Antirretrovirales modo de_compatibilidad_..........................
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Antirretrovirales modo de_compatibilidad_.......................... Antirretrovirales modo de_compatibilidad_.......................... Presentation Transcript

  • Dr. Juan Carlos Romero Abal
  • DEFINICIÓN Los ARV son medicamentos para el tratamiento de la infección por el , VIH,causante del SIDA TRANSCRIPTASA REVERSA PROTEASA
  • Antirretrovirales aprobados (FDA) b d Combivir Trizivir Truvada Hivid Emtriva Epivir Ziagen Kivexa Zerit Retrovir Viread Videx ‘87 ‘88 ‘89 ‘90 ‘91 ‘92 ‘94 ‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 Viracept Invirase ‘00 ‘01 ‘02 ‘03 Kaletra Reyataz y Viramune Sustiva ITIAN(t) PI Inhibidores I hibid fusión Fuzeon Norvir Agenerase ITInAN Crixivan Cri i an ‘04 ‘05 Fortovase Forto ase Telzir Aptivus
  • Un poco de historia historia… 1981: – Se describe por primera vez el Síndrome, aunque sin nombrarlo científicamente. 1982: – Investigadores del CDC toman datos con respecto a los nombres de personas homosexuales que hubiesen mantenido relaciones sexuales entre sí. – Crean un mapa del Síndrome, cuya forma de transmisión aún no se comprendía. (Gaetan Dugas, p ( g , paciente cero) ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • Sigue la historia historia… 1982: – El desarrollo de la enfermedad en 8 sujetos hemofílicos tratados con derivados de la sangre, refuerza la teoría del origen viral de la enfermedad, que desde este momento se llamará oficialmente AIDS. AIDS 1983 – Pánico mundial, se pensó que la enfermedad podría transmitirse por el aire y por los utensilios domésticos, l d é ti luego d conocerse casos d en niños de de iñ en Estados Unidos. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • Sigue la historia historia… 1983: – Primera conferencia sobre SIDA, en Denver, Estados Unidos y se da a conocer en 33 países. 1984: – Se descubre el retrovirus: Grupo del Dr. Luc Montangnier descub e e e ov us: G upo de . uc o g e (Instituto Pasteur) y el Grupo del Dr. Robert Gallo (USA). – Muere Gaetan Dugas. g – El Departamento de salud y servicios humanos de los Estados Unidos declara que antes de 1990, habría una vacuna ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • Más Historia Historia… 1985: – Sale al mercado una prueba serológica de metodología inmunoenzimática, para diagnóstico g , p g de la infección por HIV. – Ryan White, un niño de 13 años, hemofílico, es y , , , expulsado de la escuela. – I Conferencia Internacional (Atlanta, Ge). ( , ) – Al final del año, el SIDA había aparecido en 51 p países y ocurre en Sao Paulo, Brasil el primer caso p comprobado de transmisión vertical. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 1986: BW002: BW002 AZT • II Internacional de SIDA, P i primeras experiencias. I t i l d SIDA Paris, i i i • Aprobación por la FDA. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 1987: Primer Hospital i i Especializado en el manejo del VIH/SIDA (Londres) ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 1992: – Se aprueba la combinacióna AZT y ddC en adultos con infección avanzada avanzada. 1994: – Primeras experiencias con el uso de Inhibidores de Protesa (IP) – Primera publicación sobre el estudio Concorde (monoterapia de AZT vs ddI vs AZT/ddI ). ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 1994 – Primer Informe del uso de la monoterapia de AZT para la prevención de la transmisión madre/hijo. 1995: – Se introduce el concepto de nuevas clases de ARV: NNITR y los IP 1996: – Inicio de la TARGA (HAART), Primera línea: 2NITR+1NNITR, Segunda línea: 2NITR+1IP; 1NITR+1NNITR+IP. