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La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées
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La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées - Conférence du 3e édition du Cours …

La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - MILLET Pascal - Université Victor Segalen Bordeaux2 - France - pascal.millet@u-bordeaux2.fr

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  • 1. ( )* % )+, + " ! ! !! ! !" ! $ % & # #
  • 2. Ferroquine (J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)• Couplage d’une molécule de chloroquine à une molécule de ferrocène (fer organique)• Récupération in vitro d’une activité importante sur des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des parasites• Tests chez la souris confirment l’efficacité
  • 3. !" " " #" $% & ( ) %******************************* ******************************!+,( ) - / 0 12 ) . - ) 3 .0 32 - 4 "#5!+,( , 02 -, , 012 4 #5667-( , 02 3 - , 0 3 32 4 #566 #,( #) 38 .0 9 2 3, - 8 0 12 - : 4 "#5 -( ( 5 # 3, .0 3 /2 : - - -0 /2 , - 4 "#5673( # - 0- 88 - 2 , 0 9 32 4 #5667,( # 3. 0 . :2 , 02 9. 4 #5667 ( # 3: 0 2 8 /, - 02 1 4 #56) ; < ; #; ) 4 90 ) . = 2 5
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  • 5. Environnement CQ4Juridique - Fonctionnel 1999 USTL PFM Pr. Brocard ! " $ # ! ! % & $ (( )&! !
  • 6. > @ A B & &% 4 , :; C C ! # . < C . = 8 # C ! " # $ & + C ,0 + C % & ( ) & 1+ 1 . ) ) * + & C , - . C 0 1 + 4 0 C ! " C / 0 C ! 0 0 1 " > + %?$4 * 3, !! %23 % C & 1 C ! 1 C &0 + + C * " C / 1= ,1 C 0 * = C + * 4 15 C > & 0 + C 6 0 5 6 7 1 ! * C , # * C 8 & 2 = ) C 0 " 3!9 !> )@ $B ) AC ! 0 1
  • 7. !B4 #& "5& " D " & 4B5"#"E *D & 1 + + E + & ? 00 0 00 $ 63 76 = & D # = E = 0 E! / 1 E ! 1+ = ) 0 E ! + = 0 ) 0 3 ) + . & E > 14 & >% 1 = + ) 0. & . # 8
  • 8. > @ B+F" 4 3/// 0 6 32? / $F E GF 4F 4F H - 1$ I & . FF 4FA ,0 & GF 4F F$ 4 - ? , , +H + " ( FF 4F / 0 + ) FF 4F + /
  • 9. > @ B+F" 4 3/// 0 2 6 -: " G H 9 // 1( 0 56 G2 GG G1G & I 9 // 1( G8G > H G 3-// (/G & 4 4 39// ( H J K G39G I 5 < 0G2 GG 3-// ( 39
  • 10. 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC ETUDES LOTS "- %3 > OP1 PHASE I / I I A PHASE I I / I I ISynthèse des sels ditartrate(500mg)CQ4 (+)/(-)/racémate /2gETUDES IN VITROEtude invitro sousches CQR+S sur les3 R/+/-) - sels ditartrates go/no go si R naturelle si>5%??Etudes de la sensibilité (2) CQ4Recherche R naturelle/croiséeSouches terrain Asie (Mahidol)Souches terrain Afrique (Gabon)(interim report every 6 months) go/no goETUDES IN VIVO per os act.Souris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)dose range avec dosage des énantiomèresExperimentation animaleRacémique/enantiomèresDécision / Justificationchoix Racémate / Enantiomère(interconversion, safety...)Singe Saïmiri (CDC Atlanta)act. per os Plasm.FalciparumEmergence de resistance(création souche R in vivo)Gamétocidal/sporontocidal ActivitiesActivité sur les formes hépatiquesPotentiel ProphylactiqueMécanisme dactionBudget annuel et cumulé F A 33
