1. ŞİZOFRENİDE BİLİŞSEL KUSURLARIN İYİLEŞMESİ Dr. E. Cem Atbaşoğlu AÜTF Psikiyatri AD Nöropsikiyatri Araştırma Birimi AÜ-Beyin Araştırmaları ve Uygulama Merkezi

2. Patofizyoloji ve Bilişsel kusurlar Şz klinik özellikler ve seyir bakımından heterojendir. Tanımı ve sınırları sık değişikliğe uğramaktadır. Kalıtımı karmaşık ve çok genlidir. Etiyoloji araştırmaları: Gen – çevre etkileşimi “Şz etiyolojisi” “Belirtilerin/endofenotiplerin patogenezi”

3. Patofizyoloji ve Bilişsel kusurlar Şz klinik özellikler ve seyir bakımından heterojendir. Tanımı ve sınırları sık değişikliğe uğramaktadır. Kalıtımı karmaşık ve çok genlidir. Etiyoloji araştırmaları: Gen – çevre etkileşimi “Şz etiyolojisi” “Belirtilerin/endofenotiplerin patogenezi”

4. En büyük farklar P50 baskılanması (duyusal kapılama, sensory gating) Sözel deklaratif bellek Sözel işlem belleği Bir önceki uyaranın maskelenmesi (backward masking) Sözel akıcılık (kategorik) Dikkatin sürdürülmesi (vijilans) Düz göz izleme hareketlerindeki sakkadlar Yürütücü işlevler (zihinsel esneklik ve kavram oluşturma)

5. Şizofrenide nöral iletim ve bilgi işleme

6. VTA ve PFC (Mezokortikal yolak): D1- GABA, Glu’erjik uyarımı bilgi yüküne göre düzenleyemez: “İnce ayar” yok: “Yersiz” uyarım ya da uyarana yetersiz cevap Talamus ve Bazal önbeyin: NMDA hipofonksiyonel GABA inhibisyonu ↓ Kortekse Glu uyarı ↑ Kortekste Glu’erjik hasar VTA ve Limbik sistem (Mezolimbik yolak): PFC’den D1 inervasyonu ↓ ↔ D2 uyarımı

7. VTA ve PFC (Mezokortikal yolak) D1, GABA, Glu “Yersiz” uyarım / yetersiz cevap PFC ve Hipokampus Bazal önbeyinden kolinerjik projeksiyonlar: Glu modülasyonu Talamus ve Bazal önbeyin NMDA hipofonksiyonel, GABA inh. ↓ kortekste Glu’erjik hasar Hipokampus ve VTA α7-nikotinik ACh: Glu modülasyonu VTA ve Limbik sistem (Mezolimbik yolak): PFC’den D1 inervasyonu ↓↔D2 uyarımı ↑

8. Farmakolojik girişimler

9. Kolinerjik α7-nikotinik ajanlar AChE inhibitörleri ve muskarinik agonistler Dopaminerjik D1 agonistleri COMT inhibitörleri Glutamaterjik

10. Kolinerjik α7-nikotinik ajanlar: Örnek AChE inhibitörleri ve muskarinik agonistler Dopaminerjik D1 agonistleri COMT inhibitörleri Glutamaterjik

11. α7-nikotinik ajanlar

12. Sosyal ve mesleki işlevlerHayat kalitesi

13. Negatif belirtiler

14. Bilişsel kusurlar: Vijilans

15. Bilişsel kusurlar: P50

16. α7 nikotinik Ach reseptörü GABA-B ve Glu üzerinden inhibisyon kontrolü

17. α7 nikotinik Ach reseptörü geni (CHRNA-7), lokus 15q14

18. CHRNA-7, 15q14 lokusu SNP (Tek nükleotid polimorfizmleri) Şz hastalarında ve akrabalarında daha sık P50 baskılama kusurlarıyla ilişkili

19. Negatif belirtiler↑Dikkat kusuru ↑ P50 baskılama kusuru ↑ α7 nikotinik Ach reseptöründe kolinerjik iletim eksikliği ↑ Patofizyoloji: CHRNA-7, 15q14 lokusunda SNPTedavi: α7 nikotinik Ach agonistleri

20. α7 nikotinik ajanlar DMXB-A Tropisetron Klozapin Galantamin

21. AChE inhibitörleri &Muskarinik agonistler

22. Afekt Ödül sistemi / motivasyon Öğrenme Nikotinik Ach reseptörü gibi özgül bir endofenotiple / genetik lokusla ilişkili değil. İlaçlar daha nonspesifik, muskarinik reseptörler çok yaygın. Sonuçlar daha az ümit veriyor.

