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Développement nouveaux médicaments

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Développement nouveaux médicaments - Séances Pratiques de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Pascal MILLET - Université Victor Segalen Bordeaux2, France - …

Développement nouveaux médicaments - Séances Pratiques de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Pascal MILLET - Université Victor Segalen Bordeaux2, France - pascal.millet@u-bordeaux2.fr

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  • 1. Développement d’un nouveaumédicamentCombien de temps?Combien d’argent?
  • 2. 40020050125311101001000validatedidealeadcandidateIND/phaseIphaseIIphaseIIINDA103-105moleculesscreenedprojet difficile et aléatoireRisque élevéPeu ou pasDe marchéTrop d’investissementsau départ
  • 3. NNNHClTargetidentification& validationLeadidentification& optimisationTransitionPhase 0Development:pharmaceutical,non-clinicalclinical(Phase I, II, III)Post-registrationPré-dévelopment developmentEarly Mid LateINDdevelopmentNDA7-14 yrs (1960s-90s)
  • 4. Ferroquine(J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)• Couplage d’une molécule de chloroquine à unemolécule de ferrocène (fer organique)• Récupération in vitro d’une activité importante surdes souches de P. falciparum chloroquinorésistantes• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole desparasites• Tests chez la souris confirment l’efficacité
  • 5. CQ4, forme di-tartrateSYNTHESE DES RESULTATS IN VITROP. falciparum, souches de laboratoireCI 50Souche / statut CQ* CQ4 Laboratoire_____________________________________________________________HB3 / CQS* 25,9 (2,7)** 14,5 (2,1) INSERMHB3 / CQS 32 (3) 34 (7) CIRMFFG2 / CQS 31 (2) 31 (1) CIRMFFCR3 / CQR* 184,5 (130,4) 22,8 (6,7) INSERMDd2 / CQ/Méflo R 136,5 (21,9) 23,2 (2,9) INSERMFG1/ CQR 288 (22) 30 (1) CIRMFFG3 / CQR 154 (65) 30 (5) CIRMFFG4 / CQR 168 (93) 27 (4) CIRMF* CQ = chloroquine, S = chimiosensible, R = chimiorésistante** CI 50 (écart type), en nM
  • 6. CQ4, forme di-tartrateSYNTHESE DES RESULTATS IN VIVOP. yoeliiadministration sous cutanée vs per osadministration DE50* DE90*CQ CQ4 CQ CQ4_______________________________________________________P. yoelii chloroquinosensiblesous cutanée 1,27 1,96 2,76 2,75Per os 2,55 3,30 3,56 3,79P. yoelii Chloroquinorésistantsous cutanée 1,64 1,75 8,53 2,63per os 2,51 2,87 6,68 3,87* mg / Kg /jour sur 4 joursINSERM U42
  • 7. Environnement CQ4Juridique - Fonctionnel 1999CIRMFPr. Lebibico-Inventeur MadagascarOMSInstitut Pasteurde Lille - D. Dive(Pr. Capron)Universitéde Mahidol P. Milletpour PFMCIRMF(Gabon)CDC AtlantaUSTLUSTLPr. BrocardPr. BrocardPFMPFMRédaction protocoleUniversité Bordeaux IIAppels dOffresRelations ExtérieuresSuivi coordination détudes terrainCPSCPSAccord de LicenceContrat de Coll.de RechercheCPSContrat deConsultantCPS : Contrat de Prestations de Services
  • 8. 8Projet CQ4 SWOT ANALYSISFORCES– Efficacité sur des souches CQ résistantes invivo et SC (valider lactivité per os).– Pas de résistances naturelles à ce jour (20souches).– Toxicité attendue moindre (Halfan,Méfloquine).– Activité schizonticide complète (pas derecrudescence).– Développement rapide avec possibilitécollaboration (économie budgétaire àvalider).OPPORTUNITES– Paludisme en progression avec peu deréponses aux besoins thérapeutiques.– Support et adhésion de lOMS à priorileader et Agence Européenne sur ce produit.– Inclusion dans les recommandations etsupport scientifique et financier par OMS /CEE (orphan drug ?).– "Evidence based medicine and customerorientated" new image pour PFM.– Coût commerciaux limités.– Rentabilité à valider (NPV estimates).FAIBLESSES– Projet très tôt dans le développement.– Enantiomères : coût pour la justification duchoix du racémate et risques de différences.– Absence de données cinétiques outoxicologiques (mutagénèse, fertilité,cardiotox...).– Faisabilité galénique / stabilité.– PRI à optimiser.– Pas de données sur le potentielprophylactique (T1/2...).MENACES– Existence de souches terrain naturellementrésistantes (no go).– Résistance croisée sur des souches terrainsdautres antipaludiques.– Statut Orphan Drug : contraintes CEE.– Collaboration OMS : contraintescommerciales et compétition avec leurspropres produits.– Indication prophylaxie bloquée par lesautorités de santé ?– Autres projets soutenus par OMS(concurrence) et armée US : Riamet,Pyronaridine, WR 238605, PhospholipidInhibitors...
