TB MDR. Dr Vega. Ese Hus. 2008.
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Una revisión del tema sobre TB MDR. Realizada para la clase de patología infecciosa.

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TB MDR. Dr Vega. Ese Hus. 2008. TB MDR. Dr Vega. Ese Hus. 2008. Presentation Transcript

  • TUBERCULOSIS RESISTENTE AGUSTIN VEGA VERA. MD ESE-Hospital Universitario de Santander
  • REFLEXIÓN “ La tuberculosis no puede contemplarse de manera aislada de los factores sociales y económicos que rigen en muchos países y que guardan gran relación con su aparición” Ramos RJ, Villalobos HE, Macías M. Vacuna contra tuberculosis. En Inmunizaciones. Interamericana McGraw-Hill. 1998: 39- 51
  • REFLEXIÓN “ Por más que se vacune o se detecte y aplique tratamiento a los enfermos; el riesgo de transmisión continuará presente mientras grandes sectores de la población vivan en condiciones de hacinamiento, insalubridad y desnutrición” Ramos RJ, Villalobos HE, Macías M. Vacuna contra tuberculosis. En Inmunizaciones. Interamericana McGraw-Hill. 1998: 39- 51
  • TUBERCULOSIS. ¿QUE SE ENTIENDE POR FARMACORESISTENCIA?
  • • ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD • TB “EMERGENCIA MUNDIAL” 1993. Actual. • Solo el 30% tuberculosis activa se diagnóstica y se trata DOT / TAES
  • ESCENARIO CLÍNICO. • Un hombre de 26 años consulta por ser sintomático respiratorio acompañado de fiebre, diaforesis y pérdida de peso. La radiografía de tórax mostró ocupación alveolar en el ápice derecho y la baciloscopia fue positiva para organismos ácido alcohol resistentes. Se inició tratamiento acortado supervisado (CATEGORIA I ), el cual fue ofrecido al paciente, pero éste por razones personales y de trabajo no pudo cumplir.
  • Si el tratamiento me curó, también te curará a tí
  • Manejo • Objetivos tratamiento: – Curación del paciente – Evitar muerte por TB activa o efectos – Minimizar transmisión a otros – ↓ Recaídas – ↓ Desarrollo de resistencia • Descartar co-infección con VIH • Perspectiva de salud pública • DOT: Terapia de observación directa WHO/HTM/2006-371
  • INDICADORES DE EVALUACIÓN DEL CONTROL DE LA TBC 1. INDICADORES DE CONTROL DE GESTION 1.1 INDICADORES DE CAPTACIÓN EVALUAR METAS DETECTAR EL 70% DE LOS CASOS EXISTENTES
  • EVALUACION DE METAS CURAR EL 85% DE LOS CASOS NUEVOS BK POSITIVOS
  • RESULTADOS DEL TRATAMIENTO • CURACION • TRATAMIENTO COMPLETO • FRACASO • ABANDONO • TRANSFERIDO • FALLECIDO
  • CURACION • Caso BK + que terminó el tratamiento y tuvo al menos 2 BK negativas, una de ellas al final del tratamiento.
  • TRATAMIENTO COMPLETO • Caso BK + que terminó el tratamiento pero sin examen de esputo negativo al final del tratamiento.
  • ABANDONO • Paciente que suspende el tratamiento durante un mes o mas.
  • FRACASO • Caso BK + que siguió siendo, o volvió a ser, positivo al 5º mes o mas después de haber iniciado el tratamiento.
  • FALLECIDO • Paciente que fallece durante el tratamiento, independiente de la causa.
  • Dr. Selman A. Wasksman - Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943 - Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro
  • CATEGORIA I
  • CATEGORIA II.
