua atividade é im- rios(7) .portante na modulação do fluxo sangüíneo glomerular A inibição de PG é responsável por seus principaise balanço hidroeletrolítico. Sua expressão é inibida pe- efeitos colaterais: gastrite, disfunção plaquetária, com-los glicocorticóides, o que explicaria os seus efeitos an- prometimento renal e broncopespasmo. O efeito antitrom-tiinflamatórios(3,4). bótico ocorre pelo bloqueio da COX-1, inibindo a produ- Recentemente foi descoberta uma variante do gene ção do TX e ocasionando o predomínio da atividade deda COX-1, descrito como COX-3. Essa parece ser ex- prostaciclina endotelial(1).pressa em altos níveis no sistema nervoso central e podeser encontrada também no coração e na aorta. Essa INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicase antipiréticas, como paracetamol e dipirona, e é pon- Os AINEs tradicionais existentes apresentavam séri-tencialmente inibida por alguns AINEs. Essa inibição pode os efeitos colaterais que limitavam a sua utilização, prin-representar um mecanismo primário central pelo qual es- cipalmente a médio e a longo prazo, em enfermidadessas drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. A reumáticas crônicas. Todos, de forma mais ou menosrelevância dessa isoforma ainda não está clara(3,5,25). constante, traziam sérios transtornos gástricos e intesti-56 TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008
  5. 5. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA Tabela 2 - Classificação atual dos AINEs PERFIL CLÍNICO DOS AINEs E SEUS EFEITOS COLATE- RAIS (Tabela 3) Inibidores seletivos da COX-1 Aspirina (em baixas doses) Gastrointestinal Inibidores não seletivos da COX Todos AINEs convencionais têm a tendência de cau- Aspirina (em altas doses), piroxicam, indometacina, sar efeitos adversos gastrointestinais que podem variar diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona de dispepsia a sangramentos de estômago e duodeno, ativar doenças inflamatórias intestinais quiescentes e cau- Inibidores seletivos da COX-2 sar dano tecidual (como úlceras) no trato gastrointestinal Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato baixo, geralmente, após um longo período de uso(6). Inibidores altamente seletivos da COX-2 Muitos AINEs são derivados do ácido carboxílico e Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe se encontram na forma não ionizada no lúmen gástrico e, dessa maneira, podem ser absorvidos pela mucosa gástrica. Com a mudança de pH ácido para neutro, nonais. Também nos rins as complicações eram tão sérias interior da mucosa, a droga ionizada é armazenada tem-que os antigos a denominavam de nefropatia analgési- porariamente no interior das células epiteliais, o que cau-ca, caracterizada por necrose papilar, hipertensão arte- sa dano às mesmas. Entretanto, esse dano “tópico” nãorial e, finalmente, insuficiência renal (10,11,19). parece ser de fundamental importância para a patogê- Essas complicações, freqüentemente observadas na nese da sintomatologia ulcerosa. Essa última se deveprimeira metade deste século, puseram em marcha uma principalmente a uma conseqüência da inibição sistêmicabusca incessante de novos medicamentos que fossem da atividade COX-1 da mucosa gastrointestinal (GI).eficazes e tivessem maior margem de segurança com Mesmo a administração intramuscular ou intravenosa derespeito aos inconvenientes mencionados(10,11). aspirina ou outros AINEs pode causar úlceras gástricas O primeiro antiinflamatório lançado para comerci- ou duodenais(25,26,27).alização a partir desse conceito foi o meloxicam, de- Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntesesenvolvido a partir de uma molécula que apresenta de prostaglandinas gástricas, especialmente PGI2 eatuação inibindo preferencialmente a COX-2, manten- PGE2, que servem como agentes citoprotetores dado um bloqueio parcial da COX-1. Outros AINEs já em mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo auso, como o etodolaco e a nimesulida, também se secreção ácida pelo estômago, aumentando o fluxomostraram inibidores preferenciais ou seletivos para sangüíneo na mucosa gástrica e promovendo a secre-COX-2. Atualmente dispomos de alguns inibidores ção de mucocitoprotetor. A inibição da sua síntese, por-seletivos da COX-2: celecoxibe, lumiracoxibe, etori- tanto, acarreta ao estômago uma maior suscetibilidadecoxibe (Tabela 2). às lesões; cujo aspecto característico, com infiltrado in- Este grupo de medicamentos carece de um grupo flamatório, levou ao uso da denominação de gastropatiacarboxílico presente na maioria dos AINEs e, por isso, por AINE. Além disso, diminui a adesividade plaquetária,são capazes de orientar-se na enzima COX-2 de manei- aumentando os riscos de sangramento. A indometacina,ra seletiva, que difere daquela dos outros antiinflamató- o sulindac e o meclofenamato sódico apresentam acen-rios. Apresentam baixa hidrossolubilidade, o que dificul- tuada recirculação enteropática, o que aumenta os efei-ta a sua administração parenteral(13). tos tóxicos destes fármacos(6). Tabela 3 - Efeitos colaterais gastrointestinais dos AINEs Efeitos leves Dispepsia Erosões gastrointestinais (estômago > bulbo duodenal) Efeitos moderados Anemia ferropriva Úlceras gastrointestinais (estômago e intestino) Efeitos graves Sangramento gastrointestinal severo (estômago > bulbo duodenal > esôfago > intestino grosso e delgado) Perfuração aguda (bulbo duodenal > cólon) Obstrução gástricaTEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008 57
  6. 6. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICAA associação com o óxido nítrico Aspirina em doses menores que 100 mg/dia pode O óxido nítrico (ON) pode ter um papel intermediário inibir a geração de PGs e causar dano gástrico. Apósna citoproteção da mucosa gástrica. Com papel similar a parada do uso de doses baixas de aspirina (<100 mg/COX 1, a sintase constitutiva do óxido nítrico (sON) é dia), o estômago necessita de cinco a oito dias para re-importante na manutenção da integridade da mucosa cuperar a atividade da COX-1 e a síntese das PGs pro-gástrica. Duas enzimas contribuem para a atividade basal tetoras. Estudos epidemiológicos placebos-controladoe constitutiva da sON: a sON neuronal (sONn, tipo 1) e mostram que existe um risco elevado de eventos gravesSON endotelial (sONe, tipo 3).Os mecanismos citoprote- com o aumento da dose da aspirina(14).tores do óxido nítrico são paralelos aos efeitos das PGs e Há controvérsias na literatura quanto à associaçãoincluem mediação da liberação do muco gástrico, manu- do H. pylori e os AINEs na patogênese da úlcera gástri-tenção da função da barreira epitelial e aumento do fluxo ca. Em metanálises recentes e revisão sistemática dasangüíneo da mucosa. Existe ainda a sintase indutiva do literatura (um total de 21 estudos) se observaram que: oóxido nítrico (sONi, tipo 2) que está associada com pro- risco de úlcera péptica sem complicações em usuárioscessos inflamatórios, similar a COX-2. Entretanto, a rela- de AINEs foi significativamente maior entre os pacientesção entre as várias enzimas COX e sON não foram com- com H. pylori positivo, comparados com os pacientes sempletamente elucidadas. Muitos estudos mostram que a bactéria; a doença ulcerosa péptica foi mais comumambas as enzimas estão envolvidas na manutenção da em pacientes com H. pylori positivo comparados comintegridade da mucosa gástrica, assim como na restitui- àqueles sem H. pylori, independente do uso de AINEs. Ação epitelial. AINEs associados ao ON têm sido desenvol- erradicação desta bactéria deve ser reservada aos paci-vidos e estão sendo avaliados em estudos clínicos(29,30). entes com história de doença péptica(14,15). A maioria dos AINEs inibem a COX-1 e a COX-2 de Os sintomas pépticos, bem como a prevenção de úl-forma não seletiva e assim diminuem a