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 1997: – 11 ARV en el mercado mundial. –L Los resultados sobre regímenes lt d b í de t i l d triple combinación demuestran una reducción de la carga vírica por debajo de los límites de detección durante prolongados períodos de tiempo. 1999: – La lipodistrofía, la redistribución y, probablemente, probablemente la pérdida simultánea de grasa en diferentes partes del cuerpo parecen estar relacionadas con el uso de los ARV ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV Supresión virológica máxima y duradera. Reconstitución y/o preservación de la función inmune. Mejoría de la calidad de vida. Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH
  • Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • TAR SIDA Inf. Aguda 3-6 Sem Etapa Asintomática Años (5-10) Carga Viral Meses - Años CD4
  • TAR SIDA Inf. Aguda 3-6 Sem Etapa Asintomática Años (5-10) Carga Viral Meses - Años CD4
  • Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • TAR SIDA Inf. Aguda 3-6 Sem Etapa Asintomática Años (5-10) Carga Viral Meses - Años CD4
  • TAR SIDA Inf. Aguda 3-6 Sem Etapa Asintomática Años (5-10) Carga Viral Meses - Años CD4
  • Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • TAR SIDA Inf. Aguda 3-6 Sem Etapa Asintomática Años (5-10) Carga Viral Meses - Años CD4
  • TAR Inf. Aguda Etapa Asintomática 3-6 Sem Años Carga Viral CD4
  • Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • Efectos del TAAE: Incidencia d Sid Ef t d l TAAE I id i de Sida y muerte 1994-2000 t 1994 2000 35 Incid dence (per 100 PYFU) 1 ) 30 25 100 muerte Sida 80 % en TAAE 20 60 15 40 10 20 5 0 0 9/94- 3/95- 9/95- 3/96- 9/96- 3/97- 9/97- 3/98- 9/98- 3/99- >9/99 3/95 9/95 3/96 9/96 3/97 9/97 3/98 9/98 3/99 9/99 EuroSIDA, November 2000.
  • VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA Mortality vs. HAART Utilization 40 100 Deaths per 100 Pe erson-Years s USO DE TARGA 30 USE OF HAART 25 75 MUERTE S DEATHS 20 50 15 10 25 Deaths per 100 Person-Years Person Years 5 0 1995 0 1996 1997 Palella F et al, HOPS Study 1998 1999 2000 2001 Percenta of Pat age tient Days on HAAR s RT 35
  • VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA Mortality vs. HAART Utilization 40 Deaths per 100 Pe erson-Years s 1 30 25 MUERTE S DEATHS USO DE TARGA 2 3 USE OF HAART 75 20 50 15 10 25 Deaths per 100 Person-Years Person Years 5 0 1995 0 1996 1997 Palella F et al, HOPS Study 1998 1999 2000 2001 Percenta of Pat age tient Days on HAAR s RT 35 100
  • VIH
  • Ciclo vital del VIH. **
  • Fármacos Antirretrovirales A ti t i l Inhibidores entrada Enfuvirtide (T-20) Inhibidores transcriptasa inversa Anal. Anal nucleósido Zidovudina Didanosina Zalcitabina Estavudina E t di Lamivudina Abacavir Emtricitabin a Anal. Anal nucleótido Tenofovir No análogos Nevirapina Efavirenz Delavirdina Inhibidores de la proteasa Saquinavir /R Indinavir /R Ritonavir Nelfinavir N lfi i fAmprenavir /R Lopinavir /R Atazanavir /R Tipranavir /R
  • ITRN ITRNN IP FUSION Combivir (lamivudina zidovudina) ) Rescriptor (Delavirdina ) Agenerase (Amprenavir) En fase de estudio Sustiva (Efavirenz) Crixivan (Indinavir) Viramune (Nevirapina) Fortovase ( q (Saquinavir) ) Epivir (lamivudina (l i di o 3TC) Hivid ( ddI) Didanosina Retrovir (Zidovudina AZT) Kaletra ( lopinavir /ritonavir) /i i)
  • INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA Impiden que el VIH cambie de RNA a DNA transcriptasa reversa
  • Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula CD4 VIH VIH entra En plasma Virus Vi gemando VIH inactivado Proteasa Transcriptasa reversa Inhibidores NoNonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR
  • Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) En este grupo se incluyen: Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T) (d4T), Didanosido (ddI), entre otros.
  • Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) t i t Esta clase de drogas comparte siguientes características: las Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas) En general, no interactúan con otras drogas Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática
  • Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina (AZT) Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis. Dosis: 300 mg 2v/d
  • AZT ó Zidovudina Presentación .Tabletas de 300mg Dosis.- una tableta 2 veces al día l dí , anemia, cefalea , nauseas , pigmentación de la uñas EFECTOS COLATERALES
  • LAMIVUDINA ó 3TC Tabletas de 150 mg. DOSIS Una tableta dos veces al día EFECTOS COLATERALES Cefalea f ti C f l , fatiga , nauseas , diarreas.
  • COMBIVIR Combinación de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina mg. DOSIS Una tableta dos veces al día Ya indicados EFECTOS COLATERALES
  • Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Lamivudina (3TC o Epivir) Son poco comunes los efectos adversos. p Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropatía. Dosis 150 mg 2 v/d
  • INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA Impiden que el VIH cambie de RNA a DNA transcriptasa reversa
  • Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula Cel la CD4 VIH VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa Inhibidores NoNonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR
  • Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Pertenecen a esta clase: Nevirapina (NVP, Viramune) Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva) Delavirdina (Rescriptor)
  • Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Esta clase d l de d drogas comparte siguientes características: las l Pueden causar RASH, que puede llegar a ser muy severo
  • Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Nevirapina (NVP, Viramune) El rash es común tempranamente en el tratamiento y puede ser mas severo y mas frecuente que entre p q los otros INNRT. Dosis habitual : 200 mg 2 v/d Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primeros e o e da a 00 g /d po p e os dias y luego ya 200 mg 1v/d
  • NEVIRAPINA PRESENTACIÓN Tableta d T bl de 200 mg.. 1 tableta de 200 mg. DOSIS 2 veces al día EFECTOS COLATERALES Erupción cutánea Cefalea Problemas estomacales Neutropenia
  • Inhibidores no nucleósidos de la t ansc iptasa reversa transcriptasa e e sa (INNTR) Efavirenz (EFV Sustiva Estocrin) (EFV, Sustiva, Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/d Los efectos colaterales mas comunes son los relacionados al SNC, entre los mas frecuentes: Mareos Cefalea Insomnio……..PESADILLAS…….mejor dar en las noches Dificultad para concentrarse concentrarse. También puede producir rash.
  • Sustiva, Stocrin ó Efavirenz Cápsulas de 600mg DOSIS 1 tableta una vez al día EFECTOS COLATERALES SNC, SNC mareos, somnolencia, pesadillas, l i dill erupción cutánea.
  • Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula Cel la CD4 VIH VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa Inhibidores NoNonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR
  • Inhibidores de Proteasa (IP) Pertenecen a esta clase: Indinavir (Crixivan) Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA) Nelfinavir (Viracept)
  • INHIBIDORES DE LA PROTEASA Impiden el ensamblaje de nuevos virus 1.1 Frenan a la enzima proteasa 2.- Si se forman partículas virales estas no pueden ensamblarse 3.3 El virus defectuoso no podrá infectar otras i d f t d ái f t t células
  • Inhibidores de Proteasa (IP) Esta clase de drogas comparte las siguientes características: Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal. Han sido asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus mellitus, resistencia a insulina insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia.
  • Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento Coordenação Nacional de DST e Aids Ministério da Saúde
  • Lopinavir/ritonavir ( (Kaletra®) ®) Los eventos adversos mas comunes gastrointestinales, especialmente diarrea. son Como todos los IP Han sido asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus, resistencia i t i a insulina, i li lipodistrofia li di t fi e hiperlipidemia.
  • INDINAVIR PRESENTACIÓN Cápsulas de 400 MG. DOSIS Dos Cápsulas de 400 mg.. C/12 horas EFECTOS COLATERALES Cálculos Biliares De los niveles de Bilirrubina Nauseas y Vómitos
  • RITONAVIR Dosis cápsulas blandas á l bl d de 200 mg.. Efectos colaterales Nauseas, diarrea, dolor abdominal do ec e o a ededo a Adormecimiento alrededor de la boca, Alteraciones del gusto 3capsulas blandas c/12 hrs
  • Nuevas Drogas Aprobadas con Diferentes Blancos y f Mecanismo de Acción: Inhibidores De Fusión: T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon). Administración por vía subcutánea. subcutánea Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos, y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder los 90mg por dosis.