  • ESQUEMA ANTI - TB UNIVERSAL OMS - CDC – ATS - COLOMBIA Fármacos conocidos Esquemas conocidos PERO ….. Dosis desconocidas Interacciones desconocidas … TOXICIDAD DESCONOCIDA
  • ESQUEMA ANTI-TB UNIVERSAL OMS - CDC – ATS - COLOMBIA 2HREZ + 4H3R3
  • DOSIS DE FARMACOS ANTITUBERCULOSOS PRIMERA FASE SEGUNDA FASE H: 5 mg/kg H: 15 mg/kg R: 10 mg/kg R: 10 mg/kg S: 15 – 20 mg/kg E: 15 – 20 mg/kg Z: 15 – 30 mg/kg
  • Impacto de la Calidad del Tratamiento en las Tasas de Curacion 10% 1.2% 50% MUERTE 64% Esputo negativo 98% Esputo positivo 32% 20% 18% 0.8% No Mal Buen Tratamiento Tratamiento Tratamiento Gryzbowski S. BIUAT1978;53
  • MEDICACION ANTITUBERCULOSA TOXICIDAD 15% DE PROBABILIDAD DE EFECTO ADVERSO
  • TOXICIDAD FARMACOS ANTITUBERCULOSOS PROBLEMA CRECIENTE • MAYOR USO DE MEDICACION ANTI TB • NUEVOS CASOS – SIDA – MULTIRRESISTENTES – INFECCION LATENTE • USO DE MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LINEA • NUEVOS FARMACOS • INTERACCION MEDICAMENTOSA • NUEVOS PACIENTES Y ENFERMEDADES • EXPECTATIVA VIDA • INTERVENCION
  • GRUPOS DE RIESGO TOXICIDAD FARMACOS ANTI - TB • ANCIANOS • TB DISEMINADA • DESNUTRIDOS • TB SEVERA • EMBARAZADAS • ALCOHOLICOS • ANTECEDENTES • ENF. HEPATICAS TOXICIDAD • INSUF. RENAL • PACIENTES • SIDA IRREGULARES • DIABETES • USO DE • ATOPIA POLIFARMACIA • ANEMIA
  • ENFOQUE TOXICIDAD ANTI TB 1. RECONOCER MANIFESTACIONES TOXICAS – SINTOMAS y SIGNOS – LABORATORIO
  • SOSPECHA DE CUADROS CLINICOS DE TOXICIDAD POR FARMACOS ANTI TB • Hepatitis • Síntomas gastrointestinales • Problemas visuales • Toxicidad vestíbulo coclear • Síntomas neurológicos • Síntomas de hipersensibilidad • Síntomas cutáneos • Anormalidades hematológicas • Toxicidad renal • Dolor osteoarticular
  • • CONTINUANDO CON EL CASO CLÍNICO
  • • Al segundo mes de tratamiento el paciente continúa sintomático respiratorio con baciloscopia persistente positiva, por lo cual se procesa cultivo de la muestra de esputo.
  • • El paciente ha consultado en varias ocasiones continuando sintomático con disnea, tos y fiebre; la radiografía de tórax muestra una caverna en ápice derecho y las baciloscopias continúan positivas, PENDIENTE cultivo microbiológico.
  • RIESGO DE FALLA AL TTO. • Nuestro paciente caso clínico: • FALLA: CULTIVO + 4 MESES DE TTO • FACTORES DE RIESGO: • CAVITACION PULMONAR Rx TORAX Y • CULTIVO POSITIVO BASAL.
  • FALLA AL TRATAMIENTO: • CULTIVO POSITIVO PERSISTENTE DESPUES DE 4 MESES TRATAMIENTO. • 90-95% CULTIVO NEGATIVO 3 MESES SI RECIBEN INH+RIF • CLINICAMENTE VAN BIEN. • IDENTIFICAR CAUSA?????
  • FALLA AL TRATAMIENTO: FALTA ADHERENCIA TTO SUSCEPTIBILIDAD MEDICAMENTOS RESISTENCIA NO RECONOCIDA. MALABSORCION TGI. VARIACION BIOLOGICA “NORMAL” ERROR DE LABORATORIO. CONTAMINACION CRUZADA. PTE VA BIEN, BK +
  • FALLA AL TRATAMIENTO: • MANEJO: • SI DESCARTA LO ANTERIOR. • PIENSE EN RESISTENCIA. • SI NO EXPERIENCIA…REMITALO. SI TB NO COMPROMETE LA VIDA INICIE TTO EMPIRICO O ESPERE REPORTE DE SENSIBILIDAD. SI ENFERMO CRITICAMENTE…INICIE TRATAMIENTO EMPIRICO.
  • FALLA AL TRATAMIENTO: • NUNCA AGREGUE una UNICA DROGA. SE ADQUIERE RESISTENCIA. PRUDENTE AGREGAR 3 NUEVAS DROGAS AL TTO BASE. FLUORQUINOLONA + SM (IM)+ CICLOSERINA ó ETIONAMIDA (AIII).
  • M. tuberculosis drogo resistentes • Manejo por expertos. • Difícil situación. • Ofrecer medicamentos de 2 línea. • Manejos inapropiados llevan a la muerte de los pacientes.
  • CONTINUANDO CON EL CASO CLÍNICO… • Al cuarto mes de manejo médico • CULTIVO micobacteria • Resistente a Rifampicina e Isoniacida. • TB-MDR • Por este hallazgo se modificó el esquema antibiótico.
