2. Farmacología Gabaérgica
En el cerebro adulto, las sinapsis gabaérgicas son las
principales fuentes de inhibición y las sinapsis que usan
glutamato de exitación.
Ambas operan a través de canales receptores
ionotrópicos que son permeables a aniones y cationes,
respectivamente.
Las interneuronas gabaérgicas son un tipo
representativo de las células inhibitorias, las cuales son
ampliamente diversas y operan con una diversidad de
subtipos de receptores para GABA.
“Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica
generan convulsiones mientras que agentes que
aumentan la inhibición tienen efectos sedativos,
anticonvulsivantes y ansiolíticos”.
3. Farmacología Gabaérgica
Es claro que los aminoácidos están entre los
neurotransmisores mas abundantes en el Sistema
Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas
utilizan ácido g-amino butírico (GABA) y glutamato
como neurotransmisores.
GABA y glutamato regulan la excitabilidad de
muchas neuronas en el cerebro (GABA es un
inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y
por tanto están implicados en importantes procesos
fisiológicos así como en eventos patofisiológicos.
Los fármacos que aumentan los eventos
inhibitorios de GABA disminuyen los eventos
excitatorios regulados por Glutamato.
4. Farmacología Gabaérgica
Usualmente se percibe al sistema nervioso
central como un conjunto de células
excitadas.
Las células nerviosas no solamente excitan a
sus vecinas, sino también las inhiben. La
inhibición está mediada por el GABA, que fue
identificado como constituyente químico
único del encéfalo y considerado como
transmisor inhibidor desde 1950, y aunque
su potencia como depresor del sistema
nervioso central no fue reconocida de
inmediato, es uno de los mayores
transmisores inhibitorios: inhibe el
encendido neuronal.
5. Farmacología Gabaérgica
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su
mayor concentración está en el cerebelo.
Posiblemente todas las neuronas inhibitorias
cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las
Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las
de Golgi.
Las neuronas GABAérgicas están localizadas en:
Corteza
hipocampo
estructuras límbicas
Son neuronas de circuito local en cada una de las
estructuras o sea que su cuerpo celular y sus
axones están contenidos dentro de cada una de las
estructuras.
6. Farmacología Gabaérgica
Recientemente su estudio ha adquirido
importancia creciente por su rol en la
génesis de la ansiedad y otras alteraciones
psiquiátricas.
La acción de las neuronas GABAérgicas es
importante en neuropsiquiatría porque un
buen número de ansiolíticos, sedantes y
anticonvulsivantes ejercen su acción
farmacológica al actuar sobre sus
receptores.
7.
8. GABA is the main inhibitory neurotransmitter in
the central nervous system (CNS). GABAergic
inhibition is seen at all levels of the CNS,
including the hypothalamus, hippocampus,
cerebral cortex and cerebellar cortex. As well as
the large well-established GABA pathways,
GABA interneurones are abundant in the brain,
with 50% of the inhibitory synapses in the brain
being GABA mediated.
9. Síntesis y degradación de GABA
El GABA es sintetizado a partir del Glutamato.
Una vez sintetizado, el GABA es introducido en
vesículas y está listo para salir de la neurona
presináptica.
Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es
liberado de la neurona presináptica y llega hasta la
neurona postsináptica donde es reconocido por los
receptores GABAA y GABAB.
El GABA que no interacciona con los receptores es
recaptado bien sea por la célula presináptica o por las
células gliales.
Una vez allí, es degradado a semialdehído succínico
que lo convierte a Succinato.
10.
11. Receptores de GABA
Los receptores para GABA son de varios tipos;
Ionotrópicos (GABA-A)
metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
El receptor GABA-A situado en la membrana
plasmática del terminal post sináptico es el que se
relaciona con los receptores de las BZD.
Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C
ubicados en la membrana plasmática de los
terminales pre y post sinápticos no tienen relación
con los receptores benzodiazepínicos.
12. Receptores de GABA
Los receptores GABA-A abren canales de
cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conducción del impulso nervioso.
Los receptores GABA-B es la permeabilidad
al K+ la que aumenta, transmiten la señal por
medio de segundos mensajeros. Están
asociados a proteínas G.
En ambas instancias el efecto es el mismo:
la diferencia del potencial entre el lado
interno y externo de la neurona postsináptica
se incrementa, y así la célula se vuelve
menos propensa a "disparar".
13.
14. Clínica y GABA
El GABA ha sido implicado en la
etiopatogenia de diversas condiciones
patológicas como la epilepsia, los
trastornos del movimiento y del tono
muscular, el dolor, la ansiedad, depresión
y esquizofrenia, el abuso de alcohol y de
otras sustancias, los trastornos de la
memoria, las alteraciones del sueño, las
encefalopatías metabólicas, los tumores
cerebrales, la isquemia y edema cerebral.
15. Trastornos de las funciones psíquicas
Ansiedad y depresión:
Las benzodiacepinas clásicas, utilizadas desde
hace ya 3 décadas, se han convertido en los
ansiolíticos de mayor uso debido a su buen
perfil terapéutico5.