  • 9. 9CQ4CHOIX RACEMATE -ENANTIOMERES• Même si le choix est ici guidé par lapplication thérapeutique et son environnementéconomique vers le Racemate.• Il faut prouver scientifiquement ce choix1. Interconversion in vivo (peu probable) et activité comparable (probable)2. "No or slow" interconversion : le choix devra être justifié sur :• Chimie : faisabilité - PRI (favorisé si Orphan Drug).• Propriétés pharmacologiques : activité in vitro, in vivo (per os) sursouches CQ sensibles et résistantes.• Propriétés pharmacocinétiques : interconversion ou non sur plasma puisabsorption, distribution (SNC...), cinétique des énantiomères lors desexpérimentations in vivo (animal et humaine).• Safety pharmacology/ Toxicologie : On travaille uniquement sur leracémate, si problème on explore les énantiomères pour justification dansle dossier
  • 10. 101998 1999 2000 2001 2002 2003 2004O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DECETUDES LOTS ES2 LP1 OP1Synthèse des sels ditartrate(500mg)CQ4 (+)/(-)/racémate /2gETUDES IN VITROEtude invitro sousches CQR+S sur les3 R/+/-) - sels ditartratesEtudes de la sensibilité (2) CQ4Recherche R naturelle/croiséeSouches terrain Asie (Mahidol)Souches terrain Afrique (Gabon)(interim report every 6 months)ETUDES IN VIVOSouris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)dose range avec dosage des énantiomèresExperimentation animaleRacémique/enantiomèresDécision / Justificationchoix Racémate / Enantiomère(interconversion, safety...)Singe Saïmiri (CDC Atlanta)act. per os Plasm.FalciparumEmergence de resistance(création souche R in vivo)Gamétocidal/sporontocidal ActivitiesActivité sur les formes hépatiquesPotentiel ProphylactiqueMécanisme dactionBudget annuel et cumulé 595 300PHASE I / I I A PHASE I I / I I Igo/no goper os act.go/no go si Rnaturelle si>5%??
  • 11. 11O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N DPHARMACEUTIQ UE RésuméEvaluation / Faisabilité enatiomère(justifier par synthèse /PRI)Livraison ES1(31/10/98)-300gPrise en main analytique(méthodes, stress, stabilité...)Choix du sel : DiChlorhydrateLivraison ES2(31/3/99)- 1kgProjet monographie provisoire (MP) ES2(cahier des charges LP1)Prédonnées pour synthèse LP1Libération ES2 Pharmaco Toxico (31/7/99)(tox prelim, safety...)Livraison LP1 GMP-entre 10/20kg-2/11/99(24sem après Mono Prov.)Libération LP1 ( 2/12/99)(tox reglementaire, safety pharmacology)Lots OP1 (50kg) -libération le 30/4/2000Lots OP2 (50 à 100kg)GALENIQUEEssai galénique sur LP1 si "libérée clinique"T0 le 8/11/99Compatibilité gélule (stab 3 mois)(F2S, Stab13S, analyse 6s)Compatibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 mois)(PG13s, Fab2s, C ond1s,stab13s,anly 4s),Forme Galénique provisoireStabilité en cours(extension de la péremption)Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m)Gélules (remplissage manuel?)CompriméDébut Phase 1/2a si ut° ES2 pour GALau plus tot (15/7/2000)au plus tard (15/9/2000) stab 3 moisLiberation forme Phase III (6 mois de stab)(52sem après lib Forme Provisoire)Saison pour recrutement des patients avec paludismeCQ4pharmaceutique résumé200019991998 2001Mon. prov.6m 12m
  • 12. 12Chloroquine-Ferrocène(CQ4)- PlanningTOXICOLOGIE/ SafetyPharmacologyrésumés -1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout EtudesN D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DECETUDES LOTS ES2 LP1RATTox. aigüe rat p.o.sur leRacémat ES1 30ToxDR14j ES2 2504 semaines rat p.o. LP1 900(TK, staging)/reverse?13semrat p.o.(TK) LP1 1400ReverseSINGEDMTsingep.o. +14j àDMT ES2 80013 semSINGE/reverse OP1 1800Carcinogenese OP 12000MutagénèseAmes ES1 20µNoyau/Lymph TK ES2 160Reproduction- Segment I, II, III LP1 2100SAFETYPharmacologyCardio VascQT/Purkinje(+/-/Racé) ES1 240Chientélémétrie ES2 300SNCIrwin(+/-/racémate) ES1 80Convulsions, neurotox ES2 150Cardio Respiratoire(chienH ES2 100Hématotox LP1 30Photo-toxetsensibilité LP1 100Tol.Dig/Diurèse LP1 50Immunotox(step1) OP1 100Budget annuel et cumulé 597 4110 2350 2000 4000 6000 20610PHASE I /I I A PHASE II / I I Igo/no gofertilitygo/nogomuta