  • 11. C Q4 1998 1999 2000 2001 pharm aceutique résum é B F 6 5 & 5 F F & B F 6 5 & 5 F F & B F 6 5 & 5 F F & BPH A RM A CEU TIQ UE Résum éEvaluation / Faisabilité enatiom ère(justifier par synthèse /PRI)Livraison ES1(31/10/98)-300gPrise en m ain analytiq ue(m éthodes, stress, stabilité...)Choix du sel : D iChlorhydrateLivraison ES2(31/3/99)- 1kgProjet m onographie provisoire (M P) ES2 M on. prov .(cahier des charges LP1)Prédonnées pour synth èse LP1Libération ES2 Pharm aco Toxico (31/7/99)(tox prelim , safety...)Livraison LP1 G M P-entre 10/20kg-2/11/99(24sem après M ono Prov.)Libération LP1 ( 2/12/99)(tox reglem entaire, safety pharmacology)Lots O P1 (50kg) -libération le 30/4/2000Lots O P2 (50 à 100kg)G A LEN IQ UEEssai galénique sur LP 1 si "libérée clinique"T0 le 8/11/99Com patibilité gélule (stab 3 m ois)(F2S, Stab13S, analyse 6s)Com patibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 m ois)(PG13s, Fab2s, Cond1s,stab13s,anly 4s),Form e G alénique provisoireStabilité en cours 6m 12m(extension de la pérem ption)Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m )G élules (remplissage m anuel?)Com prim éD ébut Phase 1/2a si ut° ES2 pour G A Lau plus tot (15/7/2000)au plus tard (15/9/2000) stab 3 m oisLiberation form e Phase III (6 m ois de stab)(52sem après lib Form e Provisoire) Saison pour recrutem ent des patients av ec paludism e 3-
  • 12. + E . HE ! 1% J ; K 4 >! 1> E 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 " N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC ETUDES LOTS "- %3 > PH SE I / I I A A P A E II/III HSRAT go/no go fertility K L G GG # ES1 ,9% &/ ? # H ES2 -9 .H LP1 /99% L) 1 14 5? A %L LP1 399ReverseSINGE/*% 1 M? # /*% H" ES2 89913 sem SINGE /reverse OP1 3899 go/no goCarcinogenese OP muta 3- 9 99* 1 .Ames ES1 -9M = (= ? % ES2 3:9E 1 )) LP1 - 9 39 , % N! 1>Cardio Vasc ( N@ 0 ( 2 > O(# ES1 -9Chien télémétrie ES2 ,9 9SNCIrwin (+/-/racémate) ES1 89Convulsions, neurotox ES2 3.9Cardio Respiratoire (chien Hémod) ES2 399( & LP1 ,9! E & 0 LP1 399% /1/ . 4 LP1 .9Immunotox (step 1) OP1 399Budget annuel et cumulé FG H? ? $A $ 99 9 :9 99 -: 9 39 3,
  • 13. Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout Etudes N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC ETUDES LOTS PH SE I / I I A A PH SE I I / I I I AMéthodes Bioanalyses ES1 -39faisab.puis validation (enantiosélective)Interconversion in vitro ES1 89(plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien)Décision go/no go activité per osRadiomarquage 3.9PK DU Souris ou rat ES2 399PK DR SOURIS ou rat ES2 ,9 9PK DU Singe et Distib.tissulaire .9Mb 1-microsomes interesp. ES2 :9Identification Métabolites 99Distrib. tissulaire souris ou rat ES2 -9 .Protein binding ES2 .9ToxicocinétiqueRat 7/14jours ,94sem RAT -9 .DMT Singe 14j ,9 913 sem RAT 9913 sem SINGE 99Segment I, II, III et prelim 199Budget annuel et cumulé G $ ?A 3,9 3