produção de PGs ceras gástricas são manejados com medidas gerais e agástricas em pequenas concentrações (<1µM). Os utilização de medicamentos. Cuidados simples como ainibidores seletivos da COX-2, assim como os inibidores administração com as refeições podem minimizar os sin-da COX-3 (paracetamol) preservam a proteção mediada tomas. Os bloqueadores H2 se mostraram eficazes napor PGs gástricas. Entretanto, os inibidores seletivos da prevenção da úlcera duodenal. Pode-se, ainda, conside-COX-2 em altas doses podem perder sua especificidade rar o uso profilático de antiulcerosos, sobretudo em paci-e também bloquear a COX-1 no estômago e duodeno entes de alto risco, como idosos, pacientes com históriacausando danos(28). recente de ulceração péptica, os que recebem outras dro- O FDA (Food and Drug Administration), agência nor- gas ulcerogênicas e os que desenvolveram anemia quan-te-americana que controla o uso de medicamentos na- do previamente tratados com AINEs(16). Um estudo re-quele país, estima que úlceras gastrointestinais, sangra- cente mostrou que o omeprazol foi superior à ranitidinamentos e perfurações ocorrem em aproximadamente 1% em cicatrizar, prevenir úlceras e erosões gastroduode-a 2% dos pacientes usando AINEs por três meses e, nais, bem como controlar sintomas dispépticos nos pa-aproximadamente, 2% a 5% naqueles usando por um cientes que faziam uso diário de AINEs(17). Torna-se ne-ano. A maioria dessas complicações ocorrem em paci- cessário suspender, ou não iniciar, o uso destes antiin-entes que não tinham história pregressa de eventos gas- flamatórios quando os benefícios podem ser suplanta-trointestinais(4). dos por efeitos gastrointestinais indesejáveis, cuja Há um grande número de fatores que aumenta o morbidade comprometa a qualidade de vida(18).risco de sangramento intestinal ou morte por causas Estudos randomizados controlados têm comprova-gastrointestinais (GI). Os principais fatores de risco que do a diminuição na incidência de úlceras e de suas com-estão relacionados com o desenvolvimento de úlceras plicações com uso de inibidores da COX-2(20-23).Em ido-gastroduodenais, causadas pelo uso de AINEs, são a sos a prevenção secundária de sangramento por úlce-idade avançada, sexo feminino, história de úlcera, uso ras induzidas por AINEs com uso de inibidores seleti-concomitante de corticosteróide, altas doses de AINEs vos da COX-2 teve resultados equiparáveis ao uso de(incluindo o uso de mais de um) uso concomitante de AINEs tradicionais com inibidores de bomba de prótons,anticoagulantes e a presença de doença sistêmica gra- embora o número de casos desse estudo tenha sidove. Os possíveis fatores associados são a infecção con- pequeno(24).comitante com Helicobacter pylori, tabagismo e ingestão O Colégio Americano de Gastroenterologia recomen-de álcool(14). da a profilaxia medicamentosa nos pacientes com os se-58 TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008
  7. 7. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICAguintes fatores de risco: idade > 60 anos, história préviade evento gastrointestinal (úlcera, hemorragia), uso dealtas doses de AINEs, uso de glicocorticóides e uso as-sociado de anticoagulantes(32). Grandes estudos clínicos prospec-Cardiovascular tivos e observacionais apontam Os inibidores seletivos da COX-2 (coxibes) vieram aomercado com o objetivo de promover ação antiinflamató- diferenças entre os coxibes e oria e alívio de sintomas, assim como os AINEs tradicio- risco cardiovascular. Tais diferen-nais, porém com diminuição do risco de eventos gastroin-testinais. No entanto, alguns estudos clínicos evidencia- ças não estão apenas associadasram uma ocorrência elevada de eventos cardiovasculares a eventos trombóticos, mas tam-e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação(36). bém à retenção de sódio e água, Desde o lançamento dos coxibes (celecoxibe, rofe-coxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe e lumiraco- elevação da pressão arterial e aoxibe) se tem questionado se tais eventos estariam rela- desenvolvimento de insuficiênciacionados a eventos de classe e/ou relação dose-efeito, cardíaca, devido a alterações nacomo também se a aspirina poderia interferir nesseseventos. Outra questão levantada foi se os AINEs tradicio- formação de PGs alterando as tro-nais poderiam apresentar riscos semelhantes aos co- cas de sódio e água no nível tu-xibes(36). bular renal. No aparelho cardiovascular se observam altas con-centrações de COX-1 em plaquetas e células endoteliaisvasculares. Essa enzima é responsável pela produçãode tromboxane A2 (TX A2), resultando em potencial efeitopró-trombótico, promovendo o aumento na agregação eadesão plaquetária, estando ainda associada à vasocons- na formação de PGs alterando as trocas de sódio e águatrição e ao remodelamento vascular(33). no nível tubular renal(36). A COX-2 resulta na formação de prostaciclinas, pro- No ano 2000, o estudo VIGOR (Vioxx Gastrointesti-movendo efeito antitrombótico, vasodilatação e redução nal Outcomes Research), desenvolvido pela Merck Sharpda agregação e adesão de plaquetas. Mais recentemen- & Doheme, ao comparar rofecoxibe com naproxeno emte se identificou a COX-2 em amostras obtidas de placas pacientes com artrite reumatóide (AR), observou umateromatosas coronarianas e carotídeas, reforçando a número maior de eventos adversos graves cardíacos eparticipação dessa enzima no processo inflamatório ate- trombóticos com rofecoxibe. A incidência de infarto agu-rosclerótico. Dessa maneira, esses sistemas enzimáticos do miocárdio foi menor no grupo do naproxeno, 0,1%mantêm um equilíbrio entre os processos hemorrágicos versus 0,4% do grupo rofecoxibe. O risco relativo cardio-e a trombose(36). vascular foi de 1,1% no grupo do rofecoxibe versus 0,5% Os inibidores da COX-2, reduzindo a produção de no grupo naproxeno. Os eventos cardiovasculares inclu-prostaciclina vascular, poderiam afetar o equilíbrio entre íram: infarto do miocárdio fatal/não fatal, angina instável,TX A2 e prostaciclinas, levando a um aumento de even- morte súbita de origem cardíaca, evento cerebrovascu-tos trombóticos e cardiovasculares. Essas alterações da lares e eventos vasculares periféricos(37).fisiologia da cascata do ácido aracdônico teoricamente Por sua vez, o estudo CLASS (Celecoxib Longtermexplicam um aumento na ocorrência de eventos cardio- Arthritis Safety Study), coordenado pela Pfizer e publi-vasculares associados ao uso de coxibes(36). cado no mesmo ano, comparou celecoxibe com ibupro- Grandes estudos clínicos prospectivos e observacio- feno e também com diclofenaco em pacientes com AR enais apontam diferenças entre os coxibes e o risco car- osteoartrite (OA), observando-se também um aumentodiovascular. Tais diferenças não estão apenas associa- no número de eventos cardiovasculares, com risco rela-das a eventos trombóticos, mas também à retenção de tivo em 1,3% dos pacientes em uso do celecoxibe versussódio e água, elevação da pressão arterial e ao desen- 1,2% com os demais AINEs(38).volvimento de insuficiência cardíaca, devido a alterações Em 2004, dois estudos com o mesmo desenho, oTEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008 59
  8. 8. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICATARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastroin- análise de três estudos separados comparando o etori-testinal Event Trial), de responsabilidade da Novartis, coxib com diclofenaco. O risco de eventos trombóticoscompararam lumiracoxibe com naproxeno e com ibupro- cardiovasculares por etoricoxib foi similar ao do diclofe-feno no tratamento da OA. O segundo ensaio avaliou o naco. A interpretação desses resultados é problemática,papel do lumiracoxibe num desfecho composto (morte já que se acredita que o diclofenaco está associado comcardiovascular, infarto