  • Elementos participantes en la fusión f ió GLICOPROTEÍNAS MEMBRANALES RECEPTOR CD4 CO-RECEPTORES
  • La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T CD4 a través de receptores CD4 expresados en la membrana celular Unión
  • La gp120 se une a co-receptores de la membrana memb ana del CD4+ Unión al co-receptor
  • La proteína gp41 se inserta en la membrana de la célula CD4+ Inserción I ió
  • La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo la l membrana del VIH con la membrana del CD4+ b d l l b d l CD4 Fusión
  • Se produce la fusión de las membranas y la p consecuente entrada del virus en el linfocito CD4 Infección
  • FUZEON® se une al dominio HR1 de la proteína gp41 del VIH Inhibición I hibi ió de la fusión
  • La unión de FUZEON® a la proteína gp41, evita el plegamiento de ésta, y por tanto la unión de las l d é l ó d l membranas del VIH y el CD4 Bloqueo por el Inhibidor de fusión (T-20)
  • Inhibición de la fusión e infección de la célula Infección bloqueada
  • Inhibidores de Fusión: TORO 1 y 2. Conclusiones: A l 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo las d l i lb de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto. La L respuesta virológica e inmunológica era i ló i i ló i sostenida. No identifico N se id ifi toxicidad tardía. i id d dí No había incremento en la incidencia o severidad de los EA d l EA. No había incremento en la incidencia de Neumonía. N í
  • Drogas en Investigación: Clase Droga NucleosidosNucleotidos. SPD 754 (DOTC) Amdoxovir (DAPD) D-D4FC (Reverset®) Alovudine (MIV 310) Racivir (+/–FTC) SN1212 Compound X I/II On hold I/II I/II III ? Preclinical Inhibidores Proteasa. I hibid P t GW0385 P-1946 TMC114 Tipranavir I Preclinical IIb III (EAP) INNTRs GW678248 (prodrug = GW695634) CSIC DAPY/DATA UC781 TMC 125 Capravirine TMC278 BILR 355 BS IIa Preclinical Preclinical Preclinical III On hold IIa I Inhibidores de Fusión NB-2, NB-64 T-649 Fase Preclinical Preclinical
  • Nuevas Drogas ARV Nuevas Combinaciones. Nuevas Drogas de las Familias ya existentes. existentes Nuevas Drogas Aprobadas pero con diferente blanco y mecanismo de acción. dif bl i d i Nuevas Drogas en experimentación pero con diferentes blancos y mecanismos de acción. acción
  • Nuevas Combinaciones TRUVADA: Es la combinación de Emtricitabine (FTC) más Tenofovir. FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg. mg 300mg Administración: una vez al día con o sin las comidas. id Los estudios clínicos han demostrado similares resultados administrando ambas drogas separadas vs. Truvada vs Truvada.
  • Nuevas Combinaciones EPZICOM: Es la combinación de Abacavir con Lamivudine. Abacavir 600mg y Lamivudine 300mg. 300mg Administración: Una vez al día con o sin las l comidas. id Estudio ESS30008 por Sosa y col., Abstract #572. 12th CROI. 2005.
  • Nuevas Drogas de las Familias y ya Existentes Análogos Nucleósidos: Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando existe resistencia al AZT y al 3TC. En presencia de la inserción 69 en el gen de la TR. TR También es activo. Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día. g AACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía Optimizada P i O i i d en Pacientes VIH que h F ll d a l han Fallado la TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract #553 12th CROI 2005. CROI. 2005
  • INNTR CAPRAVIRINE*: Potente actividad in vitro frente a especies de VIH resistentes a los INNTR aprobados actualmente. Alta barrera genética genética. Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, doble ciego, p establecer la eficacia, seguridad g , para , g y tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los INNTR: Pesano y col. Abstract #555. 12th CROI: 2005. *Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine
  • INNTR TMC-278: “ TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, p con Incremento de la Barrera para el Desarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético” Bethune y col. Abstract #556. 12th CROI. 2005. 2005 Preserva su actividad en presencia de las mutaciones L100I más K103N. K103N
  • Inhibidores de Proteasa ATAZANAVIR (Reyataz): Disponible en el País. Administración una vez al día. 400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir. No induce Hiperlipidemia. N i d Hi li id i La resistencia primaria es producida por la aparición de la mutación I50L, que p probablemente confiere hipersuceptibilidad p p para el resto de los IP.