  • 14. Acti. per os option 17/10 phase I/IIa Phase III AMM dépot LAUNCH Rac/Ena n O FB ?F FF $ $ ? $ $ $ A $ H $!(, * , 2% 2 %! /2 % 3 %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? K = P (6 0 $ %(7 2 ES1 ES2 LP 1& = < 0 3 " "-2 " < J G MP6 < J < OP1 OP2 OP3 44 (& 4 4 ( 4 #- & 4 4 B 4 4 = P P 0 > ( ?2 >! ;3 2> J H J >Q G NF # G > " G >? <" ( # G 0 7B( B 7B2> J 5 & R 7 = G6 04#562 > = < K J5 K # 1( @ 3> 44 J (& 4 S3 @ 5 O 3 #& O ? P P 2 => J Q #" >4 K K PG> < > 4 (4 4 44# K, O ? 3( - ,2 G =J KG> < &55 0 2 Cancéro5 G G = 3 P >? $ 0 20 2 ? 0 @2 35 ? 0 2> , ? #0 2 + 4>? < > 4( (4>? < > 4 # 4>? < " > > ? 44 4 ;3 2> 4 J- , 4& < 0 ! 206 (7 2> T -, ( G G ;9 .( , ?6( 9! 5 < & < 0 < > ( 5 2 ; 9- 9 3. 9 ( 3.?6( G! 5 < & 0 <> ( 5 2 ; 9- 9 3. (9 ( 3.?6( G! ! < " *& <(& ;9 .( , ?6( G 9! > + = & , + 55/ / ,* * 43/, 5 =% 8 L6 K 0 U 39 2 -, .18 3 9- 8-9 /-. /89 /9 :9 9 V K 0 G2 GG -. - .189 39 3. 8 -9 9 /-9 . / 899 /99 :9 9 9 V 0 2 8 & -8 CA B ? HG ? F $ ? ?G ? GB AF CC 8 # $B H CC C ? C B $ $ B G $ A $G G H A B G AH G $ C $G
  • 15. Approche pharmaceutique à partir dela médecine traditionnelle
  • 16. Connaissances d ’une activité pharmacologiqueà partir d ’expérimentations directes sur l ’hommeRésultats positifs confirmés: Morphine extraite du pavot Papaver somniferum quinine extraite du Cinchona spp. Artémisinine extraite de l ’armoise Artemisia annua
  • 17. anticancéreux découverts ces dernières années grâce à la phytothérapieAlcaloïdes bi-indoliques isolés de la Pervenche de MadagascarCatharanthus roseusTaxol isolé des ifs Taxus spp. Amélioration des performances par la synthèse chimique pour produire des dérivés moins toxiques Taxotère Navelbine
  • 18. Limites de la pharmacopée traditionnelleL ’efficacité est basée sur l ’observation et n ’a pas étédémontrée scientifiquementLes formulations, dosages et modes d ’administrationvarient en fonction de la transmission d ’information et del ’expérience du tradipraticien
  • 19. Approche pharmaceutiqueSolution pharmaceutique (utilisée en industrie):Criblage des molécules extraites des plantes utiliséespour identifier un ou plusieurs principes actifs
  • 20. ( )* % )+, + " ! ! !! ! !" ! $ % & # #
  • 21. )- . 1 10 100 )1000 va lid 400 at ed id ea le ad 200 ca n 50 di da 2 te IN D 12 /p# ha se I 5 ph as e II / 3 ph as e III N 1 D A 0 1 # # ##
  • 22. Solution intermédiaire (proposition):Mettre au point une formulation à partir des recettesissues de la pharmacopée
  • 23. Conditions d ’expérimentationValider une préparation traditionnelle sur le terrainen fonction d ’observations croisées sur :• Degré d ’efficacité• Degré de toxicité• Quantité de plante• Excipients employés• (eau, alcool, huile ou ongent = aqueux, alcoolique, ou lipidique)
  • 24. GaléniquePréparation d ’une formulation pharmaceutique basée surcette formulation: • Tisane, sirop • Gélule, compriméConditions:• Parfait contrôle de la quantité et qualité de l ’extrait de plante (ex. mois de récolte des feuilles, fleurs, ou écorce)• Note de tous les excipients (qualité et quantité)• Formulation chiffrée reproductible (standardisation)
  • 25. Rédaction d ’un dossier complet pour le comité d ’éthiqueen vue d ’études cliniques:Type I-II Précision du dosage pour limiter les effets secondaires de la formulation proposée (sur sujet sain)Type III Efficacité en double aveugle (sur patient) Comparateur: - médicament classique - placebo Système d ’alerte et thérapie de secours obligatoire

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