Poseen un efecto beneficioso inmediato en el
tratamiento de la ansiedad anticipatoria y
generalizada, siendo también efectivas a dosis
elevadas en las crisis de angustia.
Tienen el inconveniente de asociarse con
sedación y miorrelajación, y pueden desarrollar
tolerancia y dependencia.
16. Trastornos de las funciones psíquicas
Trastornos psicóticos:
Fármacos antipsicóticos y antidepresivos
tricíclicos son antagonistas de los
receptores GABA.
17. Trastornos de las funciones psíquicas
Abuso de benzodiacepinas y alcohol:
El etanol interacciona en el SNC con
diversos neurotransmisores ejerciendo un
efecto destacado en los receptores
GABAérgicos.
Existe una tolerancia cruzada entre
etanol, barbitúricos y benzodiacepinas,
provocando todos ellos un cuadro de
abstinencia clínicamente superponible.
18. Trastornos de las funciones psíquicas
Alteraciones de la memoria:
Las experiencias de aprendizaje se acompañan de varios niveles
de alerta, ansiedad o estrés, según el tipo de tarea que se ejecuta.
En modelos animales, la amígdala, el septo medio y el hipocampo
responden a estos estímulos con la activación de varios sistemas
neurotransmisores, que modulan los procesos de consolidación de
la memoria.
Según el esquema de los grupos de Izquierdo y Medina, el sistema
regulador o ejecutor de la consolidación de la memoria existente en
estas estructuras es excitado por receptores N-metil-Daspartato
(NMDA) y colinérgicos muscarínicos, y regulado negativamente por
los GABAA, que a su vez son inhibidos por los betaadrenérgicos,
que por sí mismos son excitadores.
La amígdala, septo medio e hipocampo están conectados entre sí y
con la corteza entorrinal, que a través de la corteza perirrinal
conecta con áreas sensoriales y asociativas de la corteza cerebral.
19. Alteraciones de la conciencia
Ciclo sueño-vigilia:
Las benzodiacepinas clásicas son los fármacos más utilizados para
inducir el sueño.
El flunitrazepam, una de las que posee una acción hipnótico más
potente, modifica marcadamente el balance sueño-vigilia, tanto en
personas insomnes como normales, acortando la latencia de inicio
del sueño y reduciendo el número de despertares, estando
aumentada la duración total del sueño.
El sueño de movimientos oculares rápidos (REM) está inhibido al
principio, pero es normal en los últimos dos tercios del período de
sueño.
Existen profundas modificaciones de las características
electroencefalográficas normales en todas las fases del sueño.
El agonista BZC zolpidem aumenta el estadio 4 del sueño y causa
pocos cambios en los otros períodos, efecto que es parecido al de
la zopiclona y el clonazepam
20. Alteraciones de la conciencia
Estupor recurrente idiopático:
Durante los episodios agudos de estupor
recurrente idiopático se ha hallado, en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) y en la sangre de los
pacientes, la presencia de unos compuestos con
afinidad positiva por los receptores BZC.
La administración de flumazenilo normaliza
rápidamente las alteraciones clínicas, lo que
sugiere la participación de estos agonistas
endósenos (endocepinas) de los receptores
BZC en la génesis de los ataques.
21. Alteraciones de la conciencia
Encefatopatías metabólicas:
Cada vez se dispone de mayor evidencia de que
la activación de los receptores
benzodiacepínicos cerebrales es uno de los
principales mecanismos moleculares implicados
en la patogenia de la encefalopatía hepática,
trastorno que cursa con una depresión del SNC,
con deterioro de la función motora y de la
conciencia.
22. Alteraciones de la conciencia
Inducción de la anestesia:
Diferentes anestésicos como los barbitúricos,
los esteroides neuroactivos, el etomidato y el
propofol tienen un efecto destacado como
agonistas del CRGA, aunque también pueden
actuar en otros receptores y canales iónicos.
Los anestésicos volátiles como el isoflurano,
halotano y enflurano poseen unos efectos más
generales, con algunas propiedades
GABAmiméticas.
23. Epilepsia
Datos anatómicos, bioquímicos y
farmacológicos muestran que la epilepsia es el
trastorno clínico en el que se hace más evidente
la asociación con una disfunción GABAérgica.
Fármacos que han probado ser eficaces
antiepilépticos, como los barbitúricos y las
benzodiacepinas, favorecen las acciones del
GABA, mientras que los agentes que inhiben su
función, como la bicuculina, crotoxina y
pentilentetrazol, tienen efectos convulsionantes.
24. Fármacos Antiepilépticos
Fármacos gabaérgicos
1) Vigabatrina: Este fármaco, que bloquea el paso de GABA a succinato a
través de la inhibición irreversible y selectiva de la enzima GABA
transaminasa glial y presináptica.
2) Tiagabina: Este inhibidor de la recaptura de GABA (inhibidor selectivo
del transportador de GABA glial y presináptico).