23. * Ek olarak NACh reseptörünün allosterik güçlendiricisi. Dolaylı olarak, dopaminerjik (VTA’da ACh ↑->PFC’de DA ↑)

24. D1 agonistleri

25. Gecikmeli tepki, distraktör, “online” manipulasyon

26. Otopsi: PFC’de DA inervasyonu eksik PET: DLPFC’de belirgin D1 “upregulation” İşlem belleği performansıyla ilişkili DAR-0100: Dihydrexidine Stereoizomeri: DAR-0100A

27. COMT inhibitörleri

28. PFC’de Dopamin: Sinaptik aralıktan uzaklaştırılması NET: Norepinephrine transporter Volume diffusion: Hücre dışı, BOS, uzun mesafeler, uzakta DAT COMT

29. COMT inhibitörleri: Tolkapon, Entakapon, Nitakapon Askorbik asit vd. NET inhibitörleri: Atomoksetin Modafinil: DAT inhibitörü olabilir (JAMA 2009)

30. Glutamaterjik tedaviler

31. Glisin transport inhibitörleri Sarcosine (doğal) Sentetik (afinite ↑↑): [Preklinik deneyler (PPI)] Glycyldodecylamide N[3-(4’-fluorophenyl)-3-(4’-phenylphenoxy)propyl] sarcosine (NFPS) Org24461 Org 24598 SSR504734 Agonistler Glisin D- serin D- alanin Parsiyel agonist D-sikloserin

32. AMPA agonistleri Hızlı desensitizasyon Allosterik modülatör: AMPAkinler CX-516: Etki sınırlı

33. Grup II (mGluR 2 ve 3) Grup III (mGluR 4, 6, 7, 8) Glu iletimini ↓ mGlu2/3 reseptör agonistleri: LY354740, LY2140023144

34. LY354740: NMDA antagonist etkisini geri çevirme LY2140023144: Pozitif Sx ↓, bilişsel işlevlerdeki etki çalışılmamış.

35. Son durum

36. Neleri tedavi etmeli? Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) (2001 - ) Bunlar nasıl ölçülmeli? The MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) (Uzman görüşleri ve faktör analizleri) Daha özgül / keskin ölçümler mümkün mü? Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (CNTRICS)

37. MCCB Sözel öğrenme ve bellek İşlem hızı İşlem belleği Akıl yürütme ve sorun çözme Dikkat / Vijilans Görsel öğrenme ve bellek Sosyal biliş

38. Potansiyel Sorunlar

39. MCCB’nin farz ettiği: Şizofreni geçerli bir kavramdır: Vardır Bilişsel kusur homojendir: Birdir Boyut yaklaşımı: van Os ve Kapur, Lancet 2009

40. Şz tanısı Tanıda en sık kullanılan özellikler: Sanrılar, Muhakeme kusuru, Kronisite, İşlev kaybı Bunların görüldüğü vakalara Şz tanısı koyup uzun süre AP ilaç verme eğilimi yaygın. Şz gibi tedavi edilen ama Şz olmayan: Erken başlangıçlı, belirtili, Şiddetli, Psikoz yaşantılarının eşlik ettiği Anksiyete ve DD Bozuklukları, Disosiyatif Bozukluklar GG-Donuk zekâ ile Psikoz Küçük CNV’lere bağlı, belirtisi çok çeşitli genetik anomaliler (özellikle bilişsel kusur ya da psikoz varsa)

41. Endofenotipin tedavisi? Bilişsel kusur Şz denen antitelerin anlaşılmasında işe yarayabilir, çekirdek kusur olabilir: Patofizyolojide değerli. Tedavide? Onay çıktıktan (pazar oluştuktan) sonra bu geçerliği sorunlu tanının konduğu herkese prokognitif ilaçlar mı verilecek?