2. ERITROPOYESIS
CFU-C MITOSIS
CFU-L
CFU- SINTESIS DE HEMOGLOBINA
Meg
STEM
C ELL CFU-S BFU-E CFU-E Pro-eritrob E.BASOFILO E.POLIC E.ACIDOF
Núcleo
MEDULA OSEA MEDULA OSEA
(SANGRE PERIF.) RETICULO
SANGRE PERIFERICA
MORFOLOGICAMENTE INDIFERENC. MORFOG.DIFERENCIALES
ERITROCITO
ERITROPOYETINA
NUCLEO
PROERITROBLASTO E.BASOFILO
Dr. J. Velásquez G. E.ACIDOFILO
E.POLICROMT RETICUL. ERITROC
3. GATA 2: ERITROPOYESIS
Induce proliferación
BFU-E de precursores
eritroides, bloquea la Complejo GATA:
diferenciación Regula genes
eritroides (globina,
CFU-E GATA 1: banda 3, EKLG,
Induce diferenciación y receptor de EPO,
maduración de sintesis de Hemo)
eritroide, reprime la
expresión de GATA 2
Proeritroblasto Requiere: 1) FOG (Friend of GATA)
2) EKLF (Erythroid Kruppel-like factor)
•Regula los genes de beta globina
• Induce sobreexpresión del switch de
globina fetal a adulta
3) EPO/ receptor de EPO
• Actua liberando al Stat5 que ejerce
efecto antiapoptotico en eritroblastos.
• Aumenta expresion de globinas,
receptor de transferrina y proteinas de
Eritrocito Dr. J. Velásquez G.
6. Eritroblasto
Pérdida del núcleo
Reticulocito
Pérdida de ARN
y mitocondrias
Eritrocito
Dr. J. Velásquez G.
7. REGULACION DE LA PRODUCCION DE ERITROCITOS
Número normal de eritrocitos constante: Varón : 5´000,000/ L
Mujeres: 4´500,000/ L
Tiempo de vida media de los eritrocitos: 120 días.
ERITROPOYESIS HEMOCATERESIS
1.-CONTROL NERVIOSO:
• Estimulación simpática Inhibe la eritropoyesis
• Estimulación parasimpática Estimula la eritropoyesis
2.-CONTROL HORMONAL:
• Hormonas tiroideas e hipofisiarias Estimulación indirecta (Aumentan
los.requerimientos de oxígeno)
• Hormonas sexuales
• Eritropoyetina Dr. J. Velásquez G.
8. ERITROPOYETINA:
• Glicoproteina. P.m. 39,000 D
• Lugar de Produccion: RIÑONES (80-90%): Celulas intersticiales
peritubulares, células mesangiales
HIGADO, GLANDULAS SALIVALES ( 10-20%)
• Aumentos anormales:
• Quistes renales
• Ciertos tumores renales (hipernefromas)
• Tumores del hígado (hepatomas)
• Tumores de cápsula suprarrenal
• Control de la secreción de eritropoyetina:
•HIPOXIA Estimula la secreción
•HIPEROXIA Inhibe la secreción
Dr. J. Velásquez G.
9. FOSFOLIPIDOS
HIPOXIA AC. DE FOSFOLIPASAS
ACIDO ARAQUIDONICO
CEL. RECEPTO-
RA RENAL
PROSTAGLANDINAS
AMPc SINTETASA AMPc SINTETASA
↑ ERITROPOYESIS ACTIVA INACTIVA
↑ ERITROPOYETINA AMPc ↑
PRODUCCION Velásquez G.
Dr. J. DE ERITROPOYETINA
10. EPO : mecanismo de acción
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
Dr. J. Velásquez G.
11. HIF:
Regulación
Acciones
•Angiogénesis
•VEGF
•PDGF
•Oxidación glucosa
•Eritropoyesis
•Estrés celular
•Inflamación Zarember and Malech J Clin
Inves115 2005
Dr. J. Velásquez G.
12. CAUSAS PRINCIPALES DE HIPOXIA
• DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA: ANEMIAS
• INADECUADA OXIGENACION DE LA HEMOGLOBINA EN LOS
PULMONES:
• DIFICULTAD EN LA DIFUSION DEL OXIGENO: Asma bronquial
Enfisema
Pneumotórax
Tabaquismo
• VIAJE A LA ALTURA : Disminución de la Presión parcial del oxígeno
• ALTERACION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO
• PRESENCIA DE MONOXIDO DE CARBONO
• METAHEMOGLOBINEMIA
Dr. J. Velásquez G.
13. ACCIONES DE LA ERITROPOYETINA
• PROMUEVE TRANSFORMACION DE CELULAS:
BFU-E CFUE
(APARICION DE RECEPTORES PARA LA ERITROPOYETINA)
• ACELERA LA ERITROPOYESIS: 3 - 4 DÍAS ( Normal: 7 - 8 dïas )
• ESTIMULA LIBERACION DE ELEMENTOS INMADUROS HACIA LA
SANGRE PERIFERICA:
RETICULOCITOSIS
Dr. J. Velásquez G.