  • 13. 13Chloroquine-Ferrocène(CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 CoutEtudesN D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DECETUDES LOTSMéthodesBioanalyses ES1 210faisab.puis validation(enantiosélective)Interconversion in vitro ES1 80(plasmahumain, souris, singe, lapin, rat chien)Décision go/nogoactivitéper osRadiomarquage 150PKDUSouris ou rat ES2 100PKDRSOURIS ou rat ES2 300PKDUSingeet Distib.tissulaire 450Mb 1-microsomesinteresp. ES2 60IdentificationMétabolites 400Distrib. tissulairesourisourat ES2 250Proteinbinding ES2 50ToxicocinétiqueRat 7/14jours 304semRAT 250DMTSinge14j 30013semRAT 40013semSINGE 400Segment I, II, IIIet prelim 700Budget annuelet cumulé 755 2000 1350 4130PHASE I / I I A PHASE I I /I I I
  • 14. # 98 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005PHARMACEUTIQUE ET PRODUCTION T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1Choix des voies de synthèse / Faisabilité pilote (USTL / Gaillac)Analytique (ES1 et ES2) et Essais galénique : monographie provis.Fabrication lots cliniques : libération du lot thérapeutiquephase I/IIA et phase III /R2DACTIONpartie IISynthèse enantiomères CQ4 (pour PD/PK)PRECLINIQUEPharmacologie :Confirmation de lactivité in vivo : P.Vinckeiper osJustification Racémate.Pharmaco Enantiom.avec PK etinterconversion plasmatiqueEtude souches Terrains/Resist.Naturelle (GO/NO GO)Pharmaco : Méca Act°? Gamétocytes., Formes hépat, Singe(CIRMF), potentiel ProphylactiqueToxicologie :Mutag, toxaigue, DR 7/14j ratPhase I/IIA : Singe, sub-aiguë 14 j DMT + 1 mois RATstagingtesticulaire+ TK, mutagénèse complète)Safety Pharmaco : CV, RESPI, SNC, hematotox, photox etsensibilité, diurèse. Préclinique Ph IIb / IIIRéitérées tox 3mois rat et singe + TK, reproduction S1/ S2 et S3.)Safety : dig, immunotox. Préclinique compléments AMM (cancero)Méthode Dosage, stab. milieu biol., synthèse14C,métabolisme in vitro, PK DU (souris, singe), distribution(singe), dosage TK (14j), protein bindingMétabolisme in vitro, identification métabolitesDosage TK souris, singe (3m), PK DR (souris singe)Dossier Brochure InvestigateurPK Clinique Phase I/a/IbPK Clinique Phase IIa DRPK Clinique Europe dosage PK - Phase IIICLINIQUEPhase IIA : 2 ou 3 doses de CQ4 versus quinine (ou Halfan)(France/Gabon) - Patients zone 2/3 Clairance parasitaire etfever. Screening des souches traités. N=50/groupe - 30KF/pPhase III Multicentrique Afrique (versus quinine ou PM/SD?)n=150-200/groupe - 15KF/pat.Phase III Multicentrique Asie (versus quinine ouPM/SD?)n=150/200/groupe - 15KF/pat.Phase III CQ4 versus Halfan et mefloquine - Europe_ Afrique/Asie - n=50/groupe - 30KF/pat.Potentiel prophylactique : consultation expertsEtude Amérique du Sud ??DOSSIER DAMM / NDA (?) : Tmt curatifCoûts estimés (KF)Frais liés et experts (10% honoraires) 23 578 1 042 820 925 980 490 600Coûts externes (honoraires, ...) 225 5 780 10 415 8 200 9 250 9 800 4 900 6 000Coûts internes (structures, personnel, dossier)Coûts totaux annuels 248 6 358 11 457 9 020 10 175 10 780 5 390 6 600Coûts total projet 248 6 606 18 062 27 082 37 257 48 037 53 427 60 027CancéroES1Ferrocene-Chloroquine (CQ4) : Planning DéveloppementLP1OP1ES2OP2MPoption 17/10 phase I/IIa AMM dépotPhase III LAUNCHOP3Acti. per osRac/Ena
  • 15. Cholineinhibitors4(1H)PyridoneUp Stream Discovery Preclinical Clinical Development Regulatory DeliveryTransition Phase I Phase II Phase III NDA Phase IVPortefeuille international deprojets antipaludiquesDHFRFABIFalcipainsDicationicmoleculesSynthetictrioxanesOZ277(+PPQ)AS+PRDAS+MQAS+AQFosmi+clindaTafenoquineShort-chainCQ (AQ-13)Artemisonei.v. ASi.v. AS(Guilin)azitho+CQArtekinDHA+PPQCoartem<5kgCDAPyridoneBack-upsEnantiom.8AQIsoquineAS rectocapsLapdaptrioxaquineferroquineSanofi-aventisMMV MMV +GSKMMV +GSK+TDRTDR DNDiUncertainstatusP. Olliaro

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