  • Inhibidores de Proteasa. SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE): Tabletas de Saquinavir. Nueva formulación de 500mg por tableta. gp Aprobada para su uso en combinación con ritonavir, 1000mg ritonavir 1000mg. más 100mg. Dos veces al día. 100mg día Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir cápsulas blandas, con menor número de píldoras y blandas con mejor tolerancia GI.
  • Inhibidores de Proteasa: FOSAMPRENAVIR: Pro Droga del Amprenavir. Administración sola o en combinación con Ritonavir. La administración con Ritonavir permite tomarla una vez al día. Mejor l M j tolerancia y menor número de efectos i ú d f adversos gastrointestinales que el Amprenavir. A i
  • Inhibidores de Proteasa en Experimentación: p TIPRANAVIR: IP disponible en acceso expandido en USA y Europa. Activo en presencia de tres PRAMS. Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Cooper y col. Abstract #560. 12th CROI. 2005.
  • Inhibidores de Proteasa en Experimentación: p TMC-114: In vitro tiene una potente actividad contra p especies de VIH. Resistentes a todos los IP. Actualmente aprobados. In vivo solo muestra una ligera disminución de su potencia o ninguna alteración de la misma en presencia de cepas con resistencia cruzada a los diferentes IP disponibles actualmente. actualmente
  • Inhibidores de Proteasa en Experimentación: TMC-114: “Eficacia de TMC-114/r en Pacientes p g Experimentados a 3 clases de drogas con opciones limitadas de tratamiento: Analisis p , interino planeado a las 24 semanas de 2, ensayo de 96 semanas multinacional para definir dosis”. Katlama y col Abstract #164LB. 12th CROI. 2005 CROI 2005.
  • Nuevas Drogas ARV: Inhibidor de Fusión: T-1249. Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: 873140. 873140 Inhibidores de la Maduración: PA-457. Inhibidores de las Integrasas: L-000870810
  • Futuros Antirretrovirales Ihnibidores de Entrada ( (anti-gp120, CCR5) gp , ) GS-9137 Elvitegravir Inhibidores de Maduracion Vicriviroc Inhibidores Integrasa TBR-652 Bevirimat 2009 2010 2011 2012 2013 Rilpivirina PIs ApriApri citabine NNRTI NRTI
  • CUANDO INICIAR LA TERAPIA RETROVIRAL ES UNA DECISIÓN IMPORTANTE
  • QUE SE EVALUARA Aspectos clínicos Linfocitos T CD4 Carga Viral Motivación del paciente p
  • Que combinaciones utilizar Terapia inicial ITRNN ITRN IP
  • Ventajas de los Antrretrovirales La incorporación de la terapia antirretroviral a generado Una mejora sustancial del pronóstico y de calidad de vida de los pacientes
  • Desventajas de los j Antirretrovirales RESISTENCIA VIRAL LA TOXICIDAD DE LAS DROGAS MALA ADHERENCIA DEL PACIENTE
  • When to Start: Evolution of DHHS Treatment Initiation Guidelines Factor AIDS Recommendation 1998 2001 2002 2004 2007 2009 Treat Treat Treat Treat Treat Treat CD4 count • Treat (cells/mm3) <500 Viral load (copies/mL) Other factors >20,000 •T t Treat <200 • Offer <350 • Indiv. >350 •T t Treat <200 • Offer <350 • Indiv. >350 •T t Treat <200 • Offer <350 • Indiv. >350 • Treat <350 • Risks/benefits if >350 • Treat <350 • Recommended between 350 and 500 • >500 optional >55,000 > 100,000 No specific viral load No specific viral load • Pregnant women • HBV coinfected • HIVAN • Pregnant women • HBV coinfected • HIVAN Adapted from the Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. US Dept of Health and Human Services; 1998-2009. 88
  • Presión “selectiva” del TARV Inicio del TARV Carga vi iral Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Se ecc ó Selección de cuasiespecies cuas espec es resistentes Supresión, CV indetectable detectab e Tiempo Ti
  • Presión “selectiva” del TARV Carga vi iral Inicio del TARV Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Se ecc ó Selección de cuasiespecies cuas espec es resistentes Supresion incompleta por: • Potencia insuficiente i i fi i • Niveles de F infraterapéuticos • Falta de adherencia • Resistencias primarias Tiempo Ti
  • Likelihood of Achieving a Normal CD4 Cell Count Depends on When You Start Johns Hopkins HIV Clinical Cohort1 Mean CD4 Cell Count C ( (cells/mm3) 1000 ATHENA National Cohort2 1000 800 800 600 600 400 400 >350 200 201-350 ≥500 350-500 200-350 200 50-200 <50 <200 0 0 0 • 1 2 3 Years on ART 4 5 0 48 144 192 240 288 96 Weeks From Starting ART 336 Magnitude of increase in CD4 cell count greatest if therapy started at low CD4 cell counts, but greater likelihood of CD4 cell count normalization with earlier therapy 1Moore R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192. 92
