Surveillance du déploiement des combinaisons thérapeutiques pour le traitement du paludisme. Intérêt de la pharmacovigilance - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Philippe BRASSEUR - Institut de Recherche pour le Développement - Sénégal - brasseur.pmg@wanadoo.fr

1. Surveillance du déploiement de
l’artesunate/amodiaquine pour le traitement
du paludisme non compliqué au Sénégal.
Intérêt de la pharmacovigilance
Philippe Brasseur
IRD, Dakar, Sénégal

2. Pharmacovigilance
• L’efficacité et la tolérance aux associations
à base des dérivés de l’artémisinine n’a
pas encore été évaluée à une large
échelle en Afrique
• Il est indispensable d’instaurer un système
de pharmacovigilance pour surveiller la
survenue des effets indésirables
• ces données sont indispensables en santé
publique

3. Pharmacovigilance
• Elle intervient en phase IV
(post marketting surveillance)
• Objectifs :
- détecter des effets indésirables non observé
en études pré-cliniques et cliniques
- détecter des réactions résultant d’interactions
médicamenteuses
- mieux apprécier les risques
- apporter des corrections aux posologies
- réduire les indications

4. Pharmacovigilance
• doit d’abord permettre de détecter des
effets indésirables graves
• une relation de cause à effet entre la
clinique et le traitement
• si ils apparaissent dans un sous groupe
particulier
• prévenir les autorités sanitaires du pays
• modifier les modalités du traitement

5. Effets indésirables
- dose-dépendant +++
- dose-indépendant
- pseudo-allergiques

6. Effets indésirables dose dépendants
• Les effets dose-dépendants peuvent survenir dans
différentes situations :
• Changement de formulation (principe actif ou excipient)
• Voie d’administration
• Non compliance
• Variations individuelles
- déficience en G6PD associé à des réactions
hémolytiques avec primaquine et sulfonamides
- capacité de métaboliser ou d’éliminer
- rapidité ou lenteur d’acétylation
- relation entre médicament et ses métabolites

7. Effets indésirables dose dépendants
• Age : les nouveaux-nès et les jeunes enfants
sont plus dose-dépendants
• Grossesse, sensibilité > au cours du premier
trimestre :
- effet tératogène de la pyriméthamine et
dapsone (risque d’avortement, mort-né,
maformations)
- risque d’ictère néonatal et d’hémolyse des
antagonistes des folates (pyriméthamine)
- agénésie dentaire par les tétracycline)

8. Effets indésirables dose-dépendants
• Interactions médicamenteuses qui
peuvent augmenter la toxicité :
- cimétidine augmente la concentration
plasmatique en quinine
- quinine + méfloquine augmente les effets
toxiques de la méfloquine
• maladies associées : IR et ID augmentent
le risque hématologique et cutané dus aux
sulfamides

9. Prise en charge
• Tout patient présentant des effets
indésirables graves après la prise du
médicament doit être détecté et
hospitalisé
• doit subir des examens complémentaires
cliniques et biologiques
• tenter d’établir la relation de cause à effet

10. Etablir une relation cause/effet
• Fréquence et effets similaires sur d’autres
patients
• le patient a-t-il présenté des symptômes similaires
avant la prise ?
• médicaments associés au traitement ?
• peut on l’expliquer par les propriétés du produit ?
• classification : très probable ou certain, probable,
possible, improbable, sans relation, inclassable

11. Mise en place de l’association
artesunate-amodiaquine

12. Amodiaquine et métabolites
• pharmacocinétique variable
• métabolisation hépatique rapide de l’AQ
• prise de 600mg : ½ vie 5h, plus détectable après
8h
• c’est son principal métabolite la mono deséthyl
amodiaquine qui est actif
• sa ½ vie pourrait excéder 18 jours
• se concentre dans les GR
• interactions médicamenteuses peu connues

13. Amodiaquine seule ou associée
• effets indésirables graves connus en
prophylaxie :
Rash cutanés
Prurit
Hépatite
Neutropénie
Agranulocytose
Anémie aplastique

14. Effets indésirables graves
• Entre 1985, 44 effets indésirables graves ont été
rapportés avec des prophylaxies avec AQ
• 28 cas d’agranulocytose avec 9 décès par
complications septiques
• évolution favorable pour les autres de 19 jours
en moyenne (leucocytose de 0,2.109 à
0,7.109/µL)
• 14 cas d’hépatites graves dont 3 décès
• 2 intoxications volontaires mortelles
• dans 12 cas, AQ était associé à la prise de SP

15. Etude d’efficacité, tolérance et
pharmacovigilance de AS/AQ
• Le traitement des accès simples de
paludisme à P. falciparum par AS/AQ a
été mise en place en basse Casamance
dans les 5 dispensaires du district
d’Oussouye depuis 2000
• 3 037 patients ont eu un suivis clinique de
28 jours pour efficacité, tolérance et
pharmacovigilance jusqu’à fin 2005

17. district d’Oussouye,
Basse Casamance, Sénégal

19. !"# $ % %

20. Efficacité de AS / AQ
• Les taux de guérison (sans correction PCR),
en analyse ITT sont stables :
95,8% (2000)
94% (2001)
95,8% (2002)
94,2% (2003)
88,0% (2004)
97,4% (2005)