3) Topiramato: Posee un doble efecto gabaérgico (receptor GABA-A y
canales de cloro postsinápticos mediados por GABA).
4) Ácido Valproico: Aunque su mecanismo de acción exacto no es
conocido, tiene un efecto potenciador gabaérgico.
5) Benzodiazepinas: Las benzodiazepinas se unen a un sitio específico en
los receptores GABA-A, aumentando la conductancia de cloro y
potenciando así la inhibición mediada por GABA.
6) Barbitúricos: Los barbitúricos actúan potenciando la inhibición mediada
por GABA, en los receptores GABA-A, pero en un sitio distinto al de las
benzodiazepinas.
7) Felbamato:Su mecanismo de acción exacto es incierto, aunque se sabe
que actúa facilitando la inhibición mediada por GABA y bloqueando vías
dependientes de receptores de aminoácidos excitatorios del tipo NMDA.
26. Trastornos del movimiento y
enfermedades neurodegenerativas
El GABA es uno de los principales neurotransmisores de
los ganglios basales, en los que desarrolla un papel
importante en el control del movimiento. Un 70-90% de
las neuronas del neoestriado usan GABA como
neurotransmisor inhibidor, siendo también utilizado en
sus áreas de proyección, el globus pallidus lateral y
medio y la pars reticulata de la sustancia negra.
Existe una estrecha y compleja relación entre las
neuronas GABAérgicas y dopaminérgicas, contactando
las vías palidonígrica y estrionígrica con neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra.
27. Neuroprotección
Desde hace muchos años es conocida la
capacidad neuroprotectora de los barbitúricos
durante la isquemia cerebral aguda en modelos
animales, sin que se hayan obtenido los
resultados esperados en personas con infarto
cerebral o encefalopatía hipóxica.
El clometiazol y la vigabatrina también poseen
efectos protectores en modelos animales de
isquemia cerebral.
28. Dolor
La administración sistémica de agentes GABAmiméticos inhibe las
respuestas nociceptivas en modelos animales y produce analgesia en
humanos, aunque los intentos de encontrar el lugar donde actúan han
obtenido resultados complejos y controvertidos.
La sustancia gris periacueductal y el núcleo del rafe magno reciben una
influencia tónica inhibidora del GABA, que al ser suprimida resulta en una
activación desinhibidora del flujo que parte de estas áreas y que produce
antinocicepción.
Las interneuronas GABAérgicas también desempeñan un papel destacado
en los centros talámicos moduladores de la actividad nociceptiva.
Existen mecanismos GABAérgicos implicados en la analgesia supraspinal
inducida por la morfina, lo que está en concordancia con la hipótesis de que
la morfina supraspinal puede producir analgesia, antagonizando la
transmisión GABAérgica inhibidora.
Las benzodiacepinas parecen ejercer su efecto depresor de la nocicepción
a través de su acción sobre los receptores BZC de las astas dorsales de la
médula, pudiendo estar envuelto un mecanismo ligado a los receptores
opiáceos kappa.
29. Trastornos del tono muscular
En la espasticidad hay una
hiperreactividad de las motoneuronas alfa
de la médula espinal, con reducción de la
inhibición presináptica mediada por el
GABA y de la postsináptica mediada por
la glicina, y una modificación de los
reflejos flexores.
30. Trastornos del tono muscular
El síndrome de la persona rígida se caracteriza por
una rigidez fluctuante y progresiva, generalmente
simétrica, de los músculos axiales y proximales de las
extremidades, y espasmos dolorosos precipitados por
diversos estímulos. En la electromiografía de los
músculos afectados se observa la presencia continua de
potenciales de unidad motora normales.
El tratamiento con agentes GABAérgicos, como
diazepam, clonazepam, baclofeno o ácido valproico, y
con inmunosupresores o plasmaféresis ha conseguido
resultados.
31. Trastornos del tono muscular
La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee
analogías con el síndrome de la persona rígida. Suele
tener un origen hereditario, con transmisión autosómica
dominante, y se caracteriza por unas reacciones
exageradas de sobresalto, con intensa hipertonía
generalizada.
Es frecuente que se inicie en el período neonatal,
llamándose entonces síndrome del bebé rígido. Se
considera que está ligada a un defecto de la función
GABAérgica, mejorando de manera importante y
sostenida con el tratamiento con clonazepam, y a veces
con ácido valproico o vigabatrina.
32. Perspectivas futuras
Se ha producido en estos últimos años una gran
expansión de conocimientos relacionados con el sistema
GABAérgico, que nos hacen intuir el enorme papel que
representa en el funcionamiento normal y patológico del
SNC.
Los avances en el conocimiento del sistema
GABAérgico permitirán comprender mejor los
mecanismos por los que se desarrollan muchas
enfermedades, especialmente las psiquiátricas, las
neurodegenerativas, la epilepsia y las alteraciones de la
conciencia, así como ofrecer una terapéutica más eficaz
de las mismas.
También nos permitirán profundizar en la comprensión
de procesos fisiológicos como el sueño y la vigilia, la
memoria o la adaptación al estrés.