  • IASIAS-USA G id li Guidelines 2010 2010: Recommended Agents Preferred Agents for First-line Therapy NRTIs • Tenofovir/emtricitabine Plus a third agent NNRTI • Ef i Efavirenz* * Boosted PI • Atazanavir/ritonavir* • Darunavir/ritonavir† INSTI • Raltegravir† *Based on extensive clinical experience. †Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients. Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
  • IASIAS-USA G id li Guidelines 2010 2010: Alternative Agents Alternative A Alt ti Agents f Fi t li Therapy t for First-line Th NRTIs • Abacavir/lamivudine Plus a third agent Boosted PI CCR5 antagonist • Lopinavir/ritonavir • Fosamprenavir/ritonavir • Maraviroc Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
  • Ventajas y desventajas de los INNTR Ventajas Larga vida media Menor toxicidad metabólica que los IP q e Preserva IP para el futuro f Desventajas Baja barrera genética Resistencia cruzada Rash; hepatotoxicidad Potential interacciones (CYP450)
  • Ventajas y desventajas de los IP Ventajas Alta barrera genética Cuando hay falla virológica, rara irológica resistencia a los IP Preserva a l INNTR los Desventajas Complicaciones metabólicas Intolerancia digestiva digesti a Mayor posibilidad de interacciones i i medicamentosas
  • Falla al TAR: definiciones FallaVirológica F ll Vi ló i : HIV RNA >400 copias/mL después i / Ld é de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400 copias/mL después de la supresión viral i / Ld é d l ió i l Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4 Progresión clínica: EDS después de tres meses de g p iniciado el TAR, excluyendo al SRI
  • Enfermedades que deben t E f d d d b tenerse en cuenta al t l iniciar el TARAA
  • Complicaciones agudas que ponen en C li i d peligro la vida Toxicidad hepática. hepática Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast. medicamentos trast. Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas, coinfecciones, neoplasias. Medicamentos: nevirapina, ritonavir, nevirapina, ritonavir, Acidosis lá ti A id i láctica. Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: A i d T i id d it di l if t i i ífi polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato. Pancreatitis Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica. Reacciones de hipersensibilidad. Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por 5Stevensnevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir. Mielosupresión. Zidovudina, primeras semana. Zidovudina,
  • Complicaciones con consecuencias a C li i i largo plazo.Col. Pravastatina, atorvastatina Dislipidemias. Dislipidemias. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol LDL. Estavudina LDL Estavudina, aumenta los TG y Col Pravastatina atorvastatina. Resistenciaa la insulina/diabetes. Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar , 1hipoglucemiantes, metformina o insulina. Nefrotoxicidad. N f t i id d NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros N f litiI di i t f i l ió d l titi l i meses, es reversible. Osteopenia y osteoporoisis. Hay relación con los IP. Osteonecrosis Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.
  • Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo. Lipoatrofia. Lipoatrofia. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir) p p Lipohipertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el g uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversial Intolerancia I t l i gastrointestinal. Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el Di f C N lfi i L i i/ L á l vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IP Neuropatía periférica. Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante, incapacitantegabapetina. Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia. Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el hiperlipidemia, uso combinado de ITRAN e IP
  • SNC Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo. El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. Puede haber d t ió P d h b adaptación en 2 a 4 semanas, de lo d l contrario, cambiar el medicamento.
  • Gracias