Número normal de reticulocitos: 1 %
15. HEMOGLOBINA
• Es un pigmento
• Proteína conjugada: Tetramérica
CADA UNIDAD
a1-a2-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8 Globina Una molécula:
2
HEM Grupo prostético 4 globinas
2
4 Hem
1 O2 O2 1 La hemoglobina es una molécula
casi esférica:
Peso molecular: 64,500 D
2 formas: R: Oxigenada o relajada
2 O2 O2 2
T : Desoxigenada o tensa
Dr. J. Velásquez G.
Histidina proximal
16. HEM HISTIDINA
DISTAL
O2
GL
OB
INA
GLOBINA
HISTIDINA PROXIMAL
GL
OB
INA
Dr. J. Velásquez G.
17. M V
O2 (Histidina distal)
M M
Fe ++
P V
GLOBINA P M
GL
OB (Histidina proximal)
IN
A
PROTOPORFIRINA IX ( III )
Hb + 4 O2 Hb(O2 ) 4
Dr. J. Velásquez G.
19. LA HEMOGLOBINA
Dos estados estables:
TRANSICION ALOSTERICA:En
ESTADO T ( Tenso ) para la Hb equilibrio y proporción variable con
la conc. de O2. El O2 es un efector
ESTADO R ( Relajado ) para la HbO2 alostérico
CURVA SIGMOIDEA DE BARCROFT
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA:
Es una hemoproteína
La Hb es una “enzima alostérica” presenta múltiples sitios receptores específicos: Fijan
en forma reversible a diferentes ligandos en función de su concentración en el medio:
O2 , C O2 , H+ , 2-3-DPG
Pueden alterar la conformación de la Hb y modifican la
afinidad por los restantes ligandos.
Dr. J. Velásquez G.
21. PODER OXIFORICO DE LA HEMOGLOBINA
Cada gramo de hemoglobina saturada puede captar teóricamente: 1.39 ml de
O2
En condiciones reales: 1.34 ml Hb + O2 HbO2
HbO2 + O2 Hb(O2)2
PO 2 PO2 Hb(O2)2 + O2 Hb(O2)3
Hb(O2)3 + O2 Hb(O2)4
1.34 ml de o2 O2 = 0.67 ml
Hb 1 g Hb 1 g
Satur.:100% Satur.: 50%
Dr. J. Velásquez G.
22. Curva de disociación de la
oxihemoglobina
Cooperatividad
Porcentaje de saturación 100
80
60
40 tejidos pulmones
15 ml/dl 20 ml/dl
20
0
20 40 60 80 100 120 140
pO2 en solución (mm Hg)
Dr. J. Velásquez G.
33. Tipos Hb:
•Adultos: Hb A: 2 ß ; 2
Alfa
•Fetal:Hb F: 2 alfa; 2
gamma
•La estructura
Hb A
tridimensional de la Hb
A ha sido determinada
por Max Perutz por
difracción de rayos X
(empezó en 1930 terminó
1960). Dr. J. Velásquez G.
Hb Fetal
34. SINTESIS DE HEMOGLOBINA A LO LARGO DEL
DESARROLLO.
Embrión, Gower I: (ξ2- ε2).
Saco vitelino Saco vitelino Gower II: (α2 - ε2).
Portland I: (ξ 2- γ2).
Portland II: (ξ2 . β2).
8 semana Portland III: (ξ 2- δ2).
Hemoglobina Fetal F : (α2- γ2).
Hígado > 10% de Hb A: (α2- β2)
18 semana-nacimiento.
Medula ósea. 6 meses de vida la Hb F ha bajado
a un 2%.
* En el adulto: Hb A (>90%) yJ.Hb minoritaria A2 ( 2.5%) ( α2- δ2).
Dr. Velásquez G.
36. CLASES DE HEMOGLOBINAS
HEMOGLOBINAS NORMALES:
• HEMOGLOBINA GOWER I : ς 2ε 2
• HEMOGLOBINA GOWER II : α 2ε 2.
• HEMOGLOBINA PORTLAND : ς 2γ 2
• HEMOGLOBINA FETAL : α2 γ2
• HEMOGLOBINA A : α2 β2
• HEMOGLOBINA A2 : α2 δ2
• HEMOGLOBINA AIC por modificación post-sintética
( β - NH2 - glucosa )
Dr. J. Velásquez G.
37. ESPECTRO HEMOGLOBINICO
• En la etapa fetal: Predomina la Hb fetal (P50 = 19-21 mmHg)
Pobre unión con el 2-3-DPG
• En el momento del nacimiento: Hb F : 80% y Hb A : 20%
• En sangre de cordón umbilical se encuentra: HbF, HbA y
HbA2
• Al segundo año de vida (igual que en el adulto):
• Hb A = 98 - 99 %
• HbA2 = 1-2%
• HbF = Trazas
Dr. J. Velásquez G.