  • Escenario 1. TB MDR. • Resistencia primaria: • Nunca han recibido fármacos anti-TB. R-”natural”. • No afecta la respuesta al tratamiento. • Excepto: • Tioacetazona: algunas áreas de la India[1] • Pirazinamida con resistencia natural en M. bovis[2]. • [1] Thomas KL. Et al. Identification of tuberclue bacilli from Indian patients with pulmonary tuberculosis. WHO, 1961,25:747-58 • [2] Zhang Y et al. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazionic acid in unique susceptibility of M. tuberculosis to pyrazinamide. Journal of Bacteriology, 1999, 181.2044-49.
  • Escenario 2. TB MDR. • Resistencia Adquirida: • Microorganismo fármaco sensible que desarrolló resistencia durante el curso del tratamiento, debido a la selección de cepas mutantes resistentes espontáneas, en la mayoría de los casos, motivado por un tratamiento inadecuado o incumplimiento de la terapia[1]. • [1] Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, Switzerland. World Health Organization publication 1997. Geneva, Switzerland. WHO/TB 97.220.
  • DEFINICIONES OMS • Monoresistencia como resistencia de M. tuberculosis a uno de los • INH cinco antibióticos de primera línea • RIF • Poliresistencia se refiere • ETB a resistencia a dos o más • PZA antibióticos de primera • ET línea[1] • [1] Loddenkemper R, Sagebiel D and Brendel A. Strategies against multidrug-resistant tuberculosis. Eur Repir J 2002; Suppl 36: 66s-77s.
  • DEFINICIONES OMS • Multirresistencia a drogas o TB-MDR, poliresistencia • M. tuberculosis desarrolla • INH resistencia al menos a • RIF rifampicina e isoniazida, las drogas más efectivas en la • ETB terapia antimicobacteriana, en • PZA ausencia o presencia de • ET resistencia a otras drogas[1]. • [1] Dye C, Williams BG, Espinal MA, Raviglione MC. Erasing the world’s slow stain: strategies to beat multidrug-resistant tuberculosis. Science 2002; 15: 295: 2042-6.
  • DEFINICIONES OMS • Multirresistencia “extendida” a drogas o TB-XDR, • R- RIF+INH • + Resistencia extendida a otros antibióticos de segunda o tercera línea.
  • Dr. Selman A. Wasksman - Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943 - Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratorio
  • ¿Cómo se desarrolla la fármacoresistencia? • Un experimento simple aportó rápidamente la explicación[1]. • Esputo pacientes NUNCA expuesto estreptomicina • Inoculación medios de cultivo con diferente concentración del fármaco. – A pesar de CIM estreptomicina se desarrollaron algunas colonias – Presencia mutantes naturales resistentes – Nunca habían estado en contacto con el fármaco. – Las bacterias sensibles son eliminadas por el antibiótico – Pocos microorganismos resistentes sobreviven y se multiplican – Descendencia no sensible, generación tras generación, reemplaza a los microorganismos sensibles. – Por lo tanto la fármacoresistencia clínicamente pertinente es producto de un proceso de selección. • [1] Pyle MM. Relative numbers of resistant tubercle bacilli in sputa of patients before and during treatment with streptomycin. Proceedings of the Staff Meeting of the Mayo clinic, 1947, 22:465-73.
  • Población Bacilar según Lesiones • TB BK+ 107-109 Bacilos • Cavitaria 107-109 Bacilos • Infiltrado 104-107 Bacilos • Nódulos 104-106 Bacilos • Adenopatías 104-106 Bacilos • TB Renal 107-109 Bacilos • TB Extrap. 104-106 Bacilos
  • • Si Monoterapia hay emergencia cepas resistentes a una tasa de 1:106 [1]. • R- isoniazida 1:106 replicaciones • R-rifampicina 1:108 • R-INH/RIF 1:1014 [2,3] [1] Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, Switzerland. World Health Organization publication 1997. Geneva, Switzerland. WHO/TB 97.220. • [2] Sharma SK and Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis. Indian J Med Res 2004; 120: 354-376. • [3] Riska E, Jacobs WR, Allan D. Molecular determinants of drugs resistance in tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 42: S4-S10.