agudo do miocárdio silencioso e um aumento do risco cardiovascular(46).não fatal e acidente vascular cerebral). A incidência do Acredita-se que diferenças na estrutura química dosinfarto agudo do miocárdio (IAM) foi de 0,32% com lumi- coxibes sejam fatores determinantes do perfil farmaco-racoxibe versus 0,1% com naproxeno e 0,11% com lógico de cada um deles; entretanto, a relação entre do-lumiracoxibe versus 0,16% com ibuprofeno, durante um ses e efeitos adversos têm mostrado linearidade comumano de seguimento(33,34). Outros estudos analisaram es- a todos os coxibes. Questiona-se o papel dos coxibes nates efeitos e são encontrados quando da revisão siste- terapia antiinflamatória e analgésica, já que a eficácia émática da literatura(35-40). similar a dos AINEs não seletivos, a custo consideravel- Por sua vez, o parecoxibe só é eficaz in vivo quando mente mais alto e menor segurança cardiovascular. Pa-se converte em valdecoxibe. Esse, foi aprovado com base rece prudente adotar uma atitude de cautela em relaçãoem estudos realizados em pacientes com pequeno risco aos representantes que permanecem no mercado, evi-cardiovascular. Em outubro de 2004, a Pfizer informou tando seu uso como medicamentos de primeira linha. Asobre sua potencial associação com reações cutâneas prescrição de coxibes deve ser reservada a pacientese aumento de eventos cardiovasculares(41). com alto risco gastrointestinal, sendo contra-indicado na Mandani e cols., em novo estudo, compararam os efei- doença coronariana e cerebrovascular estabelecida.tos do celecoxibe, rofecoxibe e AINEs não seletivos, emrelação a controles (não usuários de AINEs) sobre a Renalhospitalização por ICC. Pacientes em uso de rofecoxibe Os AINEs podem induzir insuficiência renal agudae AINEs não seletivos tiveram risco aumentado de ad- (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente-missão por ICC. Celecoxibe não apresentou tal risco(42). mediada ou por nefrite intersticial (freqüentemente acom- No primeiro fascículo do BMJ, em 2005, Gottlieb men- panhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão di-ciona o significativo aumento de risco de morte cardio- retamente relacionados à redução da síntese de PGsvascular, IAM e doença cerebrovascular com celecoxibe, induzida pelos AINEs(47).em estudo previsto para cinco anos de duração (2.026 Embora as PGs renais sejam primariamente vasodi-pacientes) com objetivo de determinar sua eficácia na latadoras, elas não apresentam papel principal na regu-prevenção de câncer de cólon (Adenoma Prevention with lação da hemodinâmica renal, já que a síntese basal éCelecoxib – APC). Em doses de 400 a 800mg/dia, relativamente baixa. Entretanto, a liberação desses hor-celecoxibe aumentou aquele risco em 2,5 e 3,4 vezes, mônios (particularmente a prostaciclina e a PGE2) estárespectivamente, em comparação a placebo (0,9%)(43). aumentada em doenças glomerulares subjacentes, in-Em dezembro de 2004 o estudo foi prematuramente suficiência renal, hipercalcemia e por substâncias vaso-suspenso pelo National Care Institute(44). constritoras (angiotensina II e norepinefrina). A secre- O laboratório Pfizer publicou, então, que os resulta- ção desses últimos hormônios é aumentada em estadosdos de um ensaio patrocinado pela companhia em paci- de depleção de volume (como insuficiência cardíacaentes com câncer – estudo PreSAP (Prevention of Spo- congestiva, cirrose e perda de água e sal pelo trato gas-radical Adenomatous Polyps) – não evidenciaram maio- trointestinal ou renal). Nesses contextos, as PGs vasodi-res risco de eventos cardiovasculares com celecoxibe latadoras agem preservando o fluxo renal sangüíneo e aem relação ao placebo. Um terceiro estudo – Alzheimer filtração glomerular por diminuição da resistência pré-Disease Antiinflammatory Prevention Trial – ADAPT –, glomerular. Isto é particularmente importante quandorealizado em cerca de 2.400 pacientes com alto risco de existe depleção de volume efetivo, situação em que asdoença de Alzheimer, foi prematuramente suspenso em PGs antagonizam o efeito vasoconstritor da angiotensinadezembro de 2004, até que se revissem os potenciais II e da norepinefrina. Na doença glomerular, entretanto,riscos cardiovasculares(45). o aumento na produção de PGs parece manter a taxa A segurança cardiovascular do etoricoxibe foi recen- de filtração glomerular na presença de importante redu-temente estudada no programa MEDAL (Multinational ção na permeabilidade do capilar glomerular(48).Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), que foi uma Inibição da síntese de PGs por AINEs nesses paci-60 TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008
  9. 9. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICAentes pode levar a uma isquemia renal reversível, umdeclínio da pressão hidrostática glomerular e insuficiên-cia renal aguda. O aumento da creatinina plasmática évisto durante os três a sete primeiros dias da terapia,tempo necessário para alcançar níveis estáveis da dro- Há evidências de que alguns AINEsga e máxima inibição da síntese de prostaglandinas(47). não seletivos tenham um menor Os inibidores seletivos da COX-2 também podem pre-cipitar IRA em alguns pacientes. A freqüência relativa potencial nefrotóxico que os ou-desta ocorrência, comparada com os AINEs não seleti- tros AINEs. Baixas doses de aspi-vos ainda é desconhecida(49). Há evidências de que alguns AINEs não seletivos rina (40 mg/dia) e de ibuprofenotenham um menor potencial nefrotóxico que os outros parecem ser seguras, pois inibemAINEs. Baixas doses de aspirina (40 mg/dia) e de ibu- menos a síntese de PG renal.profeno parecem ser seguras, pois inibem menos a sín-tese de PG renal(47). A segunda forma de IRA induzida por AINEs tem doiscomponentes, um ou ambos podem estar presentes nomesmo paciente: uma nefrite intersticial aguda (NIA) (comum infiltrado intersticial composto primariamente por lin-fócitos T) e a síndrome nefrótica (SN), devido à libera- Hepáticoção de linfocinas tóxicas por células T ativadas; e, a ne- Elevações de transaminases são comumente asso-fropatia membranosa que pode ser encontrada em mui- ciadas com o uso de AINEs; entretanto, insuficiênciatos pacientes que foram tratados com AINEs(47). hepática é muito rara. Pacientes com AR quando com- Estas desordens ocorrem mais comumente com o parados com pacientes com OA, ambos em uso defenoprofeno, mas provavelmente pode ser induzida por AINEs, têm um risco dez vezes maior de injúria hepáticaqualquer AINE não seletivo e inibidores da COX-2. Ain- aguda. Exposição concomitante com outras medicaçõesda não se conhece o mecanismo pelo qual os AINEs hepatotóxicas provavelmente aumentam o risco de danoinduzem NIA ou SN. É possível que a inibição da COX hepático em pacientes com AR(52).por AINEs resulte na conversão preferencial do ácido Hepatite tem sido relacionada ao uso do diclofenaco,aracdônico em leucotrienos, que poderia então ativar incluindo também FAN positivo e evidência histológicacélulas T helper(50). de hepatite crônica ativa(53). Pacientes afetados podem apresentar hematúria, Recomenda-se a dosagem das enzimas e testes depiúria, proteinúria e um aumento agudo na creatinina função hepáticas oito semanas após o início da terapiaplasmática. Um quadro típico de reação alérgica (febre, crônica com AINE. A monitorização sintomática não érash, eosinifilia e eosinofilúria) está tipicamente ausen- suficiente já que sintomas hepáticos são raros. Os AINEste, mas um ou mais desses achados podem estar pre- devem ser suspensos nas seguintes situações: aumentosentes. Recuperação espontânea geralmente ocorre das aminotransferases maior que três vezes o valor dedurante semanas a poucos meses após o término do normalidade, queda sérica da albumina (sugestivo detratamento. defeito de síntese induzido pela