21. Evolution des traitements des fièvres
0
20
40
60
80
100
120
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Années
Pourcentages
Q CQ AS/AQ AQ SP AQ/SP

22. Evolution de la consommation des antimalariques pour traiter
les cas confirmés de paludisme non compliqués à P.falciparum à
Mlomp
0
20
40
60
80
100
120
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Années
Pourcentages
Q
CQ
AS/AQ
AQ
SP/AQ

23. Fièvres et cas confirmés de paludisme avant et
pendant le déploiement de AS/AQ à Mlomp
&
'
( $)
*+, $

24. Proportion de traitements donnés pour des fièvres
à Mlomp de 1996-2005
&
, ' *+, $

25. Pharmacovigilance
• Entre 2000 et 2005 3 037 patients ayant un
paludisme non compliqué à P. falciparum
ont reçu artesunate + amodiaquine et ont
eu un suivi clinique 28 jours
• Parmi eux, 966 ont eu un suivis à la fois
parasitologique, biologique et clinique
- 2133 with arsumax°+ camoquin°
- 904 with arsucam°(coblister)

26. Protocoles de traitement
• artesunate (arsumax°) 4 mg/kg/J + amodiaquine
(camoquin°) 10mg/kg/J pendant 3 jours
• coblister arsucam°(50mg d’artesunate par
comprimé) (153mg amodiaquine base par
comprimé)
• nombre de comprimé de chaque/J sur 3 jours :
- 1-6 ans : 1
- > 6-13 ans: 2
- > 13 ans: 4

27. Effets indésirables graves
• Aucun effet indésirable grave pouvant
entrainer un décès ou nécessitant une
hospitalisation n’a été observé
• L’intensité de certains effets indésirables
bénins ont nécessité un arrêt du traitement
dans 13 cas
(vomissements 4, douleurs abdominales 2,
vertiges 3, allergie 3, prurit 1)

28. Les plus fréquents effets
indésirables
(pouvant être attribués au traitement)
- Vomissements 5,6%
- Prurit 3,8%
- Vertiges 3,1%

29. Distribution par âge des effets
indésirables
3,723,274,343,90Prurit %
6,365,065,265,440Vomissement
%
>15>10-15>5-10>1-50-1Ages

30. N %
gastralgies 1 0,3%
Vomissement 180 56,8%
Nausées 1 0,3%
D. abdominales 4 1,3%
Diarrhée 13 4,1%
digestifs 199 62,8%
prurit 38 12,0%
rash 2 0,6%
cutanés 40 12,6%
anorexie/asthenie 3 0,9%
céphalées 6 1,9%
Vertiges 64 20,2%
S. nerveux 73 23,0%
autres 1 0,3%
Décès 2 0,6%
Deterioration 1 0,3%
Hospitalisation 1 0,3%
graves 4 1,3%
Total 317 100,0%

31. Biochimie
* différence moyenne entre admission (J0) et J28
°n = nombre de patients évaluès
34+ 0,723+ 0,3Hématocrite
(%)
32- 12,427- 3,54Creatinine
(µmol/l)
33- 6,6729- 9,9Bilirubine
(µmol/l)
33- 9,629- 2ALT (UI/L)
32- 14,528- 0,2AST (UI/L)
nDifférence
moyenne
n°Différence
moyenne*
20012000année

32. Hematologie
0,36
0,35
p
8338,4
(21 - 49)
856840
(2700 - 18300)
J28
17736,2
(18 - 48)
1666767
(1890 - 16100)
J7
25638,4
(19 - 52)
2416356
(1400 - 21060)
J0
nMoyenne de
l’hématocrite
(%)
nMoyenne des
leucocyte (µl)
2002 - 2004

33. Evolution de la sensibilité de P. falciparum in vitro
aux anti-malariques de 1997 à 2004 à Mlomp
Pourcentages d’isolats sensibles (valeurs limites retenues : amodiaquine < 80 nM/L;
monodeséthylamodiaquine < 60 nM/L; dihydro- artemisinine < 15 nM/L)
!

35. • Patrice Agnamey, Université Paris VII
• Moustapha Cisse, Centre de Santé, Oussouye,
Sénégal
• Philippe Eldin de Pécoulas, Université de Caen
• Jean François Faucher, CHU de Besançon
• Oumar Gaye, Université Cheikh Anta Diop, Dakar,
Sénégal
• Cheikh Sokhna, UR 77, IRD, Dakar, Sénégal
• Jean-François Trape, UR 77, IRD, Dakar Sénégal
• Piero Olliaro, TDR, WHO, Genève, Suisse
Participations

36. This work was supported by:
- TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)
- Ministère français de Affaires Etrangères
(FAC 2000 programme)
- Ministère français de la recherche (PAL+)
We are very grateful to nurses and health
workers of health centers for their help and to
Sanofi-Synthélabo, France and Parke-Davis,
Dakar for kindly providing the drugs
Aknowledgments

37. Rates of implementation of
microscopy/AS+AQ treatment in Mlomp
Numberofcases
& -
. / / ,0 $$ *+, $ / - $

38. traitements des épisodes de fièvre
de 1996 à 2005Nombredetraitements
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' *+, $ 1!
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