  • • EVOLUCION TERAPIA: • Si dos o mas drogas la tasa de mutación es baja. • Aplicar protocolos de tratamientos con múltiples drogas • Introduciendo ácido r-aminosalicílico (1946) e isoniazida (1952) • Terapia multidroga exitosa e impide el desarrollo de resistencia en pacientes que son tratados por primera vez[1]. • Pirazinamida 1952, cicloserina 1955, etambutol 1961 y rifampicina 1966[2]. • Terapia combinada rifampicina/pirazinamida disminución del periodo de tratamiento desde 18-24 meses a 6 meses[3]. [1] Seung KJ, Gelmanova IE, Peremitin GG, Golubchikova VT, Pavlova VE, Sirotkina OB, Yanova GV, Strelis AK. The effect of initial drug resistance on treatment response and acquired drug resistance during standardized short-course chemotherapy for tuberculosis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1321-1328. [2] World Health Organization. Guidelines for establishing DOTS-Plus Pilot Project 2000. 2000. Geneva, Switzerland. 2000; WHO/TB/2000.279. [3] Pablos-Mendez A, Raviglione MC, Laszlo A, Binkin N, Rieder HL, Bustreo F, Cohn DL, Lambregts-van Weezenbeek CS, Kim SJ, Chaulet P, Nunn P and World Health Organization-International Union against Tuberculosis and Lung Disease Working Group on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Global surveillance for antituberculosis-drug resistance, 1994-1997. N Engl J Med 1998; 338: 1641-1649.
  • Mycobacterium tuberculosis INH 1 en 105-6 RIF 1 en 107-8 SM 1 en 105-6 EMB 1 en 105-6 Resistencia genética PZA 1 en 102-4 ? SELECCIÓN Terapia inadecuada Abandono Resistencia adquirida TRANSMISIÓN Demoras diagnósticas Tratamiento inadecuado Resistencia primaria
  • ¿Qué explica la resistencia a drogas en un foco de multirresistencia? Fallas en el programa control de TB Baja adherencia de enfermos y médicos a esquemas de tratamiento normados. - Interrupciones en el tratamiento 11 / 12 - No inicio de régimen normado inicial 1 / 12 - Abandono de terapia mas de un mes 10 / 12 - No inicio de retratamiento ante fracaso 9 / 12 - Adiciones o sustracciones al tratamiento 11 / 12 Laserson K.F et al., Clinical and programmatic mismanagement rather than community outbreak as the cause of chronic, drug-resistant tuberculosis in Buenaventura, Colombia. Int J Tuberc Lung Dis (2000); 4 (7): 673-683 MMWR (1999). Acquired multi-drug resistant TB-Buenaventura, Colombia. 47 (36): 759-761
  • GENETICA • MDR-TB • Acumulación de mutaciones individuales en varios genes, cada uno de los cuales es responsable de la resistencia a un antibiótico particular[1],[2],[3]. • [1] Riska E, Jacobs WR, Allan D. Molecular determinants of drugs resistance in tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 42: S4-S10 • [2] Telenti A. Genetics of drug resistant tuberculosis. Thorax 1998; 53: 793-797. • [3] Cockerill FR. Genetic methods for assessing antimicrobial resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 199-212.
  • Mecanismos moleculares de resistencia en M. tuberculosis Antimicrobiano Mecanismo de acción de Genes afectados Frecuencia de la droga (producto génico) y mutaciones mecanismo de resistencia ISONIAZIDA Inhibición de la síntesis KatG (catalasa 50-68% de ácidos micólicos peroxidasa) 21-34% inhA (enoil ACP reductasa) Rifampicina Inhibición de la rpoB (subunidad b de la 96-98% transcripción por ARN polimerasa) interacción con al ARN polimerasa. Pirazinamida No dilucidado pncA(enzima 72-97% pirazinamidasa). Disminución en la producción metabolito activo. Estreptomicina Inhibición de la síntesis rpsI(subunidad 64-67% de proteínas. ribosomal S12) 8-21% rrs(ARN ribosomal 16S) Etambutol Inhibición síntesis de embCAB (enzimas 47-65% pared celular (arabino arabinosiltransferasas) galactanos)
  • TRATAMIENTO DE MULTIRRESISTENCIA …Es posible obtener tasas de curacion del 83% en pacientes ambulatorios, con esquemas individualizados, de acuerdo a patrones de susceptibilidad… Farmer P., et al., Community-based Therapy for Multidrug-Resistant Tuberculosis in Lima, Peru. NEJM 2003; 348: 119-28.
  • COLOMBIA. MDR-TB. Vigilancia de la Resistencia a las Medicamentos Antituberculosas OMS/UICTER.
  • COLOMBIA. MDR-TB. Antioquia, Atlántico, Bogotá y Valle del Cauca. Buenaventura. Vigilancia de la Resistencia a las Medicamentos Antituberculosas OMS/UICTER.