droga) ou se o tempo de Não existe evidência que a terapia com corticóides protrombina estiver prolongado.seja benéfica nesse contexto. Entretanto, um curso deprednisona pode ser considerado em pacientes com in- Pulmonarsuficiência renal que persiste por mais de uma a duas Os AINEs raramente induzem problemas pulmona-semanas após a retirada do AINE. Esses pacientes de- res, embora a atual incidência de eventos adversos sejavem evitar subseqüentes administrações de AINEs(51). desconhecida. As principais reações pulmonares que Tem sido proposto que o uso diário de AINE por um podem ocorrer incluem: broncoespasmo (em indivíduosperíodo prolongado pode estar associado com risco au- sensíveis a aspirina) e infiltrados pulmonares com eosi-mentado de doença renal crônica, provavelmente devi- nofilia(54).do a necrose papilar, um mecanismo semelhante àquele Os infiltrados pulmonares têm uma típica apresenta-visto com outros analgésicos(47). ção de: febre, tosse, dispnéia e eosinofilia periférica ab-TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - Nº 2 - MAIO DE 2008 61
  10. 10. TEMAS DE REUMATOLOGIA CLÍNICAsoluta. Na avaliação patológica são encontrados granu- Goodman and Gilman‘s. The pharmacological basis of therapeutics. 9ed. New York: Mc Graw-Hill, 1996:617-58.lomas mal definidos com infiltração eosinofílica. Glico- 8. Clements PJ, Paulus HE. Nonsteroidal antirheumatic drugs. In: Kelley,corticóides são necessários ao longo da interrupção da et al (eds). Textbook of Rheuamtology, 5ed, Philadelphia, WB Saunders, 1997;707-40.droga e para reversão do processo(54). 9. Schelger SI. General characteristics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Paulus HE, Flerst DE, Drongode‘s (eds). Drugs for rheu-Hematológico matic disease. New York, Churchill. Levingstone, 1987, 203. 10. Maher, JF. Analgesic Nephropaty. Am. J. Med 1984; 76: 345-348. A neutropenia é uma complicação infreqüente com o 11. Clive DM & Stoff JF.Renal Syndromes Associated with Nonsteroiduso de AINEs, ocorrendo em menos de 1% dos pacien- Anti-inflammatory Agents. N. Engl. J. 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B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvein TK, SchnitzerMeningite asséptica parece ser mais prevalente em pa- TJ: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. Nciente com lúpus eritematoso sistêmico em tratamento Engl J Med 2000, 343:1520-1528.com AINEs (em geral, ibuprofeno e naproxeno). 21. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simons LS, Pincus T, Whelton Manifestações oculares por uso de AINEs não tem A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, et al.: Gastrointes- tinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugsrelevância clínica. Podem ocorrer deposição de cristais for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a ran-da droga na córnea e, raramente, desenvolvimento de domized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000, 284:1247-1255.edema de córnea. Esse último é reversível, embora pos- 22. Hunt RH, Harper S, Watson DJ, Yu C, Quan H, Lee M, Evans JK,sa afetar a visão(56). Oxenius B: The gastrointestinal safety of the COX-2 selectiveninhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gas- trointestinal events. Am J Gastroenterol 2003, 98:1725-1733.Pele 23. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, Ruland S, Verheugt FW, Várias reações de pele podem ocorrer com o uso de Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, et al.: Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in theAINEs. Reação severa como a síndrome de Steven- Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TAR-Johnson é incomum. Rash mobiliforme e urticária tam- GET), cardiovascular outcomes: randomized controlled trial. Lancetbém são encontradas com o uso desta classe de drogas(57). 2004, 364:675-84. 24. 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