38. CLASES DE HEMOGLOBINAS
HEMOGLOBINAS ANORMALES:
• TALASEMIAS : α, β
• HEMOGLOBINA S : Substitución en la cadena β del ácido
glutámico (en el sexto lugar) por una valina
• HEMOGLOBINA C: Subst. En la cadena β (en el 6° lugar)
del ácido glutámico por una lisina
• HEMOGLOBINA E : Subst.en la cadena β ( en el 26° lugar)
de un ácido glutámico por una lisina.
• HEMOGLOBINA M : La lisina reemplaza a la histidina
proximal o distal.
• HEMOGLOBINA H : Tetrámero de cadenas β (α -
talasemia) Dr. J. Velásquez G.
43. SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA
SUCCINIL-Co A + GLICINA MITOCONDRIAS
δ ALA-Sintetasa (Cofactor Vit. B6 (-)
- ALA
Deshidrasa específica
2 ALA PORFOBILINOGENO
CITOPLASMA
4 PORFOBILINOGENOS TETRAPIRROL LINEAL
Ciclo
PROTOPORFIRINA IX
+
Fe
Ferroquetalasa
HEM MITOCONDRIA
2 GLOBINAS + + GLOBINAS
2
4 HEM
Dr. J. Velásquez G.
HEMOGLOBINA CITOPLASMA
44. • Formación del hem.
Eventos:
• En el eritroblasto: Descarboxilación del alfa
-cetoglutarato (producto del metabolismo
intermedio)
• alfa-cetoglutarato+CoA+NAD+ = Succinil
CoA+NADH+CO2+H+
• Succinil CoA + glicina = delta aminolevulinato,
porfobilinógeno,
• 4 porfobilinógenos se unen de cabeza a cola
para formar un tetrapirrol lineal,
• Formación del uroporfirinógeno III.
Porfobilinógeno se cicla, por pérdida del NH4-.
Dr. J. Velásquez G.
46. CATABOLISMO DE LA
HEMOGLOBINA HEMOGLOBINA
GLOBINA
HEM
HIERRO PROTOPORFIRINA AMINOACIDOS
TRANSFERRINA CO BILIRRUBINA LIBRE
AIRE ESPIRADO
ERITROBLASTO
GLUCORONIDOS DE
BILIRRUBINA
UROBILINOGENO ESTERCOBILINOGENO
ORINA HECES
Dr. J. Velásquez G.
47. Hemoglobinemia HEMOLISIS AUMENTADA aa
Metahemoalbuminemia
Hemoglobinuria Hb
CO
Globina
Hb + Haptoglobina Verdoglobina
HEMOLISIS IN-
(α 2-globulina) Biliverdina Fe++
TRAVASCULAR
Bilirrubina
GLOBINA
Transferrina
MACROFAGO
Hemopexina + Hem
(β 1-Globulina)
BILIRRUBINA LIBRE
(Unida a albúmina)
Hemosiderina
Hem + Albúmina B. Ind.
Metahemoalbúmina B.Direc
Haptoglobina Normal: Suficiente Hemosiderina en sedi
para fijar 100-140 mg de Hb/100 ml mento urinario
de plasma UROBILINA
Dr. J. Velásquez
Estercobilinogeno fecal G. Hb Libre
uvonen et al. (1991) described a family with autosomal dominant erythrocytosis ( 133100 ) and increased sensitivity to erythropoietin. The erythrocytosis had no obvious ill effects on health or life span. One of the affected family members had won several Olympic gold medals and world championships in endurance sports. In the same family, de la Chapelle et al. (1993) demonstrated linkage (with no recombination) between the 'disease' phenotype and a simple sequence repeat polymorphism in the 5-prime region of the EPOR gene (maximum lod score = 6.37). Thus, at least 1 form of familial erythrocytosis appears quite clearly to be due to mutation in the EPOR gene. Mutagenesis and transfection experiments have shown that truncation of the cytoplasmic domain of the erythropoietin receptor in mice can cause increased activity (D'Andrea et al., 1991). Theoretically, mutations in EPOR giving rise to diminished rather than increased erythropoietic activity might be expected also. Phenotypes involving anemia and other signs of erythropoietic malfunction might have their basis in EPOR gene mutati
HIF-1α regulates several important PMN functions relevant to host defense during both normoxia and hypoxia. ( A ) During normoxia, O2-dependent proline hydroxylases modify HIF-1α proline residues 402 and 564. Asparagine 803 is hydroxylated by FIH, which decreases HIF-1α interaction with the p300/CBP transcriptional coactivators. The hydroxylated prolines are recognized by vHL, a component of a ubiquitin ligase complex that ubiquitinates (Ub) HIF-1α and thereby targets it for proteosomal degradation. ( B ) During hypoxia and/or bacterial infection, when proline hydroxylases are not active, HIF-1α regulates transcription at HREs by accumulating and binding to HIF-1β and p300/CBP, which results in transcription of hypoxia-inducible genes involved in angiogenesis, glucose transport and metabolism, erythropoiesis, inflammation, apoptosis, and cellular stress. EPO, erythropoietin.
